Особенности фотодинамической терапии злокачественных новообразований в области носа

Раневой процесс представляет собой сложный комплекс местных деструктивно-восстановительных изменений и общей реакции организма в ответ на повреждение. Проблема заживления и лечения ран была и остается одной из самых актуальных в современной медицине [1].

Как известно, микрофлора кожи состоит из относительно небольшого числа видов бактерий. Их количество и видовой состав колеблются в зависимости от участка кожи, соблюдения правил личной гигиены, санитарных условий быта и труда. При нарушении целостности кожного покрова происходит инфицирование раны микроорганизмами, обитающими на поверхности кожи в норме, которые в 96% случаев представлены полимикробной флорой [2]. Если количество попавших в рану бактерий превышает 105 на 1 г ткани, лечение раны усложняется [3].

В состав нормальной микрофлоры входят как аэробные, так и аэробные бактерии, соотношение которых в большинстве биоценозов составляет от 10:1 до 100:1. Основные представители микрофлоры кожи: Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus aureus, Micrococcus spp., Sarcina spp., коринеформные бактерии, Propionibacterium spp. [4].

В составе транзиторной микрофлоры кожи и слизистых оболочек присутствуют: Streptococcus spp., Peptococcus spp., Bacillus subtilis, Escherichia coli, Enterobacter spp., Acinetobacter spp., Lactobacillus spp., Candida albicans и многие другие [5].

Дополнительную этиологическую значимость приобретает грибковая флора, активации которой способствуют первичные либо вторичные иммунодефицитные состояния, наблюдающиеся у онкологических больных, а также частое использование ими антибиотиков [6].

В настоящее время в развитии раневой инфекции большую роль играет сочетание аэробных и анаэробных бактерий [7]. Инфицирование раны существенно удлиняет срок и ухудшает результат заживления.

Важными факторами, влияющими на течение раневого процесса, являются возраст и общее состояние больного. С возрастом снижается содержание коллагена, уменьшается толщина и эластичность кожи, что влияет на ее барьерные функции [8]. На этом фоне происходит заметное замедление эпителизации поврежденных тканей. У пожилых людей чаще выявляются сопутствующие заболевания.

Онкологические больные составляют группу риска в отношении развития инфекционных осложнений [9]. Исходный риск развития раневой инфекции у онкологических больных, особенно при местно-распространенном раке, обусловлен инфицированием распадающейся опухоли, усугубляется иммунодефицитным состоянием, осложнениями самого заболевания и предоперационной химио- и радиотерапией [10].

Возникновению инфекции способствует и ухудшение репарационных способностей оперируемых тканей, связанное с предшествующим лучевым лечением [11]. Кроме этого, специфическое противоопухолевое лечение (химио- и лучевая терапия) усугубляет иммуносупрессию, нередко осложняется лейкопенией (нейтропенией), трофическими нарушениями в облученных тканях, а в случае лучевой терапии — радиодерматитами [12].

Проблеме заживления ран уделено большое внимание, однако практически отсутствуют сведения, посвященные влиянию на раневой процесс современных физических факторов.

В последнее время в клиническую практику все активнее внедряется метод фотодинамической терапии (ФДТ), лечебный эффект которой основан на фотодинамическом повреждении опухолевых клеток в ходе фотохимических реакций [13]. Необратимое повреждение опухолевых тканей вызывают последовательно развивающиеся фотохимические и фотобиологические реакции.

Основными компонентами ФДТ являются фотосенсибилизатор и световое воздействие. При локальном облучении опухоли светом определенной длины волны, соответствующей пику поглощения фотосенсибилизатора, в опухоли начинается фотохимическая реакция с образованием высокоактивных биологических окислителей — синглетного кислорода и других свободных радикалов, оказывающих токсическое воздействие на строму и паренхиму опухолевого узла [14].

Таким образом, активация фотосенсибилизатора с последующей гиперпродукцией активных форм кислорода индуцирует гибель опухолевых клеток путем апоптоза или некроза [15].

Важную роль в разрушении опухоли в результате ФДТ играет так называемый сосудистый компонент. В ходе флуоресцентных, радиоизотопных и электронно-микроскопических исследований было установлено, что фотосенсибилизаторы накапливаются преимущественно в сосудах стромы опухоли и периваскулярных тканях. Первым ответом тканей на ФДТ являются вазокoнстрикция артериол и тромбоз венул [16]. Сразу после ФДТ опухоли, сенсибилизированной производными гематопорфирина, возникают нарушения микроциркуляции и геморрагии. Через 4 ч кровоизлияния наблюдаются по всей опухоли, а спустя сутки наступает некроз большей части новообразования. Подобные изменения возникают в очаге демаркационного воспаления, где также преобладают сосуды капиллярного типа. Можно предположить, что наиболее чувствительными к ФДТ являются ткани, где имеются новообразованные сосуды капиллярного типа.

Считается, что в механизмах избирательного разрушения новообразования при ФДТ важная роль принадлежит гибели опухолевых клеток, разрушению сосудистого русла опухоли, воспалительной реакции и иммунному ответу организма. Однако для полного уничтожения опухоли или длительного сдерживания их роста требуется сочетание всех этих компонентов [17].

Таким образом, несмотря на генерацию некоторых ответов, общих для разных факторов оксидативного стресса, ФДТ рассматривается как уникальный метод лечения в онкологии по характеру и субклеточной локализации повреждений, активации и комбинации сигнальных путей, быстрой индукции процессов апоптоза.

Анализ преимуществ и недостатков имеющихся фотосенсибилизаторов привел к появлению необходимости разработки фотосенсибилизаторов нового поколения. Основные качества, необходимые этим соединениям, можно сформулировать следующим образом:

1) низкая или нулевая «темповая» токсичность;

2) высокая селективность, накопление в опухоли и быстрое выведение из организма после ФДТ;

3) фотосенсибилизатор должен иметь постоянный состав и быть предпочтительно простым веществом;

4) желательно, чтобы фотосенсибилизатор имел высокий триплетный квантовый выход и эффективный энергетический перенос для генерирования синглетного кислорода;

5) максимальная абсорбция должна происходить в той красной области спектра, где ткань наиболее «прозрачна» для используемого света.

Цель исследования -— оценить эффективность ФДТ при лечении злокачественных новообразований в области носа.

Методика ФДТ была применена у 17 больных со злокачественными новообразованиями в области носа. Среди них мужчин было 4 (23,5%), женщин 13 (76,5%). Возраст пациентов варьировал от 63 лет до 91 года, в среднем 73,9±7,4 года. Базально-клеточный рак кожи был диагностирован у 11 (64,7%), плоскоклеточный у 2 (11,8%), метатипический у 4 (23,5%) больных. У 11 (64,7%) пациентов рак был диагностирован впервые. У 6 (27,0%) человек имела место неполная регрессия опухоли в виде продолженного роста или рецидива, из них после лучевой терапии — у 3 больных, после хирургического лечения — у 1, комбинированного лечения — у 2. Все диагнозы имели морфологическую верификацию и по распространенности первичного новообразования соответствовали T1—4N0M0, из них T1N0M0 — у 11 (64,7%), T2N0M0 — у 2 (11,8%), T3N0M0 — у 1 (5,9%), T4N0M0 — у 3 (17,6%) пациентов.

По мнению ряда авторов, область носа традиционно представляет сложности для хирургического и лучевого лечения и характеризуется выраженной склонностью к рецидивам [18].

Для проведения ФДТ в качестве фотосенсибилизатора использовался препарат фотолон в дозировке 1,3—1,8 мг/кг массы тела. К опухоли подводили световую энергию плотностью 100—600 Дж/ см² в зависимости от морфологического типа опухоли и ее клинической формы.

Признаки воспаления в зоне ФДТ (отек, гиперемия) находили свое отражение в динамике показателей общего анализа крови. В первые сутки после проведенной терапии отмечалось некоторое увеличение количества лейкоцитов в крови — 10,48±0,7∙10⁹/л, в основном за счет палочкоядерных и сегментоядерных нейтрофилов. Лейкоцитарный индекс интоксикации (ЛИИ) составлял 2,02±0,06 усл. ед., при исходных значениях 1,31±0,07 усл. ед. (p<0,05). Синдром системной воспалительной реакции (SIRS) не был выявлен ни у одного пациента.

К 3-м суткам после ФДТ появлялась раневая поверхность. Отек опухоли и окружающих здоровых тканей сохранялся. Общее количество лейкоцитов в этот период составляло 8,7±0,5∙10⁹/л, ЛИИ — 2,3±0,3 усл. ед. Цитологическая картина раневой поверхности на 3-и сутки после ФДТ соответствовала дегенеративно-воспалительному типу. В цитограммах преобладали нейтрофилы, главным образом за счет их дегенеративных форм (57,2±4,0%). Это определяло низкие значения регенеративно-дегенеративного индекса (0,6±0,1).

На 7-е сутки в области опухоли отмечались сформированный геморрагический некроз и струп. Отека и гиперемии окружающих тканей не было. Количество лейкоцитов в периферической крови — составляло 7,6±0,6∙10⁹/л, ЛИИ — 1,85±0,1 усл. ед. При цитологическом исследовании раневого процесса обнаруживались признаки воспалительного и воспалительно-регенераторного типов. В цитограмме преобладали нейтрофилы, увеличивалось количество лимфоцитов и макрофагов. В дальнейшем наблюдалось уменьшение площади раны в среднем на 1,8% в сутки.

К 14-му дню после ФДТ рана уменьшалась в размерах, становилась более плоской. На дне раны наблюдались грануляции, по краям — признаки эпителизации. В общем анализе крови уровень лейкоцитов составлял 7,6±0,6∙10⁹/л, ЛИИ 1,6±0,3 усл. ед. Скорость уменьшения площади раневой поверхности в среднем 3,1% в сутки. Цитограмма характерна для регенераторного типа, что соответствует II фазе раневого процесса, регенеративно-дегенеративный индекс — 1,4±0,4. Содержание нейтрофилов в ране уменьшалось, доминировали молодые клетки грануляционной ткани, фибробласты, макрофаги, определялись группы клеток эпителия.

На 30—45-е сутки после проведенной терапии на месте раны у больных наблюдалась мягкая рубцовая ткань. При цитологическом анализе выявлялись группы макрофагов, полибластов, фибробластов, а также единичные нейтрофилы.

Результаты лечения больных, включенных в исследование, были неоднозначными и зависели от многих причин. Терапевтический эффект был достигнут у всех 17 (100%) больных. Отсутствие эффекта от ФДТ не было зарегистрировано ни у одного пациента, что свидетельствует о высокой эффективности данного вида лечения. Полная регрессия опухолевых очагов после одного сеанса ФДТ достигнута в 14 (82,4%) случаях. У 3 (17,6%) больных из-за частичной регрессии опухоли требовались повторные сеансы ФДТ.

ФДТ — это эффективный органосохраняющий метод лечения злокачественных новообразований, в особенности при неблагоприятной их локализации и в тех случаях, когда возможности традиционных методов лечения по разным причинам ограничены.

Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующих раскрытия в данной статье.

Участие авторов:

Концепция и дизайн, сбор и обработка материала, статистическая обработка данных, написание текста: А.К., В.Б., В.Г.

Редактирование: А.К., В.Б.