Проявления новой коронавирусной инфекции в верхних дыхательных путях

Сокращения:

АР — аллергический ринит

ВДП — верхние дыхательные пути

Последние 5 мес медицинские журналы и релизы переполнены статьями о новом коронавирусе SARS-CoV-2 и вызванных им заболеваниях. Сведения эти подчас выглядят наспех слепленными предварительными результатами наблюдений, не подкрепленными доказательной базой, и нередко противоречат друг другу. Главное внимание медиков приковано, конечно же, к основному и самому страшному проявлению новой вирусной инфекции — атипичной пневмонии и методах ее лечения, ни один из которых из-за цейтнота, в котором находятся исследователи, не имеет пока доказанной эффективности. Описательный обзор некоторых из этих публикаций и рекомендаций с акцентом на проявления новой коронавирусной инфекции в ВДП, число сообщений о которых куда беднее, является предметом настоящей статьи.

Цель работы — обобщение данных об особенностях проявлений COVID-19 со стороны ВДП.

Источники данных — публикации (статьи и соответствующие рефераты), представленные в базе данных PubMed. Выбор материала осуществлялся по ключевым словам: COVID-инфекция, верхние дыхательные пути, обоняние, нарушение вкуса.

Терминология

SARS-CoV (Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus) — коронавирус, вызывающий тяжелый острый респираторный синдром;

COVID-19 (Coronavirus Disease-19) — заболевание, вызванное новым коронавирусом SARS-CoV 2-го типа [1].

Классификация

Коронавирусы (CoVs) впервые были описаны в 60-е годы XX века. Согласно таксономической классификации CoVs принадлежат к семейству Coronaviridae, порядку Nidovirales. Семейство Coronaviridae включает 2 подтипа: Orthocoronavirinae и Torovirinae. В подтипе Orthocoronavirinae выделяют 4 рода: альфа, бета, гамма и дельта. Заболевания, вызванные CoVs, всегда считались преимущественно зоонозными, а переносчиками — млекопитающие, в том числе летучие мыши и птицы. CoVs через промежуточных хозяев могут передаваться от животных людям, в дальнейшем возможно инфицирование и между людьми. Альфа- и бета-коронавирусы инфицируют только млекопитающих, тогда как гамма- и дельта-роды в основном инфицируют птиц. Инфицировать человека и вызывать у него заболевания способны CoVs родов альфа и бета, в частности, такие виды, как HCoV-229E (род альфа) и HCoV-OC43 (род бета), хорошо известны как возбудители ринита, фарингита и ОРВИ.

Новая группа бета-CoVs, способных вызывать атипичную пневмонию, была идентифицирована в начале XXI века. Первым из них стал SARS-CoV, вызвавший эпидемию в 2002 г. За ним последовали вспышки заболеваний, вызванных вирусами HCoV-NL63 в 2004 г. и HCoV-HKU1 в 2005 г. Наивысший показатель летальности (35%) был зарегистрирован в 2012 г. и был связан с инфицированием MERS-CoV, верблюды стали его промежуточным переносчиком, вызывающим так называемый Ближневосточный респираторный синдром (Middle East Respiratory Syndrome) [2].

Первые сообщения о новом коронавирусе SARS-CoV-2 и вызываемой им болезни, названной COVID-19, поступили в декабре 2019 г. из г. Ухань в провинции Хубэй в центральном Китае [3, 4]. ВОЗ объявила, что вспышка приобрела характер пандемии 11 марта 2020 г. По данным на 30 мая, подтверждено более 6 млн случаев заражения, 367 111 инфицированных умерли, 2 670 615 выздоровели. Смертность в общей группе инфицированных составляет 6%, по законченным случаям — 12% [5].

SARS-CoV-2 — высококонтагиозный РНК-вирус, индекс его репродукции, по разным данным, составляет от 2,2 до 3. Это означает, что один инфицированный может заразить в среднем 2—3 окружающих [6, 7]. Инкубационный период, как и при инфицировании SARS-CoV и MERS-CoV, составляет от 2 до 14 сут, но чаще первые симптомы появляются в сроки от 2—3 до 7—10 сут [2, 8].

По данным китайских исследователей, основанных на одной из первых небольшой серии наблюдений, 73% больных COVID-19 были мужчинами, а 32% имели сопутствующие заболевания: сахарный диабет (20%), артериальную гипертензию и другие сердечно-сосудистые заболевания. У 63% заболевших в общем анализе крови было снижено количество лимфоцитов. Средний возраст пациентов составил 49±5,2 года [9].

Позже итальянские ученые провели систематический обзор 5 ретроспективных исследований, включавших 1556 госпитализированных. Мужчины составили 57,5%, женщины 42,5%, средний возраст пациентов — 49,1 года. Типичными симптомами были лихорадка (85,6%), кашель (68,7%) и слабость (39,4%). Среди сопутствующих заболеваний были отмечены артериальная гипертензия (17,4%), сахарный диабет (3,8%) и ишемическая болезнь сердца (3,8%). У 83% пациентов при компьютерной томографии (КТ) выявлялись изменения в легких, в половине случаев — по типу «матового стекла» (ground-glass opacity). В 89,5% случаев эти изменения были двусторонними. Лейкопения в анализе крови была отмечена у 30,1% пациентов, лимфопения — у 77,2%. Пребывание в отделении интенсивной терапии потребовалось 7,3% госпитализированных [10].

Систематический обзор P. Sun и соавт. [11] включил 10 наблюдений и 50 466 пациентов. В этом обзоре наиболее распространенным проявлением COVID-19 также была лихорадка (89,1%), за которой следовали кашель (72,2%), скованность в мышцах и общая слабость (42,5%). Изменения в легких были выявлены у 96,6% больных, летальность составила 4,3%.

Возможно, наиболее достоверную на настоящий момент информацию о клинических проявлениях COVID-19 дает метаанализ, включивший в себя 31 публикацию и опыт ведения 46 959 пациентов. По результатам этого анализа, наиболее распространенными симптомами заболевания являются: лихорадка (87,3% случаев), кашель (58,1%), одышка (38,3%), миалгии (35,5%) и боль в груди (31,2%). В 75,7% случаев при рентгенологическом исследовании отмечались признаки двусторонней пневмонии, в 69,9% случаев на рентгенограммах/томограммах присутствовал симптом «матового стекла». Почти у 1/3 (29,3%) пациентов с COVID-19, по данным этого обзора, возникала необходимость в лечении в блоке интенсивной терапии, у 28,8% обследуемых развился острый респираторный дистресс-синдром, у 8,5% — полиорганная недостаточность. Летальный исход в этой серии наблюдений наступил в 6,8% случаев, его причиной, как и при инфицировании SARS-CoV и MERS-CoV, обычно становились патология нижних дыхательных путей (атипичная пневмония) и острый респираторный дистресс-синдром [12].

Процитированные обзоры приводят схожие данные о проявлениях COVID-19 в легких и общих симптомах заболевания. Проявления со стороны ВДП уже по первым описаниям заболевания китайскими и итальянскими авторами не являются ведущими в клинике COVID-19. Авторы в целом сходятся во мнении, что насморк и боль в горле у пациентов, инфицированных SARS-CoV-2, значительно менее выражены, чем при предыдущих вспышках коронавирусной инфекции, вызванных SARS-CoV и MERS-CoV [10, 11, 13, 14].

Среди первых сообщений о проявлениях COVID-19 в ВДП, поступивших из Китая, были данные работы Y. Zhou и соавт. [15, 16], в которых отмечалось, что боль и дискомфорт в горле (sore throat) могут являться одними из ранних симптомов заболевания, что важно в аспекте ранней диагностики. W. Guan [8] выявил этот симптом у 13,9%, а заложенность носа — у 4,8% из 1099 обследованных.

В упомянутом выше систематическом обзоре [10] сообщается, что боль в горле отмечали 12,4% больных с COVID19, а заложенность носа и ринорею — только 3,7%. Скорее всего, это связанно с тем, что в обследовании поступающих больных не участвовали оториноларингологи и на состояние ВДП (в том числе на нарушение обоняния) не обращалось должного внимания. Возможности этого, да и других метаанализов ограничены также тем, что они включали только госпитализированных пациентов, тогда как более чем в 80% случаев COVID-19 протекает в легкой форме, лечится амбулаторно и не требует госпитализации. Тем не менее авторами метаанализа был сделан вывод, что боль в горле наряду с заложенностью носа может также являться проявлением COVID-19 [10].

Теперь становится понятным, что первые сведения о симптомах COVID-19 давали явно заниженные цифры о проявлениях заболевания в ВДП. По-видимому, эти симптомы просто нивелировались более тяжелыми изменениями в легких, а в условиях постоянно возрастающего потока инфицированных им не уделялось должного внимания. Однако проявления в полости носа и глотке имеют важное значение, так как своевременное выявление воспалительных изменений в ВДП помогло бы уже на ранней стадии диагностировать заболевание, особенно когда оно протекает в легкой форме и не сопровождается кашлем и одышкой. Именно диссеминация вируса из полости носа и носоглотки воздушно-капельным путем, например при чихании, играет главную роль в инфицировании окружающих. Отрицательный результат исследования назальных и орофарингеальных мазков на SARS-CoV-2 методом ПЦР у пациента с легким течением заболевания мало о чем говорит: известно, что при однократном тестировании процент ложноотрицательных результатов составляет от 30 до 50%. В одном из недавних сообщений отмечается, что только у 59% больных с явными признаками COVID-19-пневмонии на томограммах был получен положительный результат лабораторного тестирования [17—19].

В первых статьях о клинических проявлениях COVID-19 и основанных на них систематических обзорах не сообщалось о нарушениях обоняния и вкуса [10—12, 20]. Только в одной из ранних публикаций из провинции Ухань упоминается, что нарушения обоняния и вкуса у пациентов с COVID-19 наблюдаются в 5,1 и 5,6% случаев соответственно [21].

Тем не менее британские отоларингологи и Европейское общество ринологов уже в марте 2020 г. писали о стремительно растущем числе пациентов с внезапно развившейся аносмией, о случаях, когда потеря обоняния у инфицированного SARS-CoV-2 бывает единственным симптомом болезни, еще до появления кашля и лихорадки [22, 23].

Впоследствии число несистематизированных сообщений из Китая, Северной Италии CША, Франции и Ирана о расстройствах обоняния и о форме COVID-19, проявляющейся одним только снижением обоняния, стало стремительно расти. Так, в Южной Корее, где очень широко использовалось тестирование на новый коронавирус, у 30% пациентов с положительным результатом была выявлена аносмия, являющаяся к тому же главным симптомом при легком течении заболевания. В публикации авторов из Германии были представлены сведения о том, что ²/₃ инфицированных SARS-CoV-2 не ощущают или плохо ощущают запахи. Авторы призывали организаторов здравоохранения и ВОЗ обратить на это внимание и предостерегали, что такие пациенты могут быть скрытыми носителями и распространителями вируса, однако они не имеют формальных показаний к тестированию на SARS-CoV-2 и самоизоляции [24]. Включение аносмии в критерии для самоизоляции могло бы помочь предотвратить распространение пандемии. Кроме того, это стало бы сигналом оториноларингологам и врачам общей практики максимально использовать средства индивидуальной защиты при контакте с пациентами с нарушениями обоняния и вкуса и помогло бы снизить число заболевших ЛОР-врачей и хирургов, которых в Европе стало больше, чем инфицированных врачей других специальностей [25, 26].

Последующие публикации постепенно приближали нас к реальному пониманию проблемы. В Южной Корее почти 3200 пациентов с подтвержденным диагнозом COVID-19 легкого или бессимптомного течения были опрошены по телефону. Внезапно развившиеся аносмия и/или агевзия были отмечены в 15,7% случаев. У ¹/₂ этих пациентов отмечалось сочетание аносмии и дисгевзии, в 27,7% случаев — только аносмия, в 20,3% — только агевзия. Нарушения обоняния и вкуса чаще встречались у молодых женщин и в большинстве случаев полностью проходили в течение 3 нед [27].

Израильские ученые проанализировали 45 случаев легкого течения COVID-19 и установили, что у 15 (35,7%) пациентов развивалась аносмия, у 14 (33,3%) — нарушение вкуса, у 14 пациентов — сочетание обоих состояний, у 1 пациента — только аносмия. Средняя продолжительность аносмии составляла 7,1 сут, дисгевзии — 7,6 сут [28].

Позже J. Lechien и соавт. [29] в мультицентровом исследовании, проведенном в 12 европейских клиниках, проанализировали состояние обонятельной и вкусовой функций у 417 пациентов с подтвержденным диагнозом COVID-19. Среди проявлений со стороны ЛОР-органов чаще всего присутствовали лицевая боль и заложенность носа. Нарушение обоняния было отмечено в 85,6%, а расстройства вкуса — в 88% случаев. У подавляющего большинства обследованных оба состояния сочетались, а в 11,6% случаев эти симптомы были первым проявлением болезни. Среди 18,2% пациентов с незатрудненным носовым дыханием 79,7% имели нарушение обоняния. Авторы пришли к выводу о том, что расстройства обоняния и вкуса часто встречаются в Европе у пациентов с COVID-19 даже при отсутствии носовой обструкции, в связи с чем внезапно возникшие в период пандемии аносмия или агевзия должны рассматриваться как симптомы, подозрительные на инфицирование SARS-CoV-2.

Систематический обзор и метаанализ, включивший 10 тематических исследований, показал, что обонятельные расстройства можно выявить в среднем почти у 53% больных COVID-19, причем при использовании валидированных методов исследования — у 86,6%, а невалидированных — у 36,6%. Нарушения вкуса присутствовали у почти у 44% пациентов [30].

Для того чтобы выявить взаимосвязь COVID-19 c нарушениями обоняния и вкуса, Американская академия оториноларингологии — хирургии головы и шеи разработала опросник, позволяющий медикам регистрировать такие случаи.

Анализ первых 237 анкет показал, что аносмия имела место у 73% пациентов до постановки диагноза COVID-19 и была первым симптомом в 26,6% случаев. Был сделан вывод, что гипо- и аносмия являются весьма распространенными и показательными проявлениями COVID-19 и настороженность в отношении этих симптомов поможет своевременно выявлять лиц, являющихся невольными переносчиками инфекции. Исследование также показало, что снижение или потеря обоняния при этом заболевании обычно носят транзиторный характер: улучшение в ранние сроки отмечено у 27% пациентов, в среднем оно наступало через 7,2 сут [31].

Восстановление обонятельной функции при COVID-19, по опыту итальянских коллег, обычно начинается через 2 нед после манифестации аносмии. Однако в отдельных случаях нарушение обоняния может сохраняться и после выздоровления [32]. Преходящий характер аносмии/гипосмии у пациентов с COVID-19 иллюстрирует исследование английских авторов, которые провели заочное двукратное анкетирование 382 лиц со внезапно развившейся аносмией в период нынешней пандемии. В результате 86,4% опрошенных при первичном опросе сообщили о полной потере обоняния, еще 11,5% — о частичной, но сильно выраженной. Спустя неделю 80,1% респондентов отметили субъективное улучшение обонятельной функции (11,5% — полное восстановление), у 17,6% из них способность воспринимать запахи не изменилась, у остальных 1,9% ухудшилась. В целом улучшение обоняния в течение недели в интервале между опросами отметили 79% опрошенных [33].

Причины аносмии при COVID-19 пока неясны и требуют дальнейшего изучения. Изначально вполне логично предполагалось, что нарушение обоняния при этом заболевании, как и при других вирусных инфекциях, возникает вследствие повреждения обонятельного эпителия, гибели ольфакторных нейронов и, следовательно, носит сенсоневральный характер [33]. В то же время в эксперименте на мышах было продемонстрировано стремительное распространение коронавируса по нейронам в обонятельную луковицу и соседние отделы головного мозга [34].

Однако сначала M. Elieser и соавт. [35] описали клинический случай, когда у пациента с COVID-19 и внезапной аносмией без назальной обструкции на серии КТ- и МР-томограмм визуализировалась двусторонняя обструкция обонятельной щели без других патологических находок в полости носа и околоносовых пазухах, обонятельные луковицы были не изменены. Авторы считали, что аносмия в данном случае носила преимущественно кондуктивный характер. Затем исследование D. Brann и соавт. [36] показало, что экспрессия генов рецепторов ACE-2 и TMPRSS2, ответственных за внедрение вируса SARS-CoV-2 в эпителиальные клетки дыхательного тракта, повышена в поддерживающих и базальных клетках обонятельного эпителия, а не в обонятельных нейронах.

В систематическом обзоре ринологической патологии при COVID-19 на основании анализа 19 исследований был сделан вывод о том, что проявления со стороны ЛОР-органов, как правило, не являются ведущими в клинике COVID-19, однако аносмия без назальной обструкции может быть специфическим признаком инфицирования. В период пандемии у пациентов с внезапно развившейся аносмией, особенно не сопровождающейся затруднением носового дыхания, следует заподозрить COVID-19, им показаны тестирование и самоизоляция. Важно, что значительная концентрация вируса в отделяемом полости носа обуславливает высокий риск заражения медицинского персонала при ринологических манипуляциях [37].

С учетом существенных особенностей течения новой коронавирусной инфекции возникают актуальные вопросы о лечении синоназальной патологии и расстройств обоняния в период пандемии и сезона пыления растений. Опубликованные положения документа ВОЗ ARIA (Аллергический ринит и его влияние на астму) и EEACI (Европейская академия аллергологии и клинической иммунологии) настоятельно рекомендуют больным бронхиальной астмой, аллергическим ринитом (АР) и полипозным риносинуситом продолжать базисную терапию ингаляционными и/или интраназальными кортикостероидами в обычном режиме. Нет никаких данных о том, что эта терапия может оказать негативный эффект даже в том случае, если произошло инфицирование коронавирусом. Отмена базисной терапии при сезонном АР приводит к усилению симптомов, в частности чихания, и распространению инфекции [38].

Имеется мнение, что пациенты, страдающие АР и полипозным риносинуситом, т. е. теми заболеваниями, где воспалительный процесс опосредован Т-хелперами 2-го типа (Th2), меньше предрасположены к инфицированию коронавирусом, хотя объяснений этому пока не существует. Кроме того, сами кортикостероиды способны повышать защитный потенциал эпителиального покрова ВДП и делать его более устойчивым к внешним воздействиям, в частности вирусам [7, 39]. Уже первые наблюдения китайских ученых продемонстрировали, что больные АР и полипозным риносинуситом не находятся в зоне повышенного риска инфицирования [40].

Отдельного внимания заслуживает вопрос о лечении расстройств обоняния, вызванных или предположительно вызванных инфицированием коронавирусом. Доказательных положений здесь по понятным причинам не существует. Однако эксперты не рекомендуют назначать системные кортикостероиды для лечения внезапной потери обоняния, учитывая то, что она обычно носит транзиторный характер. Назначение системных кортикостероидов в острой стадии заболевания, во-первых, повышает риск развития интерстициальной пневмонии и острой дыхательной недостаточности, а во-вторых, нивелирует манифестацию основных симптомов заболевания [7, 22, 26, 38].

Назначение интраназальных кортикостероидов для лечения COVID-ассоциированной аносмии, не сопровождающейся носовой обструкцией, также не имеет смысла ввиду отсутствия доказательств эффективности, однако решение об их назначении отдается на усмотрение врача. Видимо, такое решение может быть принято в ситуации, когда аносмия теряет обычный транзиторный характер и персистирует после купирования других симптомов заболевания [7, 22]. В этой ситуации рекомендованы контроль обонятельной функции в динамике и обонятельный тренинг. В какой-то степени обосновано назначение масляных капель с витамином А и препаратов цинка [41—43].

Этот метод используют при нарушениях обоняния различной этиологии, при персистирующей, вызванной COVID-19 аносмии он становится едва ли не единственным рациональным методом лечения. Тренинг представляет собой самостоятельное регулярное вдыхание носом ароматических пахучих веществ от 2 до 8 и более раз в день. Наборы одорантов можно составлять произвольно: обычно используют эфирные масла, перед вдыханием их наносят на ватный диск, чтобы избежать проливания.

Впервые эффективность тренинга набором эфирных масел (роза, эвкалипт, лимон, гвоздика 2 раза в день) была изучена T. Hummel и соавт. [44] у пациентов с поствирусной, посттравматической и идиопатической аносмией. Через 12 нед было отмечено улучшение обоняния (тест «Sniffin’ Sticks»), тогда как в группе контроля восприятие запахов не менялось. В последующем метод дал положительный результат при гипосмии, связанной с болезнью Паркинсона. Была доказана эффективность пролонгированного лечения (32 нед), а также повышенных концентраций одорантов. Для достижения положительного результата курс лечения должен быть длительным, со сменой пахучих веществ каждые 3 мес, можно эмпирически комбинировать запахи зеленого чая, бергамота, розмарина, гардении и других одорантов. Точный патофизиологический механизм улучшения обоняния на фоне тренировок неясен. Вероятнее всего, он связан с повышением регенеративной способности ольфакторных нейронов в ответ на стимуляцию пахучими веществами.

Проявления COVID-19 в ВДП в настоящее время изучены недостаточно. Уже понятно, что они не являются ведущими и нивелируются более тяжелыми симптомами, такими как лихорадка, кашель, одышка, миалгии и др., однако имеют важное значение при легких формах и на ранних стадиях заболевания. Настороженность в отношении ранних признаков со стороны ЛОР-органов, таких как боль в горле и особенно нарушение обоняния/аносмия, важна в плане своевременной диагностики новой коронавирусной инфекции и своевременной изоляции больных, которые из-за высокой контагиозности вируса угрожают инфицированием окружающих. Не менее важное значение, особенно в сезон палинации, имеет информирование больных с АР, бронхиальной астмой и хроническим риносинуситом о необходимости продолжения базисной терапии заболеваний в период пандемии. COVID-19-ассоциированная аносмия обычно носит транзиторный характер и не требует лечения глюкокортикостероидами.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.