Особенности костного метаболизма при первичном гиперпаратиреозе

Метаболизм костной ткани в норме представляет собой динамическое равновесие костеобразования и резорбции. Регуляция работы клеточных элементов кости осуществляется как эндокринными (паратиреоидным гормоном (ПТГ), кальцитриолом, кальцитонином, эстрадиолом, инсулиноподобным фактором роста 1-го типа (ИФР-1) и др.), так и паракринными, и аутокринными факторами (цитокинами, факторами роста, ПТГ-подобными пептидами (ПТГпП) и др.).

Остеобласты (ОБ) — клетки костной ткани, синтезирующие остеоид, который в последующем подвергается минерализации в течение 3—6 мес. Их дифференцировка и регуляция функций осуществляются под воздействием ПТГ, соматотропного гормона (СТГ), ИФР-1, 1,25-дигидроксивитамина D (1,25-(OH)₂-D), простагландинов.

Остеоциты (ОЦ) — терминально дифференцированные, встроенные в костный матрикс клетки, происходящие из ОБ и составляющие до 95% общей клеточной массы кости. Локализуясь в лакунах костной ткани, ОЦ остаются связанными с другими клетками отростками, проходящими в костных канальцах. Посредством подобных контактов ОЦ способны регулировать костный обмен как паракринно, так и эндокринно (выделяя X-сцепленный гомолог фосфат-регулирующей эндопептидазы PHEX и фактор роста фибробластов-23 — FGF-23). ОЦ также осуществляют механорецепцию посредством лакунарно-каналикулярных систем, что позволяет им координировать ремоделирование костной ткани в соответствии с направлением механической нагрузки на кость [1].

Остеокласты (ОК) — многоядерные клетки, образующиеся из моноцитарно-макрофагального ростка и осуществляющие резорбцию костной ткани. Главными регуляторами остеокластогенеза являются лиганд рецептора активатора нуклеарного фактора κB (RANKL) и моноцитарный колониестимулирующий фактор. ОК обладают наибольшим клиническим значением, поскольку их гиперфункция наблюдается при таких состояниях, как остеопороз, остеолитические метастазы, болезнь Педжета, артриты и др.

В кости фактор RANKL продуцируется ОБ и ОЦ и воздействует на свой рецептор RANK на поверхности ОК и их предшественников, тем самым стимулируя костную резорбцию. Помимо активатора RANKL, ОБ способны продуцировать остеопротегерин (OPG), который может связывать растворимый RANKL, препятствуя его воздействию на рецептор RANK, тем самым снижая интенсивность остеокластогенеза и костной резорбции. Считается, что соотношение RANKL/OPG является ключевым показателем интенсивности костного обмена [2].

В норме процессы ремоделирования костной ткани сбалансированы — темпы костной резорбции сопоставимы с темпами костеобразования. При некоторых эндокринопатиях этот баланс может нарушаться, как, например, это происходит при первичном гиперпаратиреозе (ПГПТ).

ПГПТ — заболевание околощитовидных желез (ОЩЖ), при котором наблюдается автономная гиперпродукция ПТГ первично измененными ОЩЖ (как правило, вследствие солитарной аденомы, реже встречаются множественные аденомы, в 1—5% случаев диагностируется рак ОЩЖ) [3]. Избыточная продукция ПТГ оказывает системное воздействие на организм, приводя к полиорганному поражению; в том числе нарушается костная ткань.

ПТГ — ключевой регулятор минерального обмена. Воздействуя на рецептор ПТГ/ПТГпП (ПТГ1Р), ПТГ стимулирует высвобождение кальция из костного депо путем активации процессов резорбции, усиливает реабсорбцию кальция в проксимальных извитых почечных канальцах, при этом оказывая фосфатурическое действие. В паренхиме почек ПТГ также стимулирует фермент синтеза активной формы витамина D — CYP27B1, что приводит к увеличению продукции 1,25-(OH)₂-D, который в свою очередь усиливает процессы кишечной абсорбции кальция. В совокупности действие ПТГ на разные ткани приводит к повышению концентрации кальция и снижению уровня фосфора в крови.

В физиологических условиях ОЩЖ выделяют ПТГ преимущественно под воздействием ионизированного кальция плазмы и 1,25-(OH)₂-D. Кальций подавляет экспрессию и секрецию ПТГ в паратироцитах путем воздействия на кальций-чувствительный рецептор CaSR. Гормонально-активная форма витамина D — 1,25-(OH)₂-D, воздействуя на рецептор витамина D — VDR, также подавляет экспрессию ПТГ. Действие фосфата на паратироциты остается предметом дискуссий. С одной стороны, он может неконкурентно подавлять связывание кальция с CaSR и стимулировать выброс ПТГ [4]. С другой стороны, эффекты фосфатов на ткань ОЩЖ могут быть опосредованы за счет FGF-23, продуцируемого остеоцитами в ответ на гиперфосфатемию. FGF-23 связывается с рецептором Klotho на мембране паратироцитов, что приводит к снижению экспрессии и секреции ПТГ [5]. Следует отметить, что введение FGF-23 мышам приводит к снижению уровня фосфатов без изменения концентрации ПТГ, что говорит о ПТГ-независимом механизме фосфатурического действия FGF-23. Эти данные подтверждаются и тем, что фосфатурический эффект FGF-23 наблюдается даже у мышей, перенесших паратиреоидэктомию [6].

Воздействие ПТГ на костную ткань характеризуется двойственностью эффектов. Интермиттирующее выделение ПТГ вызывает анаболический эффект и стимулирует костеобразование [7]. В то же время постоянно повышенная концентрация ПТГ приводит к подавлению костеобразования и гиперстимуляции резорбции. Связываясь с ПТГ1Р на поверхности ОБ, ПТГ усиливает экспрессию RANKL и подавляет экспрессию OPG, что приводит к увеличению соотношения RANKL/OPG и в конечном итоге к усилению остеокластогенеза [8]. В норме такой механизм позволяет поддерживать гомеостаз кальция при возникновении гипокальциемии. При ПГПТ механизм отрицательной обратной связи нарушается, измененная ОЩЖ становится нечувствительной к уровню кальция, что и приводит к избыточной костной резорбции и развитию гиперкальциемии.

Вместе с тем ПТГ, взаимодействуя с ПТГ1Р на клетках почечных канальцев, подавляет реабсорбцию фосфатов, что приводит к развитию гипофосфатемии — стимулятору резорбции и мобилизации кальция из костей [9].

Наибольшая заболеваемость ПГПТ отмечается у женщин в постменопаузе. Гипоэстрогения сама по себе может приводить к нарушению костного метаболизма. В отсутствие эстрогенов усиливается продукция RANKL и провоспалительных цитокинов; в сочетании со снижением синтеза OPG активируется апоптоз ОК, замедляется дифференцировка мезенхимальных стволовых клеток в ОБ. Все эти события приводят к активации остеокластогенеза, усилению резорбции и развитию постменопаузального остеопороза [10].

Схематически процессы костного ремоделирования в норме и при ПГПТ представлены на рисунке на цв. вклейке.

Ремоделирование костной ткани.

а — в норме; б — при первичном гиперпаратиреозе. ИФР-1 — инсулиноподобный фактор роста 1; СТГ — соматотропный гормон; ПТГ — паратгормон; 25-OH-D — 25-гидроксиколекальциферол; 1,25-(OH)2-D — 1,25-дигидроксиколекальциферол; Ca2+ — ионизированный кальций; RANK — рецептор активатора нуклеарного фактора κB; RANKL — лиганд рецептора активатора нуклеарного фактора κB; OPG — остеопротегерин; МСК — мезенхимальные стволовые клетки. Создано при помощи Biorender.com.

Патология костной ткани является одним из главных осложнений ПГПТ. Активная резорбция приводит к снижению минеральной плотности костей (МПК) и повышению риска возникновения низкоэнергетических переломов. Длительная гиперсекреция ПТГ может обусловливать формирование фиброзно-кистозного остеита с «бурыми» опухолями, деформацию скелета, потерю двигательной активности.

Оценка состояния костной ткани имеет большое значение для определения степени тяжести заболевания и выбора тактики ведения пациентов с ПГПТ [11].

«Золотым стандартом» диагностики остеопороза любого генеза является DEXA [12]. Снижение МПК при ПГПТ, по данным DEXA, в российской популяции отмечается в 37—83% случаев в зависимости от возраста [13]. Особенностью ПГПТ является необходимость оценки МПК не только в бедренной кости (БК) и поясничном отделе позвоночника (ПОП), но и в лучевой кости (ЛК) [11]. Это обусловлено тем, что катаболический эффект ПГПТ более выражен в отношении кортикальной, нежели трабекулярной кости; при этом поясничные позвонки состоят в основном из трабекулярной кости, БК — из трабекулярной и кортикальной, а дистальная часть ЛК — из кортикальной. Эффективность DEXA в диагностике ПГПТ-ассоциированного остеопороза подтверждают многочисленные исследования [14, 15]. У 27% пациентов с ПГПТ остеопороз диагностируется только в предплечье, у 10% — это может быть единственным показанием к хирургическому лечению [16]. Отдельно следует отметить, что инструмент FRAX, применяемый для определения показаний к проведению DEXA и антиостеопоротической терапии, не валидирован для пациентов с ПГПТ и не учитывает наличие данного заболевания в активной фазе или в анамнезе [17].

Рутинная DEXA не позволяет прямо оценить эластичность, анизотропию, ориентацию костных пластинок и иные механические характеристики кости [18]. Выходом из ситуации является дополнительная оценка трабекулярного костного индекса (ТКИ), отражающего состояние костной микроархитектоники. При ПГПТ ТКИ снижен [19], что независимо ассоциировано с риском развития компрессионного перелома позвоночника (КПП) [20].

КПП в российской популяции встречаются у 4—24% пациентов с ПГПТ в зависимости от возраста [13]. Заподозрить их можно при снижении роста пациента на 2 см и более за 1—3 года или на 4 см и более за всю жизнь, а также по характерным внешним симптомам [12]. Диагностика КПП проводится при рентгенографии грудного и ПОП в боковой проекции [12], также они могут быть выявлены (в том числе случайно) при других визуализирующих исследованиях.

Еще одним методом оценки состояния костной ткани является количественная компьютерная томография (ККТ) — модифицированный протокол КТ, в ходе которого производится оценка МПК по шкале Хаунсфилда с помощью фантомов, изготовленных из гидроксиапатита разной плотности и размещенных под пациентом. В последующем результат переводится в абсолютный показатель МПК. ККТ характеризуется большей лучевой нагрузкой в сравнении с DEXA, однако преимуществом этого метода является возможность разделения трабекулярного и кортикального компонентов костной ткани. Периферическая ККТ высокого разрешения (ПККТВР) — метод КТ с использованием специального сканера конечностей [21], применяемый в основном для оценки состояния костной ткани в дистальном отделе ЛК. ПККТВР позволяет определить толщину, пористость и объем кортикального слоя. У пациентов с ПГПТ выявляется снижение объемной МПК как кортикального, так и трабекулярного отделов ЛК; уменьшается толщина кортикального отдела, количество трабекул, увеличивается расстояние между ними [22, 23].

Иногда для оценки МПК применяется количественное УЗИ (КУЗ). Единственным признанным Международным обществом клинической денситометрии вариантом этого исследования является КУЗ пяточной кости [24]. В настоящее время КУЗ применяется только в качестве скринингового метода для оценки риска переломов и крайне редко — при ПГПТ, однако некоторые исследования свидетельствуют о ряде выявляемых данным методом патологических изменений в этой когорте пациентов [25]. Есть также работы, посвященные применению КУЗ для оценки динамики МПК после паратиреоидэктомии [26].

Важную роль играют и лабораторные исследования. Эталонными маркерами признаны концентрации N-концевого пропептида проколлагена 1-го типа (P1NP) и C-концевого телопептида коллагена 1-го типа (CTX-1). Поскольку изменение их концентраций происходит намного быстрее, чем денситометрических параметров, их определение может применяться для оценки эффективности антирезорбтивной терапии [27].

При ПГПТ могут меняться концентрации маркеров как костной резорбции, так и костеобразования [14, 28, 29]. Изучена динамика маркеров костного ремоделирования после паратиреоидэктомии (ПТЭ). Увеличение P1NP и снижение уровня CTX-1 наблюдалось преимущественно у пациентов с более высокими предоперационными концентрациями маркеров костного обмена [30]. Выявлены положительные корреляции между приростом МПК через 1 год после ПТЭ и предоперационными уровнями данных маркеров [29, 31].

Таким образом, среди всех методов оценки состояния костной ткани при ПГПТ клиническими рекомендациями предусмотрено применение только DEXA трех отделов и рентгенологической оценки целостности скелета [11].

В случае бессимптомного ПГПТ патологические изменения скелета выявляются, как правило, при снижении МПК по результатам DXA. При этом в качестве единственного симптома заболевания могут выступать мышечно-суставные проявления (их распространенность составляет от 13 до 93%). Такая вариабельность обусловлена как неспецифичностью симптомов, так и гетерогенностью групп. Тем не менее поражение мышечной и суставной ткани существенно влияет на прогрессирование костных осложнений. Проксимальная миопатия, субпериостальная и субхондральная остеорезорбция, кальцификация синовиальной оболочки неизбежно нарушают биомеханику движений, повышают риск падений и низкоэнергетических переломов [32].

При патологических переломах болевой синдром может быть умеренным или выраженным, может наблюдаться внезапная потеря опороспособности нижних конечностей. КПП приводят к снижению роста, искривлению позвоночного столба, дорсалгиям. Рентгенологически выявляются субпериостальная резорбция, кисты, гипертрофия надкостницы, деминерализация костей черепа. Редкий, но специфичный симптом — образование «бурых» опухолей вследствие фиброзно-кистозного остеита, формирующихся в различных отделах скелета [11].

Согласно результатам метаанализа V. Shah и соавт., у пациентов с ПГПТ выше риск не только КПП (ОР 2,57, ДИ [1,3; 5,09]; p=0,007), но и всех переломов в целом (ОР 1,71, ДИ [1,48; 1,97]; p<0,00001) [33]. В другом метаанализе также подтверждено повышение риска переломов позвонков (ОШ 2,57, 95% ДИ 1,3—5,09; p=0,007) и БК (ОШ, 1,71, 95% ДИ 1,48—1,97; p<0,00001) при ПГПТ. Кроме того, отмечено снижение МПК во всех исследуемых отделах в сравнении с контрольной группой. Основными факторами риска КПП являются возраст, длительность постменопаузы, МПК ПОП и дистального отдела ЛК [34].

В ряде работ продемонстрировано, что более низкие показатели ТКИ коррелируют с большей частотой переломов позвонков, при этом указанная ассоциация сохраняется и после поправки на возраст, ИМТ и показатели МПК [35]. По данным N. Mokrysheva и соавт., переломы диганостируются у каждого 3-го пациента с ПГПТ, из них 63% носят множественный характер. В старшей возрастной группе риск развития низкоэнергетических переломов на фоне ПГПТ возрастает в 1,5 раза по сравнению с популяционными данными (18 и 13% у мужчин, 41 и 24% у женщин) [36]. На общий риск переломов напрямую влияли пол (p=0,0003) и возраст (p=0,007), также отмечалась отрицательная корреляция с массой тела (p=0,000) [36]. Результаты анализа регистра также продемонстрировали высокую частоту (62,5%) костной патологии в российской популяции пациентов с ПГПТ. Низкоэнергетические переломы диагностировались у 41,1% пациентов; костная патология чаще встречалась у женщин, чем у мужчин (64,0 и 45,4%, p<0,001) [37].

Единственным патогенетическим методом лечения ПГПТ является ПТЭ [11]. Многочисленные исследования подтверждают восстановление или существенное улучшение состояния костной ткани после ПТЭ, поэтому тяжелые костные осложнения ПГПТ (низкоэнергетические переломы в анамнезе и/или рентгенологически верифицированные переломы тел позвонков; снижение МПК в ЛК, проксимальном отделе бедра или ПОП менее –2,5 SD по T-критерию у женщин в постменопаузе и мужчин старше 50 лет и менее –2,0 SD по Z-критерию у женщин репродуктивного возраста и мужчин моложе 50 лет) являются абсолютными показаниями к ПТЭ. Через 2 года после ПТЭ улучшается МПК проксимальной части БК и ПОП, а также ТКИ [20, 38, 39]. Аналогичные результаты получены при наблюдении пациентов в течение 10 [40] и 15 лет [41]. Наиболее высокие темпы прироста МПК отмечаются в 1-й год после ПТЭ и могут достигать 8% для ПОП, 5% для шейки БК и 3% для ЛК [41]. При более длительном наблюдении (до 15 лет) все исследуемые отделы так или иначе достигают стабильного суммарного прироста МПК около 12% относительно исходного значения [41]. Радикальная ПТЭ снижает риск новых переломов по сравнению с консервативным лечением ПГПТ (ОР 0,69, ДИ [0,56; 0,84]) [42].

При бессимптомных формах ПГПТ или при невозможности проведения ПТЭ назначается консервативная терапия. Такое лечение не является патогенетическим и направлено на коррекцию гиперкальциемии и снижение темпов костной резорбции, а также на профилактику патологических переломов и гиперкальциемических кризов. Поскольку костная ткань, выступая в роли депо, играет ключевую роль в регуляции уровня кальция, то в первую очередь применяются препараты, влияющие на костный метаболизм. В случаях, когда уровень кальция остается высоким, к антирезорбтивной терапии могут быть добавлены кальцимиметики.

Бисфосфонаты (БФ) — группа антирезорбтивных препаратов, преимущественно влияющих на костное ремоделирование в трабекулярном отделе осевого скелета. БФ избирательно связываются с гидроксиапатитом кальция (особенно в резорбционных лакунах) и поглощаются зрелыми ОК в процессе лизиса костной ткани. Далее они метаболизируются в цитоплазме в цитотоксичные аналоги АТФ, блокируют АТФ-зависимые процессы и инициируют апоптоз ОК. Резорбтивная активность оставшихся ОК заметно снижается после воздействия БФ. Азотсодержащие БФ дополнительно блокируют стериновый обмен и изопренелирование белков, в частности малых ГТФаз Rho, Rac, Rab, что увеличивает антирезорбтивную эффективность препарата в 10—10 000 раз [43]. Однако, несмотря на бóльшую эффективность азотсодержащих БФ, на выбор конкретного БФ для терапии остеопороза в большей степени влияют приверженность пациента и предпочтительный режим приема препарата [44]. Снижение темпов костной резорбции сопровождается также снижением кальциемии. Экскреция БФ может занимать недели и месяцы (в зависимости от конкретного БФ), что связано с депонированием значительного количества препарата в костном матриксе. Наибольшая доказательная база для применения БФ при ПГПТ имеется в отношении алендроната. В 12 исследованиях, включенных в метаанализ, он назначался на 48 нед и более, чаще в режиме 10 мг 1 раз в сутки. Долгосрочное использование алендроната сопровождалось приростом МПК в ПОП и БК, а также стабилизацией показателей в дистальном отделе ЛК. При длительном применении влияние алендроната на показатели кальциемии было статистически незначимым [45]. В недавнем метаанализе S. Rajput и соавт. монотерапия БФ при ПГПТ в течение 12 мес сопровождалась статистически значимым увеличением МПК только в ПОП (разность средних (РС)=0,330, 95% ДИ 0,088—0,571, p=0,007) со значительным повышением уровня ПТГ в сыворотке крови (РС=0,546, 95% ДИ 0,162—0,930, p=0,005), а также снижением кальциемии (РС= –0,608, 95% ДИ –1,048 — –0,169, p=0,007) и маркеров костного обмена по сравнению с исходным уровнем [45]. Безусловно, МПК является важным предиктором риска переломов, однако это суррогатный маркер, и самым важным критерием для оценки эффективности антиостеопоротической терапии остается предупреждение новых переломов и отсутствие прогрессирования уже имеющихся [45].

Имеющиеся на сегодняшний день исследования по данному вопросу лимитированы и не позволяют сделать окончательные выводы. Тем не менее, согласно их результатам, БФ не оказывают значимого влияния на риск переломов [46]. Важно, что БФ вызывают ряд побочных эффектов, ограничивающих их применение в отдельных группах пациентов. Они потенциально нефротоксичны и противопоказаны при СКФ <35 мл/мин/1,73 м²; кроме того, пероральные БФ могут вызвать эрозивные изменения слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта [11].

Деносумаб — человеческое моноклональное антитело к RANKL. Его воздействие приводит к блокированию рекрутинга, дифференцировки и активации ОК через RANK в силу снижения доступного RANKL и увеличению связывания OPG, что в конечном итоге снижает темпы костной резорбции. По сравнению с БФ деносумаб не имеет тропности к гидроксиапатиту, а распределяется равномерно по всей тканевой жидкости, что обусловливает меньшее депонирование препарата в организме и более быструю экскрецию. Считается, что деносумаб не индуцирует образования нейтрализующих его антител. Снижая темпы костной резорбции, деносумаб также приводит и к снижению кальциемии, причем гипокальциемический эффект может развиваться даже при БФ-резистентной гиперкальциемии или карциноме ОЩЖ. Деносумаб можно применять у пациентов, имеющих противопоказания к лечению БФ вследствие почечной недостаточности. При постменопаузальном остеопорозе назначение деносумаба приводит к снижению риска новых переломов позвонков (ОР 0,32, ДИ [0,26; 0,41]; p<0,001) переломов бедра (ОР 0,60, ДИ [0,37; 0,97]; p=0,04) и других внепозвоночных переломов (ОР 0,80, ДИ [0,67; 0,95]; p=0,01) [47]. В сравнительных исследованиях деносумаб демонстрирует больший прирост МПК относительно БФ при остеопорозе, однако отмена деносумаба приводит к быстрой потере МПК с таким же быстрым восстановлением после продолжения терапии [48]. По данным метаанализа, монотерапия деносумабом при ПГПТ в течение 12 мес приводит к статистически значимому увеличению МПК как в ПОП (РС=0,828, 95% ДИ 0,378—1,278; p=0,0001), так и в шейке БК (РС=0,575, 95% ДИ 0,135—1,015; p=0,010) по сравнению с исходными значениями [45].

Кальцимиметики — группа препаратов, воздействующих на кальций-чувствительный рецептор CaSR и стимулирующих его аналогично ионам кальция. Активация CaSR на поверхности паратироцитов приводит к усилению его блокирующего воздействия на продукцию и секрецию ПТГ, что ведет к снижению мобилизации кальция из костной ткани и, следовательно, к кальциемии. Наиболее широко применяемым кальцимиметиком является цинакальцет — препарат, увеличивающий чувствительность CaSR и изменяющий его структуру таким образом, что повышает чувствительность рецептора к кальцию. Применение цинакальцета в качестве монотерапии при ПГПТ, по результатам метаанализа, показывает высокую эффективность в снижении кальциемии и уровня ПТГ. Разница взвешенных средних значений уровня кальция до начала терапии и в завершении составила –0,411 ммоль/л (ДИ [–1,922; –1,371], p<0,001), уровня ПТГ — –31,218 пг/мл (ДИ [–41,671; –20,765], p<0,001), а фосфата — 0,498 мг/дл (ДИ [0,400; 0,596], p<0,001) [49]. Влияние цинакальцета на биохимические параметры минерального обмена не сопровождается изменением состояния костной ткани. При 5-летнем наблюдении за пациентами с ПГПТ, принимающими цинакальцет в качестве монотерапии, не обнаружены положительные изменения по Z-критерию в ПОП, БК и ЛК [50].

Цинакальцет может применяться в комбинации с БФ в случаях, когда гипокальциемический эффект БФ не позволяет достичь целевых значений кальциемии. Такая комбинация является рациональной с точки зрения физиологических эффектов и позволяет профилактировать как низкоэнергетические переломы, так и гиперкальциемические кризы. При сравнении пациентов, получавших цинакальцет в качестве монотерапии, с пациентами, получавшими цинакальцет и алендронат, выявлены преимущества второго варианта. Биохимические показатели (ПТГ, кальций, фосфор, кальций в суточной моче) в обеих группах были сопоставимы, однако на фоне комбинированной терапии определялся прирост МПК в ПОП и бедра на 9,6 и 3,9% соответственно [51]. Таким образом, комбинированная терапия может быть рекомендована пациентам с выраженной гиперкальциемией и остеопорозом при наличии противопоказаний к хирургическому лечению, однако не получены убедительные доказательства в проспективных и контролируемых исследованиях.

Другой возможной комбинацией является применение цинакальцета совместно с деносумабом, что продемонстрировано в исследовании DENOCINA. У пациентов, получавших терапию деносумабом и цинакальцетом, отмечалось увеличение МПК БК в целом на 5,0% (95% ДИ [3,0; 6,9], p<0,0001), ПОП — на 5,4% (95% ДИ [2,7; 8,1], p<0,0001), монотерапия деносумабом также позволила увеличить МПК на 4,1% (95% ДИ [2,5; 5,8], p<0,0001) и 6,9% (95% ДИ [4,2; 9,6], p<0,0001) соответственно. Стойкая нормокальциемия достигалась только в группе комбинированной терапии (в 63,8% случаев). Сывороточная концентрация ПТГ существенно возрастала при инициации терапии в обеих группах, после чего плавно снижалась, не достигая целевых значений [52].

Известно, что у пациентов с ПГПТ чаще выявляется дефицит/недостаточность 25-(OH)-D. Однозначного объяснения этому факту нет. Возможно, это связано со снижением концентрации витамин D-связывающего белка, усиленным метаболизмом 25-(OH)-D 1α-гидроксилазой или 24α-гидроксилазой или выведением 25-(OH)-D с фекалиями. Вне зависимости от причины, дефицит витамина D может усугублять течение ПГПТ, в связи с этим терапия нативными формами витамина D является патогенетически обоснованной [53].

Назначение препаратов витамина D при ПГПТ может препятствовать вторичному повышению уровня ПТГ, а также способствовать приросту МПК в ПОП [54]. Показано, что восполнение дефицита витамина D способно снизить риск возникновения синдрома «голодных костей» после ПТЭ [55]. В настоящий момент прием витамина D показан пациентам с ПГПТ без выраженной гиперкальциемии [11].

Полного отказа от кальцийсодержащих продуктов при ПГПТ не требуется. Подобная диета провоцирует увеличение концентрации ПТГ и деминерализацию костей. Поэтому при ПГПТ рекомендуется обычная диета с умеренным употреблением продуктов, богатых кальцием [11].

Как сказано выше, значимый прирост МПК происходит в течение первых 2 лет после радикальной ПТЭ. В этот период антиостеопоротические препараты обычно не назначаются; пациентам требуется поддержание адекватного уровня 25-(OH)-D и нормокальциемии (для чего можно назначать альфакальцидол/кальцитриол и препараты кальция) [11].

Однако восстановление костной ткани после ПТЭ у разных пациентов происходит неодинаково, поэтому вопрос медикаментозной терапии после ПТЭ остается актуальным. Исследования данной проблемы лимитированы.

Так, применение золедроновой кислоты, по сравнению с плацебо, в течение 2 лет после ПТЭ приводило к большему приросту МПК в шейке бедра (p=0,045 для Z-критерия), в ПОП (p=0,039 и 0,017 для T-критерия и Z-критерия соответственно) и снижению уровня маркеров костной резорбции [56]. H. Choe и соавт. получили иные результаты: МПК в целом статистически значимо увеличивалась в обеих группах спустя 1 год после ПТЭ, однако прирост МПК в шейке БК был выше у пациентов группы изолированной ПТЭ по сравнению с пациентами, дополнительно получавшими БФ (p=0,011). Авторы указывают, что комбинация ПТЭ с БФ может препятствовать приросту МПК в послеоперационном периоде [57].

Ежедневное применение колекальциферола 1600 МЕ и карбоната кальция 1000 мг после ПТЭ в течение 1 года приводит к увеличению МПК в ПОП на 3,6% (ДИ [0,5; 6,0], p<0,001) и БК в целом на 2,8% (ДИ [1,5; 4,7], p<0,001), в то время как при изолированном приеме карбоната кальция прирост составил 3,0% (ДИ [0,5; 6,2], p<0,001) и 2,1% (ДИ [1,2; 4,3], p<0,001) соответственно. Статистически значимых различий между группами по данным параметрам не было, за исключением ультрадистального отдела ЛК [58]. Аналогичные результаты, за исключением изменения МПК в ЛК, получены при проведении ПККТВР [59].

Таким образом, требуется дальнейшее изучение вопроса предсказания темпов прироста МПК и назначения терапии после ПТЭ.

Первичный гиперпаратиреоз — распространенное эндокринное заболевание, которое характеризуется повышенной автономной продукцией ПТГ первично измененными ОЩЖ. Избыточное воздействие ПТГ на костную ткань приводит к активации процессов костной резорбции и развитию остеопороза, кистозно-фиброзного остеита и низкоэнергетических переломов. Диагностика остеопороза осуществляется преимущественно при помощи DEXA, хотя существуют и другие, иногда более перспективные методы. Единственным патогенетически обоснованным методом лечения ПТГ является ПТЭ, после которой состояние костной ткани улучшается. В ситуациях, когда ПТЭ невозможна, осуществляется консервативное ведение пациентов. Для профилактики костных осложнений и гиперкальциемических кризов назначают БФ, деносумаб, кальцимиметики. В послеоперационном периоде происходит восстановление костной ткани с увеличением минеральной плотности кости и снижением риска переломов.

Участие авторов: поиск литературы — И.Д. Ожималов, написание текста рукописи — И.Д. Ожималов, А.М. Горбачева, редактирование текста рукописи — А.М. Горбачева, А.К. Еремкина, Н.Г. Мокрышева.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.