Диагностические и прогностические возможности современных биомаркеров при внебольничных пневмониях у детей

Внебольничная пневмония (ВП) является одной из наиболее распространенных причин госпитализации детей в мире и ведущей причиной детской смерти в развивающихся странах [1]. По данным Всемирной организации здравоохранения, ежегодно регистрируется около 155 млн случаев ВП, уносящей жизни примерно 1,4 млн детей в возрасте до 5 лет [2].

Этиологическим фактором развития ВП являются различные инфекционные агенты, включая бактерии и вирусы. Согласно Государственному докладу о состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения в Российской Федерации, в 2023 г. доля вирусных пневмоний составила 3,4%, бактериальных — 9,6%, при этом в этиологии ВП превалировала Mycoplasma pneumoniae [3]. В большинстве случаев этиология ВП остается неустановленной, поскольку у детей забор материала для исследования (мокроты, бронхоальвеолярной и плевральной жидкостей) затруднителен, а посев крови имеет низкую диагностическую ценность, особенно при наличии антибиотикотерапии в анамнезе [3, 4]. При этом только 5% бактериальных пневмоний являются бактериемическими, вызывая характерные изменения используемых в рутинной клинической практике лабораторных показателей. Дифференциальная диагностика вирусной и бактериальной пневмонии является актуальной проблемой, для решения которой необходим поиск возможностей использования различных биомаркеров. Это важно для снижения риска необоснованного применения антибактериальных препаратов и профилактики роста антибиотикорезистентности [1].

Объективизация оценки тяжести ВП имеет решающее значение для выбора тактики оказания медицинской помощи. Использование клинических параметров при диагностике и лечении ВП у детей является приоритетом современных клинических рекомендаций. Наиболее часто учитываются такие симптомы, как затрудненное и учащенное дыхание, втяжение уступчивых мест грудной клетки, цианоз, снижение сатурации <90%, тахикардия, отказ от груди или питья, нарушение микроциркуляции, эпизоды нарушения сознания, судороги, наличие осложнений (деструкция легочной ткани, плеврит и др.) [4]. Однако перечисленных параметров может быть недостаточно. Оценка клинических симптомов является субъективной и сильно зависит от их интерпретации [5]. Поиск и идентификация надежных биомаркеров альвеолярного воспаления позволят оптимизировать алгоритм принятия решений относительно определения тяжести ВП и путей дальнейшей маршрутизации пациентов [5, 6].

Цель обзора — представить и обобщить информацию о диагностических и прогностических возможностях наиболее перспективных биомаркеров, которые могут использоваться для дифференциальной диагностики, оценки степени тяжести течения и исходов ВП у детей.

Исследования отобраны с помощью поиска в базах данных PubMed/MedLine рецензируемых журнальных статей, опубликованных с января 2018 г. по октябрь 2024 г. Базы данных изучены с использованием следующих комбинаций ключевых слов: «внебольничная пневмония», И «дети», И «маркеры», ИЛИ «биомаркеры», ИЛИ «биологические маркеры», ИЛИ «биохимические маркеры». Мы исключили исследования in vitro и исследования на животных.

В данном обзоре представлены современные возможности использования отдельных, наиболее часто применяемых маркеров, таких как C-реактивный белок (СРБ), прокальцитонин (ПКТ), среднерегиональный проадреномедуллин (ПАМ), пресепсин (ПСП), растворимый сывороточный триггерный рецептор, экспрессируемый на миелоидных клетках 1-го типа (sTREM-1), сурфактантный белок D (SP-D) и гепаринсвязывающий белок (ГСБ).

C-реактивный белок представляет собой пентамерный пептид массой 118 кДа, синтезируемый в клетках печени путем индукции ИЛ-6, ИЛ-1β и ФНО-α при возникновении воспалительного процесса в тканях. Впервые СРБ идентифицирован у пациентов с пневмококковой пневмонией в 1930 г. Секреция СРБ начинается в течение 4—6 ч от начала воспалительного процесса, уровень его удваивается каждые 8 ч, достигая максимального значения в течение 36—50 ч. После прекращения стимуляции концентрация СРБ снижается относительно быстро, период полувыведения составляет 19 ч. У здоровых лиц нормальный уровень СРБ обычно составляет <5 мг/л [7].

Y. Barak-Corren и соавт. (2021) сообщают, что СРБ может быть полезным прогностическим маркером при обследовании детей с подозрением на бактериальную пневмонию и позволяет выявить пациентов, нуждающихся в госпитализации. По данным авторов, уровень СРБ в сыворотке крови у детей с ВП коррелировал с такими параметрами, как необходимость госпитализации в отделение интенсивной терапии, развитие бактериемии, наличие плеврального выпота [8].

Результаты исследований, изучающих возможности использования СРБ в качестве маркера дифференциальной диагностики у детей с ВП, противоречивы. В некоторых работах обнаружен более высокий уровень СРБ при пневмонии бактериальной этиологии по сравнению с вирусной [9], при этом в других исследованиях данная закономерность не выявлена [10]. Более того, повышение уровня СРБ может отмечаться при злокачественных новообразованиях и системных заболеваниях соединительной ткани [11]. Все эти ограничения находят отражение в клинической практике, поэтому определение уровня СРБ при решении вопроса о назначении антибиотиков, по-видимому, может быть полезно только для очень небольшого числа детей.

Прокальцитонин является пептидным предшественником гормона кальцитонина, в норме вырабатываемого C-клетками щитовидной железы. Уровень ПКТ у здоровых людей очень низкий (<0,1 нг/мл). На фоне бактериальной инфекции провоспалительные цитокины (ФНО-α, ИЛ-1β, ИЛ-6) запускают экспрессию CALC-1 (гена, ответственного за выработку ПКТ в других органах и тканях, помимо щитовидной железы), вследствие чего уровень ПКТ в сыворотке крови значительно повышается [12].

Определение уровня ПКТ одобрено Управлением по контролю за продуктами питания и лекарствами США (Food and Drug Administration, FDA) для оценки необходимости и контроля антибиотикотерапии при инфекциях нижних дыхательных путей и сепсисе [13]. В отечественных клинических рекомендациях по лечению и диагностике ВП у детей также рекомендовано определение уровня ПКТ с целью дифференциальной диагностики ВП и оценки эффективности антибактериальной терапии в стационарных условиях [4].

Однако результаты исследований ПКТ при ВП у детей значительно разнятся. В исследовании S. Zhu и соавт. (2021) была связь между уровнем ПКТ в сыворотоке крови и необходимостью интенсивной терапии [14]. Вместе с тем T. Florin и соавт. (2020) не обнаружили связи между уровнем ПКТ в сыворотке крови и тяжестью течения ВП у детей, но отметили более высокую медиану концентрации ПКТ у пациентов при развитии плеврального выпота и септического шока [10].

Кроме того, уровень ПКТ может повышаться и при ряде других состояний: в периоде новорожденности (физиологическое повышение), после хирургических операций, обширных травм, ожогов, ишемии стенки кишечника, при некоторых паранеопластических и онкологических заболеваниях и пр., что ограничивает возможности его использования в качестве биомаркера тяжести ВП у отдельных групп пациентов [4].

Среднерегиональный проадреномедуллин является предшественником адреномедуллина (АДМ), пептидного гормона, состоящего из 52 аминокислот, относящегося к семейству кальцитониновых пептидов, выделенного в 1993 г. из экстрактов феохромоцитомы человека. Выявлено, что АДМ широко экспрессируется в тканях, включая кости, кору надпочечников, почки, легкие, сердце, кровеносные сосуды, жировую ткань, переднюю долю гипофиза, таламус и гипоталамус. Биологические эффекты АДМ представлены сосудорасширяющим, антимикробным, противовоспалительным, инотропным, мочегонным, натрийуретическим и бронхолитическим действием. Помимо этого, АДМ оказывает ингибирующее воздействие на секрецию инсулина, является ингибитором альдостерона и адренокортикотропного гормона. Экспрессия АДМ увеличивается в ответ на физиологический стресс и инфекцию. Его высокие уровни описаны при сепсисе, гипертонии, почечной недостаточности, дыхательной недостаточности и онкологических заболеваниях [15]. Активируется АДМ провоспалительными цитокинами, включая ФНО-α, ИЛ-6 и ИЛ-1β, а также при тканевой гипоксии. Определение уровня АДМ стандартными биохимическими тестами затруднительно из-за короткого периода полураспада (22 мин), поэтому в клинической практике определяется его предшественник, более стабильный пептид ПАМ [16].

Отмечено, что ПАМ показал многообещающие результаты в использовании для прогнозирования тяжести заболевания при сепсисе и инфекциях нижних дыхательных путей у взрослых пациентов, демонстрируя высокую чувствительность и специфичность в отношении неблагоприятных исходов и развития осложнений по сравнению с другими традиционными биомаркерами, такими как уровень лейкоцитов, СРБ и ПКТ. Уровень ПАМ в плазме крови в меньшей степени зависит от этиологии инфекционного процесса, равнозначно повышается при различных вирусных и бактериальных инфекциях [17]. Данное свойство может играть ключевую роль в оценке тяжести и прогнозировании исходов ВП у детей, так как предполагается, что этиологическим фактором в большинстве случаев является атипичная микрофлора [1, 4].

Так, T. Florin и соавт. (2021) в своем исследовании продемонстрировали роль ПАМ как надежного биомаркера осложненного течения и неблагоприятных исходов ВП у детей. При изучении отдельных показателей тяжести ВП у детей уровень ПАМ в сыворотке крови был статистически значимо выше у госпитализированных пациентов, которые нуждались в интенсивной терапии [16]. M. Korkmaz и соавт. (2018) обнаружено, что повышение уровня ПАМ в сыворотке крови в совокупности с увеличением уровня ИЛ-1β и снижением количества лимфоцитов статистически значимо связано с более тяжелым течением ВП у детей. Кроме того, ПАМ был единственным биомаркером, который позволял дифференцировать группы в зависимости от тяжести состояния по респираторной клинической шкале RCS (Respiratory Clinical Score) [18].

Пресепсин — свободный N-концевой фрагмент кластера белка маркера дифференцировки CD14, который представляет собой растворимую форму липополисахаридного рецептора, члена семейства toll-подобных рецепторов. Известно, что ПСП высвобождается в кровоток при активации моноцитов и макрофагов после связывания с липополисахаридами клеточной стенки бактерий и липополисахаридсвязывающим белком. После контакта с инфекционными агентами CD14 активирует внутриклеточный сигнальный путь, инициируя воспалительную реакцию [19]. Уровень ПСП повышается при нарастании степени тяжести инфекционного процесса. Недавние исследования подтвердили, что ПСП может быть полезен в качестве биомаркера для установления диагноза и стратификации рисков у пациентов с подозрением на сепсис. Предполагается, что ПСП, по сравнению с ПКТ и СРБ, более специфичен для сепсиса, поскольку напрямую вовлечен в патогенез данного синдрома [20]. Сообщается также, что концентрация ПСП в сыворотке крови постепенно снижается на фоне антибиотикотерапии, что позволяет использовать его для мониторинга эффективности лечения [21].

Только в нескольких исследованиях оценивалась роль ПСП в диагностике ВП. A. Halici и соавт. (2020) отмечают, что ПСП может быть полезен при дифференциальной диагностике ВП и дыхательной недостаточности неинфекционного генеза [22]. Некоторые работы демонстрируют эффективность определения уровня ПСП для оценки тяжести ВП и прогнозирования неблагоприятных исходов у взрослых пациентов [23, 24]. Имеются данные, что ПСП, выделенный из трахеального аспирата, является ранним диагностическим маркером пневмонии у новорожденных [25].

Кроме того, результаты исследований демонстрируют, что ПСП может быть полезным инструментом в диагностике и прогнозировании исходов COVID-19, при этом его уровень положительно коррелирует с тяжестью течения заболевания [26, 27].

Однако вопрос о роли ПСП в качестве диагностического биомаркера у детей с ВП в рутинной клинической практике является спорным, и необходимы дальнейшие исследования.

Растворимый сывороточный триггерный рецептор, экспрессируемый на миелоидных клетках 1-го типа (Soluble serum triggering receptor expressed on myeloid cells-1— sTREM-1), является гликопротеином, относящимся к семейству иммуноглобулинов, который локализуется на поверхности миелоидных клеток (нейтрофилах, зрелых моноцитах и макрофагах) и индуцирует выработку провоспалительных цитокинов, таких как ФНО-α, моноцитарный хемоаттрактантный белок-1 и ИЛ-1β [28]. Возрастание концентрации sTREM-1 отмечается при сепсисе, пневмонии, септическом артрите, менингите, перитоните и других инфекциях. При этом уровень sTREM-1 коррелирует с тяжестью патологии [29].

Z. Yang и соавт. (2021) выяснили, что уровни sTREM-1 в бронхоальвеолярном лаваже и сыворотке крови у новорожденных с вентилятор-ассоциированной пневмонией значительно превышали показатели у детей контрольной группы [30]. В работе Y. de Oliveira и соавт. (2022) выявлено, что у пациентов с тяжелой ВП, ассоциированной с COVID-19, уровень sTREM-1 в сыворотке крови был статистически значимо выше, чем у пациентов с легкой или среднетяжелой формой заболевания. Повышенный уровень sTREM-1 коррелировал с другими медиаторами воспаления, такими как ИЛ-6 и ФНО-α [31].

Результаты представленных исследований позволяют предположить потенциальную возможность использования определения сывороточного уровня sTREM-1 при ВП у детей с целью оценки тяжести течения и прогнозирования исхода заболевания.

Сурфактантный белок D (SP-D, Surfactant protein D) — это белок из семейства коллектинов, содержащийся в легочном сурфактанте, который вырабатывается альвеолярными эпителиальными клетками II типа (клетки Клара). Экспрессия SP-D повышается в ответ на повреждение легких или инфекцию. Сообщается, что SP-D является частью врожденной иммунной системы, распознает углеводные компоненты бактерий и вирусов, принимает участие в агрегации, нейтрализации и опсонизации, связываясь с олигосахаридами на поверхности ряда микроорганизмов, усиливает фагоцитоз [32]. Повышение концентрации SP-D в сыворотке крови отражает транслокацию белка в системный кровоток, вызванную аномальным увеличением проницаемости альвеолярно-капиллярной мембраны из-за потери ее структурной целостности при различных легочных заболеваниях. Уровень SP-D повышается при воспалительных заболеваниях легких, таких как легочные инфекции и пневмонит [33].

Сывороточная концентрация SP-D является надежным маркером тяжести течения ВП у детей. В исследовании N. Saleh и соавт. (2022) обнаружено, что уровень SP-D в сыворотке крови значительно повышается у детей при тяжелой пневмонии. Концентрация SP-D повышалась при шоке, гипоксии, сепсисе, а также у пациентов, нуждающихся в искусственной вентиляции легких. Кроме того, продемонстрирована положительная корреляционная связь сильной интенсивности между уровнем SP-D в сыворотке крови у детей с ВП и длительностью пребывания в стационаре. При этом самая высокая концентрация SP-D обнаружена у пациентов с летальным исходом [34]. M. Dahmer и соавт. (2020) также сообщают о значительном повышении уровня SP-D в плазме крови у детей с пневмонией. При этом повышенная концентрация SP-D статистически значимо положительно коррелировала с продолжительностью искусственной вентиляции легких, длительностью пребывания в отделении интенсивной терапии и развитием летального исхода [33]. K. Peukert и соавт. (2023) также отметили, что высокий уровень SP-D в сыворотке крови связан с увеличением риска смерти у пациентов с пневмонией, вызванной вирусом гриппа A (H1N1) [35].

Таким образом, учитывая, что уровень SP-D в сыворотке крови значительно повышается при тяжелой инфекции нижних дыхательных путей, данный маркер можно использовать в качестве перспективного инструмента прогнозирования тяжести и стратификации рисков при ВП у детей.

Гепаринсвязывающий белок, также известный как азуроцидин, представляет собой катионный антимикробный белок массой 37 кДа (CAP37, cationic antimicrobial protein of 37 kDa), ассоциированный с гранулами нейтрофилов, который быстро мобилизуется из мигрирующих полиморфно-ядерных лейкоцитов. Известно, что ГСБ действует как хемоаттрактант, активатор моноцитов и макрофагов, а также повышает трансэндотелиальную проницаемость сосудов [36]. Уровень ГСБ в плазме крови повышается у пациентов с тяжелым сепсисом, при инфекциях мягких тканей и других тяжелых бактериальных инфекциях [37], а также при вирусных инфекциях, таких как грипп A (H1N1) и COVID-19 [38].

Концентрация ГСБ имеет значение для дифференциальной диагностики бактериальной этиологии ВП, демонстрируя более высокую прогностическую ценность, чем количество лейкоцитов и нейтрофилов. Повышение уровня ГСБ в сыворотке крови отмечается при формировании очага инфильтрации в легочной ткани вследствие повреждения эндотелия сосудов [39]. Так, M. Paulsson и соавт. (2021) сообщили, что уровень ГСБ в бронхоальвеолярном лаваже был значительно выше у пациентов с пневмонией по сравнению с контрольной группой [40]. В другом исследовании M. Saridaki и соавт. (2021) предлагают использовать оценку концентрации ГСБ в сыворотке крови в качестве прогностического маркера развития летального исхода у пациентов с пневмонией, ассоциированной с COVID-19, поскольку уровень ГСБ в сыворотке крови в группе пациентов с тяжелым течением пневмонии был значительно выше, чем при легком и среднетяжелом течении заболевания, а также у здоровых лиц контрольной группы [38].

Исследования, изучающие возможности ГСБ как биомаркера тяжести течения и риска развития осложнений при ВП в педиатрической популяции, немногочисленны. S. Li и соавт. (2023) продемонстрировали, что повышенный уровень ГСБ в сыворотке крови статистически значимо связан с тяжелым течением и формированием осложнений и неблагоприятным прогнозом у детей с ВП. При более высокой концентрации ГСБ у пациентов чаще имели место гипоксемия и внелегочные проявления (повреждение печени, нарушения электролитного и кислотно-щелочного баланса, миокардит). Авторами также обнаружено, что уровень ГСБ был значительно выше у пациентов с летальным исходом [41]. C. Huang и соавт. (2021) отметили, что повышение концентрации ГСБ может быть более точным индикатором прогрессирования заболевания у детей с тяжелым течением ВП, чем традиционно используемые биомаркеры. Исследование показало, что у пациентов с высоким уровнем ГСБ в сыворотке крови частота развития дыхательной недостаточности и сепсиса была значительно выше [42]. Сообщается, что уровень ГСБ можно использовать в качестве биомаркера для ранней диагностики тяжелой аденовирусной пневмонии у детей, а оценка уровня ГСБ в комбинации с ФНО-α, ИЛ-6 и ПКТ может повысить его диагностическую ценность [43].

Дифференциальная диагностика вирусной и бактериальной внебольничной пневмонии, а также оценка и прогнозирование тяжести течения заболевания имеют решающее значение для эффективного лечения детей. Отсутствие стандартизированного подхода для решения данной задачи является одной из наиболее актуальных проблем в этой области. В настоящее время известно большое количество биомаркеров для диагностики, мониторинга и прогнозирования тяжести течения ВП у детей, каждый из которых обладает своими преимуществами и ограничениями. Так, признанной диагностической и прогностической значимостью обладают такие маркеры, как C-реактивный белок и прокальцитонин, однако имеются ограничения в их использовании ввиду недостаточной специфичности. Высокую избирательность в отношении повреждения легочной ткани демонстрирует SP-D, положительно коррелируя с тяжестью поражения легких, наличием осложнений и летальностью, однако на современном этапе недостаточно исследований по оценке его чувствительности и специфичности при пневмониях у детей. Большим потенциалом в качестве индикаторов бактериального воспаления обладают пресепсин и гепаринсвязывающий белок, так как механизм их образования напрямую связан с активацией фагоцитоза, но работ по оценке их значимости при респираторных инфекциях у детей крайне мало. Перспективным представляется определение уровней проадреномедуллина и растворимого сывороточного триггерного рецептора, экспрессируемого на миелоидных клетках 1-го типа в качестве показателей тяжести воспалительного процесса и предикторов неблагоприятных исходов пневмонии у пациентов детского возраста.

Таким образом, на современном этапе не предложен универсальный биомаркер, который может быть использован для дифференциальной диагностики, оценки тяжести и прогноза внебольничной пневмонии у детей. Следует продолжить поиск новых и изучение эффективности использования уже известных маркеров с позиций диагностики, оценки тяжести и риска неблагоприятных исходов внебольничной пневмонии у детей. Целесообразно рассмотреть возможности использования комбинированных панелей биомаркеров в совокупности с оценкой клинических параметров, что может иметь ряд преимуществ, поскольку создаются условия для учета многих факторов, влияющих на течение патологического процесса.

Вклад авторов: концепция и дизайн исследования — Белых Н.А., Жулева А.Ю., сбор и обработка материала — Жулева А.Ю.; написание текста — Жулева А.Ю., Аникееева Н.А.; научное редактирование — Белых Н.А.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Authors contribution: study design and concept — Belykh N.A., Zhuleva A.Yu.; data collection and processing — Zhuleva A.Yu.; text writing — Zhuleva A.Yu., Anikeeva N.A.; scientific editing — Belykh N.A.