Нарушение нейроиммунной реактивности у больных риносинуситом

В настоящее время клинические признаки многих заболеваний околоносовых пазух претерпевают изменения [1—3]. Появляются атипичные формы течения риносинуситов, характеризующиеся тяжелым и затяжным течением, но не сопровождающиеся болевым симптомом. [4— 6]. Независимо от патогенеза различных форм риносинуситов существуют общие механизмы, лежащие в основе развития заболевания, такие как воспалительные и иммунологические реакции [7]. Большая часть этих реакций принадлежит врожденным механизмам защиты и обеспечивает неспецифический иммунитет, активация которого формирует характер течения заболевания, проявляющегося болевым симптомом. В основе единого универсального механизма возникновения лицевой боли лежит воспалительная реакция [8]. Отсутствие боли при воспалении — это сигнал нарушения нейроиммунных взаимоотношений. Особую роль в дисрегуляции иммунной системы при воспалении играют нарушения межклеточной сигнализации, изменения в мультисистеме цитокин-рецепторной сети [9, 10]. Взаимодействие нервных и иммунокомпетентных клеток осуществляется через медиаторную сеть [11]. Одним из главных нейромедиаторов боли является субстанция Р (SP). С одной стороны, субстанция Р является нейротрансмиттером, с другой — медиатором воспаления [12]. В последние годы получены данные, позволяющие рассматривать субстанцию Р как медиатор афферентной иннервации органов иммунной системы [13]. Изучение влияний нейропептидов и медиаторов воспаления на развитие воспалительных реакций в слизистой оболочке верхних дыхательных путей дает возможность пересмотреть механизмы возникновения лицевой боли при воспалительных заболеваниях носа и околоносовых пазух.

Цель исследования — изучение индивидуальный молекулярный профиль системы межклеточной кооперации по цитокиновому балансу у больных риносинуситом без болевого симптома.

Были обследованы 85 больных с гнойным риносинуситом, находившихся на лечении на клинических базах кафедры болезней уха, горла и носа Ростовского государственного медицинского университета. Критерием включения было наличие гнойного риносинусита без болевого симптома. Критериями исключения стали аллергические риносинуситы, внутричерепные и орбитальные риногенные осложнения, сопутствующие хронические заболевания. Возраст обследуемых составил от 15 до 76 лет. Среди них мужчин было 42 (49,4%), женщин — 43 (50,6%). Контрольную группу составили 32 практически здоровых человека в возрасте от 20 до 32 лет.

Оценка болевого симптома выполнялась с помощью «Многомерного вербально-цветового болевого теста» (МвцБТ) [14]. Всем больным проведено исследование уровня субстанции Р (SP) в плазме крови, который определяли методом иммуноферментного анализа наборами Peninsula Laboratories, LLC фирмы «Bachem Group» (США), Cat. No. S-1153. Уровень цитокинов IL-1β, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, TNFα, INFγ определяли методом иммуноферментного анализа наборами реактивов ЗАО «Вектор-Бест-Юг» и ООО «Цитокин» (Санкт-Петербург). Всем больным было выполнено полное клинико-лабораторное обследование, включающее сбор жалоб и анамнеза, эндоскопию ЛОР-органов и рентгеновское исследование.

В результате исследования выявлено, что уровень субстанции Р в сыворотке крови больных с гнойным риносинуситом составил от 62,5 до 498,1 пг/мл (в среднем — 143,715±13,018 пг/мл); в контрольной группе — от 102,4 до 271,5 пг/мл (в среднем — 161,406±7,039 пг/мл). Причиной низких значений уровня субстанции Р стало отсутствие боли. Это совпадает с данными литературы о том, что боль сопровождается повышением уровня субстанции Р в сыворотке крови [12]. Субстанция Р invitroстимулирует хемотаксис полиморфно-ядерных лимфоцитов человека и гуморальный иммунный ответ [15]. С одной стороны, отсутствие боли может быть следствием легкого течения заболевания. С другой стороны, отсутствие ноцицепции может быть проявлением дефицита факторов защитной реакции организма.

Наряду с нормальными показателями, сравнимыми с контрольной группой, у больных риносинуситом с отсутствием болевого симптома были и резко низкие значения уровня субстанции Р (ниже показателей в контрольной группе). Для определения дифференциального разделительного значения показателя уровня субстанции Р, при котором отсутствие болевого симптома свидетельствовало не о легком течении воспалительного процесса, а о нарушении нейроиммунной реактивности, был использован ROC-анализ (Receiver Operator Characteristic). Диагностической точкой разделения концентрации субстанции P в сыворотке крови, при которой дальнейшее снижение ассоциируется с нарушением нейроиммунной реактивности, стала величина 98,3 пг/мл или приближенное значение 100 пг/мл. При достижении этой величины чувствительность метода соответствовала 83,95%, а специфичность — 100%. Площадь под ROC-кривой (AUC) имела высокое значение 0,914±0,024 (z statistic 17,2 при р<0,0001) при выраженной доверительной вероятности.

Анализ цитокинового профиля был проведен у всех пациентов. При исследовании цитокинов в сыворотке крови выявлено увеличение только IL-4 до 5,516±0,643 пг/мл и IL-10 до 16,370±1,934 пг/мл. При более углубленном анализе мы выявили достоверные отличия в показателях иммунитета у больных с различным уровнем субстанции Р (100< SР <100 пг/мл). Клинически у больных определяли гнойное воспаление слизистой оболочки околоносовых пазух, протекающее с разной степенью тяжести.

У больных гнойным риносинуситом с уровнем субстанции Р более 100 пг/мл выявлены повышенные, но не высокие концентрации провоспалительных цитокинов Th2-пути: IL-1β — 6,392±0,810 пг/мл, IL-6 — 16,974±1,254 пг/мл, IL-8 — 14,113±1,513 пг/мл, которые активизируют иммунный ответ, стимулируют функциональную активность макрофагов, нейтрофилов, В-лимфоцитов. IL-1β, INFγ не имеют высоких концентраций (IL-1β — 6,392±0,810 пг/мл, INF-γ — 12,088±1,015 пг/мл). Цитокины INF-γ, IL-1β способны стимулировать синтез субстанции Р. INF-γ индуцирует синтез субстанции Р посредством последовательной индукции IL-1β [16]. IL-1β является медиатором гиперчувствительности ноцицепторов при воспалении. В исследованиях in vitro показано стимулирующее влияние субстанции P на моноциты, макрофаги, лимфоциты, эозинофилы, нейтрофилы и тучные клетки [17]. В человеческих макрофагах провоспалительные цитокины IL-1β, IL-6, IL-8 и TNF-α увеличивают экспрессию рецепторов NK-1 для субстанции Р [18].

Низкие концентрации IL-1β, INF-γ, вероятно, не индуцируют синтез субстанции Р, при этом болевого синдрома нет. Повышенные концентрации IL-4 (3,862±0,348 пг/мл) и IL-10 (32,845±2,577 пг/мл) соответствуют гуморальному Th2-пути иммунного ответа. IL-10 супрессирует антиген-презентирующую функцию макрофагов и продукцию провоспалительных цитокинов, особенно IL-1β и INF-γ. IL-10 может уменьшать экспрессию рецепторов субстанции Р (NK-1-рецепторов) [16]. IL-10 уменьшает активность воспалительного процесса и, по-видимому, снижает концентрацию субстанции Р и уменьшает болевой синдром. Таким образом, у больных с уровнем субстанции Р более 100 пг/мл боль отсутствует из-за невысокой активности воспалительного процесса, адекватного ответа иммунной системы по Th2-опосредованному пути и смещения цитокинового баланса в сторону противовоспалительных цитокинов IL-4 и IL-10.

У больных с уровнем субстанции Р менее 100 пг/мл имеется гнойный воспалительный процесс без болевого синдрома с тяжелым течением. Цитокиновый баланс смещен в сторону противовоспалительных цитокинов (IL-10 — 6,919±0,571 пг/мл), концентрации провоспалительных цитокинов резко снижены: IL-1β — 2,013±0,525 пг/мл, IL-6 — 5,984±0,917 пг/мл, IL-8 — 10,065±1,438 пг/мл, INF-γ — 4,367±0,716 пг/мл. Низкие концентрации IL-1β нарушают процессы презентации антигена и не запускают иммунный ответ. Именно недостаточность продукции IL-1β является причиной нарушения развития адекватного иммунного ответа [19]. У наших больных дисбаланс цитокинов соответствует данным, полученным в других исследованиях и описанных в литературе, о балансе цитокинов при затяжном течении гнойных риносинуситов: имеется недостаточность продукции IL-1β, невысокая продукция хемотаксического фактора (IL-8), снижение функциональной активности фагоцитов и угнетение процессов Т-клеточного иммунного ответа [19]. У больных нарушены механизмы дифференцировки Т-лимфоцитов: снижена концентрация IL-4 (1,125±0,265пг/мл), необходимого для развития гуморального Th2-опосредованного иммунного ответа, и, в то же время, снижена концентрация INF-γ (4,367±0,716 пг/мл), необходимого для стимуляции клеточного Th1-звена иммунитета. Высокие концентрации IL-10 (6,919±0,571 пг/мл), активируя супрессорные клетки, останавливают воспалительный процесс, который еще не справился с инфекцией. В результате развивается тяжелое течение гнойного воспалительного процесса на фоне функциональной несостоятельности иммунной системы. Низкий синтез концентрации провоспалительных цитокинов IL-1β и INF-γ не индуцируют вещества Р, а высокие концентрации IL-10 блокируют рецепторы субстанции Р, в результате чего болевой синдром не развивается. Следовательно, низкий уровень субстанции Р (менее 100 пг/мл) является проявлением нейроиммунной недостаточности, приводящей к комбинированному иммунодефициту. Этиологическим фактором могут служить нарушения генетической структуры медиаторов [20] или воздействие токсических факторов микроорганизмов [21]. Патогенез данного состояния — дисбаланс цитокинов и нарушения в системе нейромедиаторов. Эти нарушения взаимно усугубляют течение воспалительного процесса. Отсутствие болевого синдрома у пациентов с тяжелым течением гнойного воспалительного процесса является частью нарушения единого нейроиммунного взаимодействия, запускающего механизмы защиты организма от патогена.

Таким образом, отсутствие болевого симптома у больных с низким уровнем субстанции Р в сыворотке крови (менее 100 пг/мл) является проявлением нейроиммунной недостаточности, свидетельствующей о комбинированном иммунодефиците, что требует назначения иммуномодулирующей терапии.

1. Отсутствие болевого симптома у больных риносинуситом при значении уровня субстанции Р в сыворотке крови 100 пг/мл и менее свидетельствует о нейроиммунной недостаточности.

2. Нейроиммунная недостаточность у больных риносинуситом без болевого симптома проявляется смещением цитокинового баланса в сторону противовоспалительных цитокинов, что приводит к дизрегуляции цитокинопосредованных механизмов кооперации Т-лимфоцитов и недостаточности иммунного ответа.

3. Больным риносинуситом с отсутствием болевого симптома на фоне нейроиммунной недостаточности необходимо проводить иммунокорригирующую терапию для профилактики тяжелого или затяжного течения воспалительного процесса.

Конфликт интересов отсутствует.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: И.С., Е.Г.

Сбор и обработка материала: И.С., Е.Г., А.С.

Статистическая обработка: А.С.

Написание текста: Е.Г.

Редактирование: И.С.