Ремоделирование сердца при хронической болезни почек в сочетании с избыточной массой тела и ожирением

Хроническая болезнь почек (ХБП) занимает особое место в структуре неинфекционных заболеваний человека, поскольку характеризуется высокой распространенностью и при сочетании с другими заболеваниями существенно утяжеляет их течение [1]. По данным 2019 г., более чем у 843 млн человек в мире выявлена дисфункция почек различной тяжести, а около 4 млн человек находились на заместительной почечной терапии [2]. На распространенность ХБП значительное влияние оказывают такие факторы риска, как артериальная гипертензия (АГ), сахарный диабет 2 типа (СД2), избыточная масса тела (ИзМТ) и ожирение, которые широко встречаются у населения многих стран [3].

Клиническая практика показывает, что ИзМТ, как правило, сочетается не с одним, а с несколькими факторами риска ХБП, что формирует у данной категории пациентов высокий риск прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и почечной недостаточности. Согласно отчетам Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), у 2,1 млрд взрослых выявлена ИзМТ (у каждого 10-го мужчины и каждой 7-й женщины), а ежегодно около 2,8 млн человек умирают вследствие ИзМТ или ожирения. Распространенность ожирения в мире превышает 700 млн случаев, причем более ¹/₂ приходится на женщин. По прогнозам ВОЗ, к 2030 г. около 41% населения Земли будут иметь избыточный вес [4]. В отечественных исследованиях показано, что 32% пациентов с ХБП имеют так называемое абдоминальное ожирение, являющееся самым опасным типом, связанным с метаболическим синдромом [5]. Учитывая эпидемиологические данные о высокой распространенности ХБП и избыточного веса, в ближайшие годы можно ожидать стремительного роста числа пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН).

Большинство исследований последних лет посвящено поиску ранних маркеров развития ХСН у пациентов с ХБП. Согласно рекомендациям Российского кардиологического общества, увеличение индексированной массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ) >115 г/м² у мужчин и >95 г/м² у женщин рассматривается как эхокардиографический (ЭхоКГ) признак гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) [6]. Повышение ИММЛЖ при ХБП ассоциируется с повышенным риском развития аритмий, инфаркта миокарда, ХСН и ишемических поражений головного мозга. Сочетание ХБП с ИзМТ или ожирением значительно увеличивает вероятность выявления ГЛЖ на ЭхоКГ. Так, в одном из исследований показано, что вероятность развития ГЛЖ у лиц с нормальной массой тела составляет 5,5%, тогда как у пациентов с ожирением — 29,9% [7]. В ряде клинико-аналитических работ отмечено, что утолщение миокардиальных стенок левого желудочка (ЛЖ) при ожирении развивается быстрее и выраженнее, чем у лиц с нормальной массой тела [8]. У пациентов с ожирением также чаще фиксируется увеличение толщины задней стенки ЛЖ (ЗСЛЖ) и межжелудочковой перегородки (МЖП).

Предотвращение сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с ХБП в сочетании с избыточным весом остается актуальной медико-социальной задачей, решение которой требует изучения факторов риска и предикторов их возникновения. Однако количество исследований, посвященных данной проблеме, ограничено, а полученные данные носят фрагментарный характер.

Цель исследования — оценить особенности ремоделирования миокарда ЛЖ у пациентов с ХБП в сочетании с избыточной массой тела и ожирением как потенциального фактора риска сердечно-сосудистых осложнений.

Исследование проведено на базе кафедры терапии, общей практики с курсом семейной медицины КГМА им. И.К. Ахунбаева (Бишкек, Киргизская Республика).

Дизайн: нерандомизированное ретроспективное (одномоментное) исследование. Протокол настоящего исследования обсужден и одобрен на заседании кафедры терапии, общей практики с курсом семейной медицины (№1 от 3 сентября 2009 г.). Все пациенты подписали информированное добровольное согласие на участие в исследовании.

В исследование включено 485 пациентов с установленным диагнозом ХБП в соответствии с критериями Научного общества нефрологов России (2021 г.) [9]. Средний возраст участников составил 43,8±11,1 года (диапазон 23—74 года), медиана — 44,0 года (35,0; 51,0).

Критерии включения: подтвержденный диагноз ХБП, наличие ИзМТ или ожирения, а также информированное добровольное согласие на участие.

Критерии исключения: индекс массы тела (ИМТ) ≤24,9 кг/м², беременность и период лактации, отсутствие информированного добровольного согласия, острые инфекционные заболевания, острый коронарный синдром, СД, декомпенсированная сопутствующая патология, выраженный отечный синдром, проведение антибактериальной терапии на момент включения, а также получение программного гемодиализа.

В общеклинической части исследования регистрировали антропометрические (рост, масса тела, ИМТ, площадь поверхности тела) и гемодинамические (систолическое и диастолическое артериальное давление — АД) параметры. Изучены клинико-лабораторные и биохимические показатели крови: гемоглобин (Hb), гематокрит (Ht), количество эритроцитов, скорость оседания эритроцитов (СОЭ), C-реактивный белок (СРБ), глюкоза, мочевая кислота, железо, общий холестерин (ХС), ХС липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), ХС липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), триглицериды (ТГ), калий, кальций, натрий, общий белок, альбумин, фибриноген, креатинин.

У всех участников фиксировали параметры ЭхоКГ: конечный систолический размер ЛЖ (КСР ЛЖ), конечный диастолический размер ЛЖ (КДР ЛЖ), толщину МЖП, ЗСЛЖ, фракцию выброса ЛЖ. Поскольку абсолютные значения толщины миокарда не всегда отражают наличие ГЛЖ, во всех случаях дополнительно оценивалась геометрия ЛЖ. Для этого рассчитывали массу миокарда ЛЖ (ММЛЖ), ИММЛЖ, а также относительную толщину стенки (ОТС), определяемую по формуле:

Для расчета ИММЛЖ использовали формулу ASE (American Society of Echocardiography):

Значения ИММЛЖ ≥50 г/м^2,7 у мужчин и ≥47 г/м^2,7 у женщин рассматривались как эхокардиографические признаки ГЛЖ [6]. Типы структурных изменений миокарда ЛЖ определяли следующим образом: концентрическое ремоделирование — показатель ОТС >0,42 при нормальном ИММЛЖ; концентрическая ГЛЖ — ОТС >0,42 и увеличение ИММЛЖ; эксцентрическая ГЛЖ — ИММЛЖ выше нормы при ОТС ≤0,42 [6]. Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) рассчитывали по формуле CKD-EPI на основании уровня сывороточного креатинина [9]. Для анализа структурных изменений миокарда ЛЖ пациенты были разделены на две группы: группу 1 — ХБП + ИзМТ (n=298); группу 2 — ХБП + ожирение (n=187).

Статистическая обработка данных проведена с использованием Microsoft Excel и пакета Statistica 10.0. Нормальность распределения непрерывных переменных проверяли тестом Колмогорова—Смирнова. В зависимости от характера распределения показатели центральной тенденции и рассеяния представляли как среднее значение и стандартное отклонение (M±SD) либо как медиану (Me) с интерквартильным размахом (Q₁; Q₃). Качественные признаки описывали в виде абсолютных чисел и долей (%). Значимость различий между подгруппами оценивали с помощью T-критерия Стьюдента (для переменных с нормальным распределением), теста Манна—Уитни (для переменных с непараметрическим распределением). Взаимосвязь между переменными оценивали методом однофакторного анализа. Нулевую гипотезу отвергали при уровне значимости p<0,05.

В исследовании приняли участие 291 (60,0%) мужчина и 194 (40,0%) женщины. В обеих группах — ХБП + ИзМТ (186 мужчин и 112 женщин) и ХБП + ожирение (105 мужчин и 82 женщины) — преобладали мужчины. Пациенты группы 2 характеризовались старшим возрастом (p=0,068) и большей площадью поверхности тела (p=0,001) по сравнению с лицами группы 1. Средние значения ИМТ соответствовали критериям «избыточная масса тела» и «ожирение» — 27,0±1,3 и 34,0±3,2 кг/м² соответственно. При этом показатели АД и частоты сердечных сокращений (ЧСС) в группах статистически значимо не различались (табл. 1).

Таблица 1.Характеристика пациентов, включенных в исследование

Примечание. Здесь и в табл. 2, 3: ХБП — хроническая болезнь почек; ИзМТ — избыточная масса тела.

АД — артериальное давление; ЧСС — частота сердечных сокращений; ЛПВП — липопротеины высокой плотности; ЛПНП — липопротеины низкой плотности; ** — медиана, минимальный и максимальный уровни.

Note. Here and in Tables 2, 3: CKD — chronic kidney disease; BMI — overweight.

BP — blood pressure; HR — heart rate; HDL — high-density lipoproteins; LDL — low-density lipoproteins; ** — median, minimum, and maximum levels.

У пациентов группы ХБП + ИзМТ отмечались более низкие значения Hb (122,4±30,1 г/л по сравнению с 132,2±25,8 г/л, p=0,001), Ht (42,5±9,4% по сравнению с 44,8±8,3%, p=0,001), количества эритроцитов (4,15±0,71·10¹²/л по сравнению с 4,37±0,62·10¹²/л, p=0,001) и расчетной СКФ (32,4 (11,5; 71,3) мл/мин по сравнению с 47,4 (19,9; 76,8) мл/мин, p=0,031). В то же время уровень калия (4,92±0,80 ммоль/л по сравнению с 4,71±0,85 ммоль/л, p=0,012) и сывороточного креатинина (179,5 (102,0; 474,0) мкмоль/л по сравнению с 138,0 (93,0; 277,0) мкмоль/л, p=0,007) был выше, чем у пациентов группы ХБП + ожирение.

Сравниваемые группы не имели статистически значимых различий по показателям СОЭ, содержанию железа, ХС ЛПВП, ХС ЛПНП, кальция, натрия, общего белка, альбумина и фибриногена (см. табл. 1). Медианы значений СРБ и глюкозы венозной крови были несколько выше у пациентов с ожирением, однако различия не достигали статистической значимости (p>0,05). У больных этой же группы выявлены более высокие уровни общего ХС (6,29±2,85 и 5,66±2,35 ммоль/л соответственно, p=0,010) и ТГ (2,31 (1,79; 3,30) ммоль/л по сравнению с 1,95 (1,32; 2,74) ммоль/л, p=0,009). Суточная протеинурия оказалась несколько выше у пациентов с ХБП + ИзМТ (2,091 (0,683; 4,131) г/сут) по сравнению с пациентами группы ХБП + ожирение (1,605 (0,762; 3,802) г/сут), однако различия не были статистически значимыми (p=0,361).

В табл. 2 представлен анализ параметров ЭхоКГ у пациентов с ХБП в зависимости от величины ИМТ. Конечные систолические и диастолические размеры ЛЖ, относительная толщина стенок и фракция выброса ЛЖ в сравниваемых группах статистически значимо не различались. Однако у пациентов группы ХБП + ожирение отмечались более высокие значения толщины МЖП (1,02±0,18 см по сравнению с 0,98±0,15 см; p=0,018), ЗСЛЖ (0,99±0,17 см по сравнению с 0,96±0,13 см; p=0,018), ММЛЖ (214,9±71,9 г по сравнению с 200,5±62,4 г; p=0,020) и ИММЛЖ (55,1±18,3 г/м^2,7 и 51,1±16,6 г/м^2,7 соответственно; p=0,013).

Таблица 2.Характеристика линейных размеров сердца по данным эхокардиографии

Проведен анализ структурных изменений миокарда ЛЖ у пациентов с ХБП в зависимости от ИМТ (табл. 3). Нормальная геометрия ЛЖ выявлена у 135 (45,3%) пациентов (61,5% мужчин и 38,5% женщин) группы ХБП + ИзМТ, и только у 66 (35,3%) пациентов (68,2% мужчин и 31,8% женщин) группы ХБП + ожирение. Концентрическое ремоделирование ЛЖ отмечено у 7,4% пациентов группы ХБП + ИзМТ и у 5,9% — группы ХБП + ожирение. При этом случаи концентрического ремоделирования чаще фиксировались у мужчин, независимо от ИМТ (59,0 и 54,5% соответственно), тогда как у женщин различия между группами (40,1 и 45,5%) не были статистически значимыми.

Таблица 3.Типы структурного ремоделирования миокарда левого желудочка в зависимости от массы тела

Примечание. ЛЖ — левый желудочек.

Note. LV — left ventricle.

Увеличение ИММЛЖ, соответствующее критериям ГЛЖ, выявлено у 251 (51,7%) пациента: 141 (47,3%) — в группе ХБП + ИзМТ и 110 (58,8%) — в группе ХБП + ожирение. У пациентов обеих групп преобладала эксцентрическая ГЛЖ (62,4 и 64,6% соответственно), тогда как частота концентрической ГЛЖ составила 37,6 и 35,4%.

Детальный анализ показал, что эксцентрическая ГЛЖ встречалась у 63,6% мужчин и 36,4% женщин группы ХБП + ИзМТ, а концентрическая — у 64,2% мужчин и 35,2% женщин (p<0,05). Выявлены статистически значимые различия в структурной перестройке миокарда ЛЖ между женщинами и мужчинами группы ХБП + ожирение. В частности, доля мужчин с концентрической ГЛЖ была выше, чем эксцентрической (61,5 и 42,3% соответственно; p<0,05). Наоборот, у женщин доля эксцентрической ГЛЖ была выше, чем концентрической (57,7 и 38,5% соответственно; p<0,05).

По результатам корреляционного анализа выявлены статистически значимые взаимосвязи ИММЛЖ с рядом клинико-лабораторных показателей. Установлена его отрицательная корреляция с расчетной СКФ (r= –0,397; p=0,001).

Избыточная масса тела и ожирение рассматриваются как одни из наиболее распространенных факторов риска развития ХБП и ССЗ. В общей популяции пациенты с сочетанием избыточного веса и ХБП характеризуются наивысшим риском неблагоприятных клинических исходов. В нашем исследовании установлено, что у пациентов группы ХБП + ИзМТ (n=298) показатели Hb, Ht и количества эритроцитов были ниже по сравнению с показателями у пациентов группы ХБП + ожирение. Полученные данные согласуются с результатами других исследований, подтверждающих, что анемия является важным лабораторным предиктором прогрессирования почечной недостаточности и играет ключевую роль в формировании структурных изменений миокарда ЛЖ [10].

Как показано в табл. 1, у пациентов с ХБП в сочетании с ИзМТ отмечены повышенные уровни ХС ЛПНП и суточной протеинурии, а также статистически значимо более высокие концентрации калия в крови. Эти данные подтверждают самостоятельную роль ИзМТ в формировании почечной недостаточности и развитии ГЛЖ. Следует отметить, что ГЛЖ рассматривается как адаптационный ответ сердечно-сосудистой системы на возросшую гемодинамическую нагрузку или как проявление генетически обусловленных нарушений [11].

Как показано в табл. 2, линейные размеры ЛЖ и ИММЛЖ были статистически значимо выше у пациентов группы ХБП + ожирение, чем у пациентов группы ХБП + ИзМТ. В целом развитие ГЛЖ у пациентов с ХБП в сочетании с ИзМТ или ожирением обусловлено комплексным взаимодействием различных механизмов, включая протеинурию, анемию, гиперлипидемию, повышение симпатической активности, хроническое системное воспаление, дисбаланс в ренин-ангиотензин-альдостероновой системе (РААС) и АГ.

Стойкая активация РААС под влиянием как гемодинамических, так и негемодинамических факторов заслуживает особого внимания у пациентов с ХБП и сопутствующим ожирением. Доказано наличие прямой связи структурных изменений миокарда ЛЖ с тяжестью АГ, уровнем суточной протеинурии и функциональным состоянием почек. В нашем исследовании также установлена тесная взаимосвязь ИММЛЖ со СКФ и суточной протеинурией. Ранее нами были представлены клинико-патогенетические аспекты развития ГЛЖ на додиализной стадии ХБП [12—14].

Прогрессирующее снижение СКФ ассоциируется с рядом факторов риска развития ГЛЖ, включая систолическую и/или диастолическую АГ, анемию и протеинурию [15]. В нашем исследовании у пациентов обеих групп средние значения АД соответствовали критериям АГ, а медиана СКФ отражала наличие почечной недостаточности (см. табл. 1). Согласно данным литературы, именно стабильно повышенные уровни АД и снижение СКФ способствуют усиленной продукции ангиотензина II (АТ), что приводит к изменению архитектоники интерстиция миокарда [16].

Активация РААС, характерная для пациентов с ХБП и ожирением, рассматривается как один из ключевых механизмов прогрессирования дисфункции эндотелия, образования активных форм кислорода и развития окислительного стресса [17]. Поэтому следует отметить, что у лиц с ХБП и ожирением длительная активация РААС обусловливает формирование фиброза и морфофункциональные изменения миокарда, приводящие к его ремоделированию.

Научные данные, посвященные вопросам ГЛЖ в общей популяции, указывают, что анатомические изменения структуры ЛЖ не всегда сопровождаются увеличением массы миокарда [16, 17]. Согласно табл. 2, 3, обследованные группы статистически значимо различались по параметрам ЭхоКГ. Так, нормальная геометрия ЛЖ выявлена у 45,3% пациентов группы ХБП + ИзМТ и у 35,3% лиц группы ХБП + ожирение. Случаи увеличения ОТС при отсутствии роста ИММЛЖ — т.е. концентрического ремоделирования — встречались относительно редко.

Следует отметить, что доля пациентов с концентрическим ремоделированием ЛЖ была выше среди мужчин, независимо от величины ИМТ (см. табл. 3). Концентрическое ремоделирование в свою очередь усугубляет процесс структурной перестройки сердца. Однако истинная распространенность концентрического ремоделирования ЛЖ при ХБП в сочетании с ожирением до настоящего времени остается неизвестной. Это связано с тем, что у пациентов с ХБП и ожирением имеются множественные факторы риска структурных изменений миокарда ЛЖ, а на каждой стадии заболевания наблюдается переход одного типа ремоделирования сердца в другой.

Наиболее характерным проявлением ремоделирования сердца при ИзМТ и ожирении является ГЛЖ. Согласно данным исследований, вероятность возникновения ГЛЖ у лиц с нормальной массой тела составляет 5,5%, тогда как у пациентов с ожирением — 29,9% [17]. У больных с ХБП при наличии ожирения, АГ и их сочетании процесс структурной перестройки миокарда значительно ускоряется, что приводит к развитию ГЛЖ. Последняя рассматривается как независимый фактор риска возникновения аритмий, ишемической болезни сердца (ИБС), острого инфаркта миокарда, ХСН и внезапной смерти.

Недавние исследования показали, что при АГ в сочетании с ожирением распространенность ГЛЖ существенно выше [18]. Аналитические данные свидетельствуют, что АГ чаще сопутствует ожирению и посредством развития ГЛЖ повышает риск ИБС [19]. В нашем исследовании признаки ГЛЖ выявлены у 51,7% пациентов с ХБП (n=485): 47,3% — в группе ХБП + ИзМТ и 58,8% — в группе ХБП + ожирение (см. табл. 3). Смертность от ССЗ у пациентов с ХБП и ожирением при наличии ГЛЖ оказалась значительно выше, чем у пациентов без признаков гипертрофии [20].

У лиц с ожирением наиболее часто встречается концентрическая форма ГЛЖ. Кроме того, ИзМТ и ожирение уже с детского возраста выступают факторами риска формирования ГЛЖ и развития различных фенотипов геометрии ЛЖ [21].

Особого внимания заслуживает выявленная гендерная специфика ремоделирования миокарда у пациентов с ХБП и ожирением. Так, у мужчин частота концентрической ГЛЖ оказалась выше (61,5%) по сравнению с эксцентрической формой (42,3%). У женщин, напротив, преобладала эксцентрическая ГЛЖ (57,7 и 38,5% соответственно; p<0,05).

При ожирении прогностически наиболее значимым вариантом структурной перестройки миокарда является концентрическая ГЛЖ. Именно этот тип ремоделирования лежит в основе возникновения и прогрессирования ИБС и ХСН, существенно повышая риск внезапной кардиальной смерти и увеличивая частоту фатальных желудочковых аритмий. В результате смертность от сердечно-сосудистых причин при наличии концентрической ГЛЖ возрастает в 7—8 раз [22].

Возраст и масса тела выступают независимыми положительными предикторами ГЛЖ, тогда как наличие АГ и уровень адипонектина крови — независимыми предикторами увеличения ОТС ЛЖ. Показано, что увеличение ММЛЖ на 50 г/м² повышает относительный риск ССЗ в 1,73 раза у мужчин и в 2,12 раза у женщин [23].

При ИзМТ и ожирении повышается риск аритмий сердца, вероятность развития ИБС в 2—3 раза, а частота коронарных осложнений возрастает на 10% при увеличении показателя ИМТ на 1 единицу (кг/м²). Кроме того, рост ИМТ на 1 единицу ассоциируется с повышением риска фибрилляции предсердий на 4%. Данные Фрамингемского исследования свидетельствуют о взаимосвязи между ИзМТ и высоким риском развития ХСН как у мужчин, так и у женщин [24].

По данным аналитических обзоров, важную роль в патогенезе гипертрофии, фиброза и апоптоза миокарда играют АТ II, ренин и альдостерон, действующие напрямую или через каскад сигнальных посредников [25]. Активация тканевой РААС приводит к образованию АТ II в миокарде, который стимулирует митогены и факторы роста, а также усиливает продукцию воспалительных цитокинов, альдостерона, вазопрессина и эндотелина. Данный процесс повышает проницаемость эндотелия коронарных артерий, облегчает диффузию ростовых факторов, а также индуцирует механизмы апоптоза, участвующие в ремоделировании сердца [26].

Получены доказательства того, что при ожирении повышение уровней АТ II и альдостерона сопровождается снижением продукции оксида азота в эндотелии сосудов и аденозинтрифосфорной кислоты в миокарде, а также нарушением биологического действия инсулина [27].

В ранее проведенных исследованиях отмечена корреляционная зависимость между уровнем АД, величиной ИМТ и ГЛЖ [28]. Эти данные нашли подтверждение и в нашем исследовании: у пациентов с ХБП в сочетании с ИзМТ выявлена прямая корреляция ИММЛЖ с показателем ИМТ. Вероятно, высокая частота развития ГЛЖ у лиц с ХБП и ожирением объясняется наличием множества модифицируемых факторов риска ССЗ.

Исследование показало, что подавляющее большинство пациентов с хронической болезнью почек, независимо от наличия избыточной массы тела или ожирения, имеют признаки гипертрофии левого желудочка. Установлено, что увеличение линейных размеров левого желудочка и его массы прямо пропорционально связано с величиной индекса массы тела. Кроме того, выявлено, что у мужчин с хронической болезнью почек и ожирением концентрическая форма гипертрофии левого желудочка встречается статистически значимо чаще, чем эксцентрическая.

Полученные данные свидетельствуют о том, что у пациентов с хронической болезнью почек в сочетании с избыточной массой тела или ожирением факторами риска развития эксцентрической и концентрической гипертрофии левого желудочка являются старший возраст, анемия, гипер- и дислипидемия, нефротическая протеинурия, гиперурикемия и снижение расчетной скорости клубочковой фильтрации.

Таким образом, ранняя диагностика структурных изменений миокарда левого желудочка у пациентов с хронической болезнью почек и избыточной массой тела имеет большое клиническое значение, позволяя своевременно формировать эффективные лечебно-профилактические стратегии и снижать риск сердечно-сосудистых осложнений.

Вклад авторов: концепция и дизайн исследования — Муркамилов И.Т., Айтбаев К.А.; сбор и обработка материала — Муркамилов И.Т., Муркамилова Ж.А., Райимжанов З.Р., Хакимов Ш.Ш., Солижонов Ж.И., Умурзаков Ш.Э., Юсупова Т.Ф., Юсупов Ф.А., Закиров О.Т., Гасанов К.А., Абдибалиев И.А., Хабибуллаев К.К., Ыманкулов Д.С.; статистический анализ данных — Муркамилов И.Т.; написание текста — Муркамилов И.Т.; научное редактирование — Айтбаев К.А., Фомин В.В.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Authors contribution: study design and concept — Murkamilov I.T., Aitbaev K.A.; data collection and processing — Murkamilov I.T., Murkamilova Zh.A., Rayimzhanov Z.R., Khakimov Sh.Sh., Solizhonov Zh.I., Umurzakov Sh.E., Yusupova T.F., Yusupov F.A., Zakirov O.T., Gasanov K.A., Abdibaliev I.A., Khabibullaev K.K., Ymankulov D.S.; statistical analysis — Murkamilov I.T.; text writing — Murkamilov I.T.; scientific editing — Aitbaev K.A., Fomin V.V.

The authors declare no conflict of interest.