Сокращения:
МСКТ — мультиспиральная компьютерная томография
ПГРС — полипозно-гнойный риносинусит
ПРС — полипозный риносинусит
СКТ — системная кортикостероидная терапия
Введение
За последние 10 лет отмечается рост заболеваемости хроническими риносинуситами среди населения [1]. В структуре этой патологии хронический полипозный риносинусит (ПРС) занимает особую позицию. Длительное течение патологического процесса в полости носа и околоносовых пазухах, высокая частота распространения субклинических форм заболевания, рецидивирующий рост полипов способствуют развитию хронической гипоксии, патологии сердечно-сосудистой системы, существенному снижению качества жизни пациентов [2—7]. Согласно ряду наблюдений, ПРС встречается во всех возрастных группах. Ежегодно около 20 млн больных обращаются за медицинской помощью в связи с дебютом или обострением ПРС [8]. Особо тяжелое ПРС отмечается у пациентов с различной врожденной или приобретенной патологией бронхолегочной системы, а также аллергическими реакциями. Присоединение инфекционных агентов у вышеуказанной группы пациентов способствует развитию распространенного поражения верхних и нижних дыхательных путей, что создает значительные трудности при выборе оптимальной тактики ведения больных [8—11].
На сегодняшний день кортикостероиды являются основными препаратами для лечения ПРС, поскольку позволяют воздействовать практически на все известные звенья патогенеза ПРС [12, 13]. При этом предпочтение, как правило, отдается интраназальным кортикостероидам [8, 12, 14]. Системная кортикостероидная терапия (СКТ) используется при лечении ПРС ограниченно в виде монотерапии или в составе комбинированных схем при тяжелом и неконтролируемом течении полипозного процесса и бронхиальной астмы [3, 6, 8, 14]. Лимитированное назначение кортикостероидов обусловлено прежде всего риском развития широкого спектра побочных эффектов [15, 16]. В этой связи обоснованность применения СКТ у больных ПРС должна рассматриваться сразу с двух позиций: объективного обоснования эффективности лечения по отношению к стандартным подходам и осуществления достоверного контроля за безопасностью его проведения [8, 14, 16].
Однако в рутинной практике, как правило, не выполняется объективная функциональная оценка носового дыхания, а диагностика базируется на анализе изменений основных симптомов заболевания, степени распространения полипозного процесса в полости носа и околоносовых пазух по результатам компьютерной томографии и данным эндоскопии, что создает неполное представление о состоянии больного. Следует также отметить, что причинами «стероидофобии» является отсутствие единого диагностического алгоритма по контролю за безопасностью приема системных кортикостероидов [4, 8, 14—16].
Таким образом, для повышения эффективности лечения ПРС и реализации четкого контроля за безопасностью проводимой терапии актуальной является разработка комплексных лечебно-диагностических подходов.
Цель исследования — разработка комплексного лечебно-диагностического подхода для улучшения контроля за эффективностью и безопасностью применения системных кортикостероидов при лечении ПРС и полипозно-гнойного риносинусита (ПГРС).
Материал и методы
На базе ФГБУ «Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт уха, горла, носа и речи» МЗ РФ в период с 2012 по 2017 г. было проведено обследование 245 пациентов с ПРС.
Критерии включения в исследование: возраст старше 18 лет, наличие двустороннего полипозного процесса в полости носа и/или околоносовых пазух, отсутствие непереносимости кортикостероидов, беременности, обострения гнойного процесса, установленных психических расстройств, наркотической зависимости, муковисцидоза, противопоказаний к назначению системных стероидов, а также отсутствие в анамнезе приема системных кортикостероидов за последние 3 мес.
Пациенты были распределены на две группы. В 1-ю группу вошли 188 (100%) пациентов с ПРС без признаков гнойного воспаления, которым назначалась комбинированная схема кортикостероидной терапии: подгруппа 1а — 125 (66,5%) больных без сопутствующей патологии бронхолегочной системы; подгруппа 1б — 63 (33,5%) пациента с бронхиальной астмой. Во 2-ю группу были включены 57 (100%) больных ПГРС вне обострения воспалительного процесса, которым помимо комбинированной схемы кортикостероидной терапии дополнительно назначался короткий курс системной антибактериальной терапии: подгруппа 2а — 30 (52,6%) пациентов без сопутствующей патологии бронхолегочной системы; подгруппа 2б — 27 (47,8%) пациентов с сопутствующей бронхиальной астмой.
Программа обследования до начала лечения включала: сбор жалоб и уточнение данных анамнеза, общий оториноларингологический осмотр.
Основные симптомы заболевания выявляли при помощи анкетирования, оценку степени выраженности последних проводили по разработанной шкале от 0 до 4 баллов: 0 баллов — отсутствие симптомов; 1 балл — легкие симптомы; 2 балла — умеренно выраженные симптомы; 3 балла — выраженные симптомы; 4 балла — значительно выраженные симптомы. Инструментальные методы обследования включали: эндоскопическое исследование полости носа ригидным торцевым эндоскопом системы Hopkins с углом оптики 0° и 30°, мультиспиральную компьютерную томографию (МСКТ) околоносовых пазух на томографе SOMATOM Emotion 16 с последующей реконструкцией полученных изображений в программе Radiant. Степень распространенности полипозного процесса в полости носа и околоносовых пазухах оценивали согласно классификации Г.З. Пискунова и С.З. Пискунова (2002). Объективная оценка дыхательной функции носа выполнялась всем больным, не имеющим перфорации перегородки носа и полной обтурации одного или обоих носовых ходов полипами с использованием комплекса RHINO-SYS на основе анализа показателей передней активной риноманометрии (ПАРМ): суммарного носового сопротивления (сПа/мл в системе СИ) и скорости общего носового потока (мл/с в системе СИ), степень назальной обструкции устанавливалась в соответствии с рекомендациями International Standardization Committee on the Objective Assessment of the Nasal Airway [17]. При этом объективная оценка функции носового дыхания в связи с вышеуказанными критериями была выполнена 201 пациенту (158 больным 1-й группы и 43 — 2-й группы). Электрохемилюминесцентный иммуноанализ ECLIA изменений концентрации связанной формы кортизола в сыворотке крови и свободной фракции гормона в слюне проводился всем пациентам для осуществления контроля за состоянием гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы на фоне приема системного кортикостероида. Забор материалов выполнялся с учетом пиков физиологической секреции кортизола с 8.00 до 10.00 утра по разработанной методике [18].
После реализации плана комплексного обследования пациентам 1-й группы проводился курс консервативного лечения, включающий одновременный прием следующих лекарственных средств:
1) метилпреднизолон — перорально в течение 14 сут, начиная с 40 мг/в сут с постепенным снижением дозировки препарата до поддерживающей, равной 4 мг/сут;
2) мометазона фуроат в виде назального спрея по 400 мкг/сут в каждую половину носа в течение 6 мес;
3) омепразол по 1 капсуле (20 мг) 2 раза в сутки в течение 16 сут для профилактики ульцерогенного действия метилпреднизолона всем больным;
4) ирригационная терапия изотоническими солевыми растворами полости носа — 2—3 раза в сутки в течение 6 мес.
Диета предусматривала низкокалорийное питание, богатое белком, калием, кальцием и бедное натрием.
Больным 2-й группы начиная с 8 сут приема метилпреднизолона дополнительно назначался амоксициллина клавуланат по 875±125 мг 2 раза в сутки в течение 7 сут для предотвращения обострения гнойного процесса в ранние сроки после отмены системной кортикостероидной терапии.
Эффективность комбинированной схемы кортикостероидной терапии оценивалась субъективно на основании анализа изменений основных клинических симптомов по данным анкетирования, согласно разработанной шкале от 0 до 4 баллов, на 8-е, 16-е сутки лечения, через 1 и 3 мес с момента начала лечения, через 6 мес и через 1 год после назначения СКТ. Объективно результаты проводимого лечения анализировались по данным передней риноскопии, эндоскопии полости носа, МСКТ околоносовых пазух и показателей передней активной риноманометрии после курса лечения через 6 мес после лечения.
Безопасность проводимой комбинированной схемы системной кортикостероидной терапии в отношении воздействия на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему регистрировалась посредством динамического мониторинга за концентрациями кортизола в крови и в слюне по разработанной методике с учетом пиков физиологической секреции с 8.00 до 10.00 утра на 8-е, 16-е сутки лечения и через 1, 3, и 6 мес от начала лечения [18].
Аналитический и статистический компоненты работы, построение таблиц и графиков осуществлялись с помощью лицензионного программного обеспечения Statistica for Windows, V. 5.5, Microsoft Word 2010 и Microsoft Excel 2010. Значимость тех или иных изменений в одной выборке или различий результатов для разных выборок оценивалась по Т-критерию Стьюдента, для оценки границ разброса параметров использовалась оценка доверительного интервала (ДИ) того распределения, согласно которому в настоящем предположении был распределен данный параметр.
Результаты и обсуждение
Среди пациентов 1-й группы были 109 мужчин, 79 женщин; средний возраст больных составил 46,12±13,99 года. Во 2-ю группу вошли 32 мужчины и 25 женщин; средний возраст пациентов — 42,94±13,93 года. Установленные возрастные особенности подчеркивали преимущественное распространение ПРС и ПГРС среди трудоспособного населения, что имеет важное социальное и экономическое значение. Различия значений среднего возраста мужчин и женщин между группами не имели статистической значимой разницы (p≥0,05).
На фоне проводимого курса лечения в обеих группах отмечалась выраженная положительная динамика в отношении уменьшения основных клинических симптомов. В 1-й группе уже на 8-е сутки лечения у 166 (88,3%) пациентов было зафиксировано значительное уменьшение степени выраженности назальных симптомов (1,3±0,4 балла). Среди больных 2-й группы купирование основных клинических симптомов происходило несколько медленнее. Существенное уменьшение назальных симптомов (2,1±0,2 балла против 3,4±0,5 балла) было зарегистрировано в данном случае только через 16 сут от начала лечения у 49 (86,0%) пациентов. Через 1 мес от начала лечения восстановление носового дыхания и обонятельной функции носа, а также исчезновение выделений из носа было выявлено еще у 53 (28,2%) пациентов 1-й группы и 12 (21,1%) больных 2-й группы с I и II стадиями распространения полипозного процесса.
После курса лечения в общей выборке у 168 (68,6%) пациентов были отмечены статистически значимые уменьшение затруднения носового дыхания, улучшение обоняния и сокращение выделений из носа (p≤0,05) согласно результатам анкетирования. Данная положительная динамика была установлена у 129 (73,9%) больных 1-й группы и у 39 (68,4%) пациентов 2-й группы. Отсутствие субъективного снижения выраженности основных назальных симптомов было зарегистрировано у 9 (4,8%) пациентов с ПРС и у 10 (5,7%) больных ПГРС, что было обусловлено наличием фиброзных полипов в полости носа и околоносовых пазух и потребовало проведения планового хирургического лечения.
Анализ результатов МСКТ околоносовых пазух и видеоэндоскопического исследования полости носа по окончании курса лечения выявил в 1-й группе удовлетворительную пневматизацию околоносовых пазух у 27 (14,4%) пациентов, I стадию поражения полипозным процессом полости носа и околоносовых пазух у 63 (33,5%) больных, единичные полипы в верхнечелюстных пазухах и клетках решетчатого лабиринта (II стадия) были обнаружены у 53 (28,2%) пациентов, поражение околоносовой пазухи на 2/3 ее объема и полости носа (III стадия) было выявлено у 30 (16,0%) больных. Отсутствие динамики по результатам МСКТ околоносовых пазух было установлено у 15 (8,0%) больных, что было обусловлено прежде всего наличием фиброзных полипов в полости носа.
Во 2-й группе через 6 мес от начала лечения удовлетворительная пневматизация околоносовых пазух наблюдалась у 15 (26,3%) пациентов, I стадия поражения полипозным процессом полости носа и околоносовых пазух — у 11 (19,3%) больных, II стадия была определена у 25 (43,9%) пациентов, III стадия — у 3 (5,3%) обследованных. Отсутствие динамики по данным МСКТ околоносовых пазух отмечалось у 3 (5,3%) больных.
По результатам ПАРМ в обеих группах исследования отмечалось увеличение числа пациентов с объективным улучшением дыхательной функции носа. При этом среди обследуемых 1-й группы было отмечено увеличение числа пациентов (на 34,3%) с отсутствием нарушения носового дыхания, сокращение (на 11,4%) числа больных с умеренной степенью обструкции и значительное снижение (на 55,8%) числа пациентов, имеющих выраженную степень нарушения носового дыхания. Во 2-й группе в большей степени определялись увеличение числа больных (на 27,9%) со слабой степенью назальной обструкции и снижение (на 37,2%) распространения среди пациентов выраженного нарушения носового дыхания (см. табл. 1, рисунок). Следует отметить, что у 7 (53,8%) пациентов 1-й группы и у 6 (60,0%) больных 2-й группы с сохраняющейся после лечения объективной выраженной степенью нарушения носового дыхания субъективно отмечалось заметное улучшение носового дыхания, что указывает на недооценку пациентами нарушений носового дыхания в связи с постепенным и длительным течением полипозного процесса.
Таблица 1. Динамика изменений функции носового дыхания у пациентов через 6 мес после курса лечения
| Степень обструкции | 1-я группа (n=158) | 2-я группа (n=43) | ||
| до лечения | после лечения | до лечения | после лечения | |
| Нет обструкции | 7 (4,4%) | 61 (38,7%) | 2 (4,7%) | 7 (16,3%) |
| Обструкция | ||||
| слабая | 7 (4,4%) | 59 (37,3%) | 3 (7,0%) | 15 (34,9%) |
| умеренная | 43 (27,2%) | 25 (15,8%) | 12 (27,9%) | 11 (25,6%) |
| выраженная | 101 (64,0%) | 13 (8,2%) | 26 (60,4%) | 10 (23,2%) |
Рис. Распечатка результатов ПАРМ пациента Р. из 1-й группы до (а) и через 6 мес (б) после курса лечения.
Положительное влияние разработанного курса консервативной терапии было отмечено в отношении стабилизации и получения контроля над течением бронхиальной астмы у 54 (85,7%) пациентов подгруппы 1б и у 22 (81,48%) из подгруппы 2б.
Сравнение относительного числа рецидивов полипозного процесса после однократного курса лечения в группах исследования, регистрируемых через 3 и 6 мес, 1 и 1,5 года показало развитие наиболее частых рецидивов полипозного процесса у больных ПГРС. Отсутствие рецидивов в течение 1,5 года было выявлено у 108 (57,2%) пациентов 1-й группы против 28 (49,7%) больных 2-й группы.
Проведение повторных курсов лечения с периодичностью 1 раз в 1—1,5 года позволило поддерживать стойкую ремиссию у 132 (70,2%) больных 1-й группы и у 26 (45,6%) пациентов 2-й группы. Срок наблюдения за больными составил от 3 мес до 6 лет, средний срок наблюдения — 3,9 года.
Определение содержания кортизола в крови и слюне (связанная и свободная формы) у пациентов 1-й и 2-й групп до начала приема системных кортикостероидов не выявило статистически значимых различий между группами и по отношению к физиологическим показателям гормона (p≥0,05). Между подгруппами, отличающимися наличием либо отсутствием бронхолегочной патологии, статистически значимых различий в уровнях кортизола также не было установлено (p≥0,05). Регистрация концентрации кортизола на 8-е сутки СКТ показала статистически значимое снижение секреции данного гормона на 283,4 нмоль/л (p<0,05) в крови и на 15,2 нмоль/л (p<0,05) в слюне, что следует расценивать как медикаментозное подавление секреции кортизола. Такая динамика кортизола в крови потребовала снижения дозы метилпреднизолона и дальнейшего контроля, что и было предусмотрено разработанной схемой СКТ (табл. 2, 3).
Таблица 2. Динамика среднего значения и доверительного интервала содержания кортизола в крови до и во время лечения при вероятности 0,95
| Статистический показатель | Срок определения | |||
| до лечения | 8-е сутки лечения | 16-е сутки лечения | через 1 мес после начала лечения | |
| Среднее значение общего кортизола, нмоль/л | 364,9±144,0 | 65,7±29,6 | 311,5±121,4 | 365,3±110,1 |
| Нижняя граница 95% ДИ | 121,2 | 16,0 | 122,4 | 196,9 |
| Верхняя граница 95% ДИ | 608,7 | 115,4 | 500,5 | 534,5 |
Таблица 3. Динамика среднего значения и доверительного интервала содержания свободного кортизола в слюне до и во время лечения при вероятности 0,95
| Статистический показатель | Срок определения | |||
| до лечения | 8-е сутки лечения | 16-е сутки лечения | через 1 мес после начала лечения | |
| Среднее значение свободного кортизола, нмоль/л | 22,56±11,79 | 8,98±4,47 | 18,90±7,96 | 20,98±6,35 |
| Нижняя граница 95% ДИ | 13,16 | 1,17 | 5,80 | 10,52 |
| Верхняя граница 95% ДИ | 41,97 | 16,79 | 32,02 | 31,43 |
При последующем (на 16-е сутки лечения) определении общего кортизола в крови и свободной фракции гормона в слюне было отмечено статистически значимое увеличение концентрации кортизола до физиологических значений его секреции (р≤0,05); через 1 мес от начала лечения наблюдалось постепенное увеличение верхней и нижней границ 95% ДИ до границ, соответствующих физиологическим показателям секреции свободной и связанной форм кортизола. Дальнейший мониторинг содержания свободного и связанного кортизола (в слюне и в крови) через 3 и 6 мес после окончания курса лечения системным кортикостероидом у пациентов 1-й и 2-й групп и в общей выборке не выявил статистически значимых отличий по сравнению с результатами лабораторных исследований уровня кортизола, проведенными до начала лечения метилпреднизолоном, что свидетельствует об отсутствии стойкого нарушения секреции данного гормона.
Полученные результаты динамического наблюдения за изменениями концентрации кортизола показывают, что назначение системного кортикостероида согласно разработанной схеме способствует транзиторному снижению секреции гормона корой надпочечников, однако постепенность отмены препарата позволяет избежать стойкого нарушения функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы и восстановить до физиологических значений как связанную форму кортизола, так и его биологически активную фракцию в слюне.
Заключение
Консервативное лечение ПРС с использованием коротких курсов СКТ в сочетании с длительным применением интраназальных кортикостероидов, ирригационной терапии солевыми растворами, а при наличии латентного течения гнойного процесса — короткого курса антибактериальных препаратов является патогенетически обоснованным методом лечения и профилактики рецидивов ПРС.
Одномоментный контроль за субъективным изменением состояния пациентов с ПРС в сочетании с объективной диагностикой функции носового дыхания, определением степени распространения полипозного процесса в околоносовых пазухах и визуализацией изменений эндоскопической картины полости носа показывает высокую эффективность комбинированной схемы кортикостероидной терапии. Данный метод консервативного лечения ПРС является безопасным при выполнении динамического мониторинга за изменениями концентраций свободной и связанной форм кортизола в слюне и крови.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — М.А. Будковая, С.В. Рязанцев
Сбор и обработка материала — М.А. Будковая
Статистическая обработка — М.А. Будковая
Написание текста — М.А. Будковая
Редактирование — М.А. Будковая
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare no conflict of interest.
<