Цель исследования — обобщить данные литературы о существующих взглядах на эндо- и фенотипирование полипозного риносинусита для формирования персонализированных подходов к лечению данного заболевания.

Вопросы, касающиеся гетерогенной природы различных патологических состояний, рассматривались еще в XIX веке. Так, R. Farr описал патогенез бронхиальной астмы как трехмерной структуры, состоящей из множества компонентов, каждый из которых представлял собой отдельный эндотип, т. е. обособленный патомеханизм [1]. Термин «эндотип» был предложен J. Lötvall и соавт. в 2011 г. для описания связи между патологическим механизмом и формой бронхиальной астмы [2].

Концепция эндотипирования имеет много общего с концепцией молекулярной онкологии, где учитываются типы онкогенов и факторов роста опухоли для выбора тактики лечения.

Полипозный риносинусит в течение многих лет рассматривался как заболевание с единым патогенезом. Но постоянно растущие возможности медицинских технологий расширили границы понимания патогенетических особенностей заболевания. Целью эндо- и фенотипирования является персонализация подхода к лечению. На данный момент универсальное руководство по эндотипированию риносинусита отсутствует, но накопившийся багаж знаний о патогенезе заболевания, возможно, позволит в ближайшем будущем разработать необходимый для этого алгоритм.

Полипозный риносинусит представляет собой мультифакториальную патологию, к компонентам которой можно отнести дисфункцию эпителия слизистой оболочки, бактериальную инфекцию, факторы окружающей среды, сенситизацию к аллергенам и др. Особенностью тканей полости носа является непосредственный контакт с внешней средой. Антигены, попадая на слизистую оболочку, способствуют миграции воспалительных клеток и формированию специфического иммунного ответа. Накопившиеся данные о патофизиологии риносинусита позволяют рассматривать некоторые антигены как модификаторы нормальных иммунных реакций. Согласно R. Kern и соавт. [3], изменения в экспрессии генов, ответственных за местный иммунный ответ, могут способствовать развитию риносинусита. Многие факторы внутренней и внешней среды являются модификаторами воспаления, формируя индивидуальную клиническую картину заболевания.

Хотелось бы остановиться на некоторых факторах, влияющих на патогенез полипозного риносинусита.

Дефицит местных антимикробных агентов связан с колонизацией слизистой оболочки полости носа микроорганизмами. Эпителиоциты являются важным компонентом иммунной системы. Выполняя барьерную функцию между окружающей средой и слизистой оболочкой, они синтезируют цитокины, участвующие в иммунном ответе. При хроническом риносинусите концентрация факторов иммунной защиты (лизоцим, лактоферрин) снижена, что может быть связано с нарушением экспрессии пептидов иммунной системы [4, 5]. Другой причиной дефицита местного иммунного ответа является недостаток толл-подобных рецепторов и межклеточных соединительных молекул различных семейств [6]. Помимо выполнения барьерной функции данные белки способны влиять на миграцию иммунных клеток к очагу воспаления, изменяя воспалительную реакцию. При полипозном риносинусите отмечено снижение экспрессии межклеточных соединительных протеинов, а также ухудшение трансмембранного сопротивления [7].

Также следует упомянуть о биомаркерах, синтезируемых тканью слизистой оболочки, к которым относят стромальный лимфопоэтин тимуса (TSLP), интерлейкин IL-25, IL-33. Данные хемокины активируют базофилы, тучные клетки, эозинофилы и врожденные лимфоидные клетки 2-го типа (ILC2). Концентрация данных цитокинов коррелирует с тканевой эозинофилией и тяжестью течения полипозного риносинусита.

Роль биопленок, грибковой и бактериальной инфекций в патогенезе риносинусита неоднозначна. Уровень грибковой колонизации слизистой оболочки полости носа не превышает нормальные значения у пациентов с хроническим риносинуситом за исключением аллергического грибкового риносинусита [8, 9]. Возможным механизмом развития заболевания является сенситизация слизистой оболочки к суперантигенам грибов, колонизирующих полость носа. Подобный патомеханизм характерен также для некоторых форм ринита [10, 11]. Возможно, сенситизация к антигенам грибов является основой патогенеза некоторых эндотипов риносинусита, а синтез антиген-специфических антител клетками слизистой оболочки представляет собой проявление измененного иммунного ответа.

Согласно бактериологическим исследованиям, в полости носа присутствуют различные микроорганизмы, в частности Moraxella, Pseudomonas, Streptococcus, Staphylococcus aureus. Данные микроорганизмы встречаются как среди больных хроническим риносинуситом, так и среди здоровых людей [11]. Роль биопленок в патогенезе риносинусита до сих пор изучается. Некоторые исследователи склоняются к мнению, что биопленки представляют собой лишь часть мукоцилиарной системы, содержащей некоторое количество бактерий [12]. Возможно, бактериальная инфекция связана с определенными эндотипами риносинусита, и ключ к эндотипированию лежит в идентификации возбудителей заболевания.

Staphylococcus aureus — один из наиболее часто встречающихся микроорганизмов у пациентов с хроническим риносинуситом. Он обладает множественными факторами вирулентности и способен вызывать иммунный ответ Th2-типа. Некоторыми исследователями выявлена высокая концентрация данного микроорганизма при аспирин-индуцированных респираторных заболеваниях [13]. Помимо способности образовывать биопленки Staphylococcus aureus может проникать в слизистую оболочку, а также существовать внутриклеточно [13]. Стимуляция иммунного ответа Th2-типа микроорганизмом связана со стафилококковыми энтеротоксинами. Статистически значимая концентрация энтеротоксин-специфических иммуноглобулинов класса Е (IgE) и IL-5 выявлена у пациентов с полипозным риносинуситом [14]. Генерализованная активация Т-лимфоцитов, выброс цитокинов и поликлональных IgE способствует миграции эозинофилов [14]. Данный механизм описывает эндотип риносинусита, характеризующийся индивидуальным набором биомаркеров и специфическими гистологическими изменениями.

Взаимосвязь аллергии и полипозного риносинусита является темой многочисленных исследований. Заболеваемость острым и хроническим риносинуситом у пациентов с аллергическим ринитом выше, чем в общей популяции [15]. Согласно ряду работ, хронический риносинусит ассоциирован с аллергическим ринитом более чем в половине случаев [15, 16]. Роль IgE-зависимой аллергии в патогенезе пищевых токсикоинфекций не установлена [11].

Множественные патомеханизмы, включающие особенности иммунного ответа, специфический цитокиновый профиль, молекулярные механизмы на уровне эпителиальных клеток и межклеточного матрикса, являются общими для аллергического ринита и хронического риносинусита. Изучение взаимосвязи между аллергией и риносинуситом ассоциировано с тяжелым хроническим воспалением дыхательных путей (SCUAD). Под SCUAD понимают патологию верхних дыхательных путей, сочетающую аллергический и неаллергический риниты, а также хронический риносинусит с полипами и без, симптомы которой не контролируются стандартной медикаментозной терапией, рекомендованной ARIA и EPOS2012 [17].

Гипотеза SCUAD заключается в том, что в основе рефрактерных к лечению случаев хронического риносинусита в сочетании с аллергическим ринитом лежит особый патогенетический механизм.

Экзогенные факторы, такие как бактерии и биопленки, взаимодействуя с клетками иммунной системы, приводят к ремоделированию ткани и фиброзу. Поллютанты и аэроаллергены у сенсибилизированных людей вызывают иммунный ответ Th2-типа и миграцию M2-макрофагов. Данные изменения происходят на фоне дефицита регуляторных Т-лимфоцитов, нарушения синтеза цитокинов IL-2, IL-5, IL-25, IL-33 и TSLP. Наблюдается дисбаланс цитокинов и нарушение регуляции иммунного ответа Th1- и Th2-типов [18].

Таким образом, SCUAD можно рассматривать как фенотип полипозного риносинусита, для которого характерны определенный атопический статус и тяжелое течение заболевания, рефрактерное к стандартным методам терапии.

Помимо анатомического единства дыхательные пути на всем протяжении участвуют в воспалительном процессе. Примерами этого могут служить негативное влияние воспаления слизистой оболочки полости носа на бронхиальную функцию и появление маркеров воспаления слизистой оболочки у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких.

Иммунологические нарушения на фоне воспалительного процесса, наблюдаемые при полипозном риносинусите, имеют место и в нижних дыхательных путях, где гистологические особенности слизистой оболочки не позволяют развиваться полипозной ткани [19]. Клиническими проявлениями заболевания в данном случае являются астма, гиперпродукция слизи и бронхиальная гиперреактивность. Клинические исследования, указывающие на общность воспалительной реакции верхних и нижних дыхательных путей, достаточно широко представлены в литературе. Одним из ярких подтверждений данной теории является аспириновая триада. Согласно эпидемиологическим данным, более 60% пациентов с полипозным риносинуситом страдают бронхиальной астмой [20].

Под фенотипированием понимают определение формы заболевания на основании клинического профиля. В практике используют лишь 2 фенотипа хронического риносинусита — с полипами и без. Но полипозные изменения возможны при аспирин-индуцированном, аллергическом грибковом, инфекционном риносинусите, муковисцидозе, цилиарной дисфункции и др. Особенности течения заболевания наблюдаются у детей и пожилых людей, а также у пациентов с атопией, аллергическим ринитом и бронхиальной астмой [21]. Доказательная база свидетельствует о различиях в терапевтических подходах к лечению отдельных форм заболевания. Ряд исследователей в диагностике риносинусита рекомендуют учитывать такие факторы, как наличие бронхиальной астмы, аллергический статус и непереносимость аспирина, а в качестве метода фенотипирования — использовать кластерный способ, основанный на клинической картине заболевания.

Клинический профиль заболевания может включать несколько различных патомеханизмов для определения гетерогенности фенотипов. Более четкое представление об особенностях воспалительного процесса при той или иной форме риносинусита дает эндотипирование.

Представленные данные свидетельствуют о том, что воспалительный профиль полипозного риносинусита находится под влиянием факторов внешней и внутренней среды организма. Хронический риносинусит без полипов характеризуется иммунным ответом Th1-типа, включающим высокий уровень интерферона IFN-γ и трансформирующего фактора роста TGF-β. При полипозном риносинусите, в свою очередь, превалируют иммунное воспаление Th2-типа, высокие концентрации IL-5, IL-13, IgE и эозинофильного катионного белка. Слизистая оболочка характеризуется отеком, образованием ложных кист, субэпителиальной и периваскулярной клеточной инфильтрацией [22, 23].

К биомаркерам, используемым в эндотипировании, относят Т-клеточные медиаторы IL-4, IL-5, IL-13, IFN-γ, IL-17α, фактор некроза опухоли-α, IL-22; провоспалительные цитокины IL-1β, IL-6, IL-8; маркеры активации гранулоцитов — эозинофильный катионный белок, миелопероксидазу, TGF-β1, альбумин, общий и специфические IgE, тканевые и сывороточные эозинофилы и нейтрофилы, эозинофильный нейротоксин, эозинофильный катионный белок, эозинофильную пероксидазу, субстанцию Р, нейрокинин-1, IL-33, окклюдины и др.

На данный момент в литературе встречается несколько концепций эндотипирования, наиболее важные из них представлены ниже.

Как было отмечено ранее, полипозный риносинусит характеризуется иммунным ответом Th2-типа. Вопрос о том, является ли данный тип воспаления следствием дисфункции самого эпителия или результатом воздействия местных факторов на слизистую оболочку, остается открытым. Иммунный ответ Th2-типа связан с синтезом IL-4, IL-5, IL-13, продуцируемых Т-хелперами второго типа, тучными и врожденными лимфоидными клетками [24, 25].

IL-4 влияет на продукцию и секрецию IgE и IgG1 B-лимфоцитами, подавляет провоспалительную активность макрофагов и оказывает противовоспалительный эффект, регулирует продукцию муцина эпителиальными клетками и ремоделирование слизистой оболочки. IL-5 (эозинофильный колониестимулирующий фактор) — полипептидный цитокин, регулирующий дифференцировку поздних B-клеток в иммуноглобулин-секретирующие клетки. IL-13 вызывает пролиферацию и дифференцировку В-лимфоцитов, стимулирует синтез IgЕ, участвует в процессах ремоделирования [14, 24, 25].

Кластеризация по уровню сывороточного IL-5 позволила выявить несколько эндотипов патологии, при этом концентрация рассматриваемого цитокина коррелировала с тяжестью полипоза и заболеваемостью коморбидной бронхиальной астмой.

Предназначением эндотипирования по цитокиновому профилю может являться применение моноклональных антител к IL-4, IL-5 (меполизумаб) и IL-13 (дупилумаб). Препараты данных групп показали хорошие результаты в терапии полипозного риносинусита, что отражено в некоторых исследованиях [24, 26].

Возможностью данного способа эндотипирования является дифференциальная диагностика аспирин-индуцированных респираторных заболеваний от других форм полипозного риносинусита. Для аспирин-индуцированных респираторных заболеваний характерны отсутствие аллергического компонента, IgE-сенситизации к аэроаллергенам и нормальные значения общего IgE [24].

Другой потенциальной возможностью IgE-эндотипирования является персонализация терапии. Эффективность моноклональных антител к IgE (омализумаб) в терапии полипозного риносинусита может варьировать в зависимости от его концентрации у конкретного пациента. Согласно результатам исследований, уровень IgE коррелирует с вероятностью образования полипозной ткани в полости носа и заболеваемостью бронхиальной астмой [25, 26].

Изучение полипозного риносинусита связано с исследованием тканевой эозинофилии. Эозинофилы синтезируют более 30 видов цитокинов и хемокинов, ответственных за клеточную активацию и образующих уникальный воспалительный профиль. Как известно, эозинофилия часто встречается при полипозном риносинусите. У значительной части пациентов концентрация тканевых эозинофилов варьирует в широких пределах, иногда речь идет о так называемой идиопатической форме полипоза, или неэозинофильном полипозном риносинусите. Несмотря на очевидную роль эозинофилов в патогенезе риносинусита, каким образом эозинофильное воспаление приводит к формированию полипов, остается неизвестным [27].

Согласно данным литературы, эозинофильный фенотип встречается в 76% случаев, 36% из которых составляет смешанное эозинофильно-нейтрофильное воспаление [16]. Смешанный воспалительный профиль риносинусита был подробно описан в литературе. Изучение биомаркеров вкупе с гистологическими характеристиками полипозной ткани позволило предположить, что баланс пронейтрофильных и проэозинофильных цитокинов определяет гистологический фенотип. Тем не менее некоторые исследователи высказывают предположение, что риносинусит не является ни эозинофильным, ни нейтрофильным заболеванием [16].

К полипозному риносинуситу с высокой концентрацией эозинофилов можно отнести аспирин-индуцированные респираторные заболевания, аллергический грибковый и эозинофильный риносинуситы. Но указанные формы полипозного риносинусита отличаются между собой клиническим течением заболевания, профилем воспалительных медиаторов, концентрацией местных и системных эозинофилов, атопическим статусом, вовлеченностью в воспалительный процесс нижних дыхательных путей [16].

Диагностика хронического риносинусита во многом основана на клинических данных. Но типичные клинические симптомы не всегда отражают ту или иную форму заболевания. Гистологическое исследование имеет ограниченное значение и рутинно выполняется лишь во время хирургического вмешательства. При этом описание патогистологической картины сводится к указанию наличия признаков хронического воспаления и отсутствия признаков озлокачествления. Морфология полипозной ткани включает метаплазированный эпителий, расположенный на утолщенной базальной мембране, отечную строму, содержащую фибробласты, псевдокисты и клеточные элементы, в частности эозинофилы [28]. Наиболее распространенная концепция гистологического фенотипирования основана на определении тканевой эозинофилии.

Полипозная ткань имеет целый ряд специфических характеристик в зависимости от формы заболевания. Так, эозинофильные полипы имеют более рыхлую, нежную и водянистую структуру, в то время как нейтрофильные полипы более плотные из-за обилия соединительной ткани. Выраженное ремоделирование коллагеновых волокон исследователи связывают с экспрессией фактора роста фибробластов, тромбоцитарного фактора роста, TGF-β2 и некоторых регуляторных белков. Также к особенностям нейтрофильных полипов можно отнести гиперплазию железистой ткани [29—31].

Практическая ценность гистологического фенотипирования основана на возможности дифференциальной диагностики эозинофильных и нейтрофильных форм хронического риносинусита для подбора тактики лечения. На данный момент метод нуждается в дальнейшем изучении в целях идентификации гистологических критериев той или иной формы риносинусита.

Несмотря на множество предложенных схем, единая концепция эндо- и фенотипирования на сегодняшний день отсутствует. В качестве диагностических критериев заболевания используются клинические признаки, биомаркеры, а также гистологические характеристики. Прикладное значение эндотипирования заключается в возможности персонализации терапии. Индивидуальный подход к лечению, основанный на знании патогенеза риносинусита, в перспективе значительно повысит эффективность терапии, расширит знания об особенностях течения и исхода заболевания, риска развития коморбидных патологий.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: С.К., А.К.

Сбор и обработка материала, написание текста: А.К.

Редактирование: С.К.