Введение

Первичный гиперпаратиреоз (ПГПТ) — распространенное эндокринное заболевание, развивающееся вследствие автономной гиперпродукции паратиреоидного гормона (ПТГ) образованиями околощитовидных желез (ОЩЖ) [1]. В большинстве случаев (80—85%) при ПГПТ изменяется одна ОЩЖ, тем не менее в 10—15% наблюдается полигландулярное поражение, под которым подразумевается вовлечение в патологический процесс синхронно (одновременно) или метахронно (в разные периоды времени) двух и более ОЩЖ [2]. Полигландулярная патология ОЩЖ чаще встречается при наследственных синдромах (преимущественно при синдроме множественных эндокринных неоплазий 1 типа), однако может наблюдаться и при спорадическом ПГПТ [3].

По данным литературы, частота множественного поражения ОЩЖ при спорадическом ПГПТ варьирует от 8 до 33%. При этом в структуре множественного поражения чаще всего отмечается гиперплазия нескольких или всех ОЩЖ, реже встречаются аденомы двух или, очень редко, трех желез [4, 5].

По-прежнему неясно, происходит процесс изменения ОЩЖ по одному и тому же сценарию на молекулярном уровне, или же трансформация каждой железы протекает изолированно. Представлены единичные работы, анализирующие геномный и транскриптомный профили аденом [6, 7] и карцином ОЩЖ, однако все случаи ПГПТ характеризовались солитарным поражением ОЩЖ. С более подробным описанием генетических аспектов ПГПТ при множественной патологии ОЩЖ можно ознакомиться в нашем обзоре [8].

Хирургическое лечение ПГПТ остается методом выбора, так как способствует регрессу классических осложнений заболевания и улучшению качества жизни пациентов [9]. Множественное поражение ОЩЖ ассоциировано с более высоким риском персистенции и рецидива заболевания [10].

Распространенные методы топической диагностики (ультразвуковое исследование (УЗИ), сцинтиграфия (^99mTc-сестамиби) и мультиспиральная компьютерная томография (МСКТ) с контрастным усилением) при полигландулярном поражении ОЩЖ в рамках ПГПТ не всегда позволяют достоверно определить все измененные ОЩЖ на предоперационном этапе, поэтому поиск новых методов визуализации и их комбинаций остается актуальной задачей [11].

Небольшое число исследований посвящено поиску предикторов полигландулярной патологии ОЩЖ при спорадическом ПГПТ [12, 13]. Не найдены значимые ассоциации между множественным поражением и такими параметрами, как возраст, концентрации ПТГ и кальция в крови, а также клиническими проявлениями заболевания [14].

Ряд исследований направлен на разработку прогностических моделей множественного поражения ОЩЖ при ПГПТ [15, 16], однако ни одна из них не валидирована в клинической практике.

Цель исследования — систематизировать современные данные о методах диагностики, визуализации и хирургического лечения множественного поражения околощитовидных желез, а также оценить перспективы прогностических алгоритмов.

Материалы и методы

Проведен анализ научных публикаций за последние 20 лет из баз данных PubMed, Scopus и Google Scholar с использованием ключевых терминов: «первичный гиперпаратиреоз», «множественное поражение околощитовидных желез», «полигландулярная патология», «методы визуализации».

Результаты

Патогенез

Этиология и молекулярные аспекты. В отличие от наследственного полигландулярного ПГПТ (например, при синдроме множественных эндокринных неоплазий 1 типа), при котором множественные аденомы развиваются вследствие унаследованной мутации в зародышевой линии, причины возникновения спорадического множественного поражения остаются малоизученными. Считается, что множественное поражение может формироваться за счет независимого возникновения нескольких клональных мутаций в разных ОЩЖ. Эта гипотеза подтверждается современным представлением о «гиперплазии» ОЩЖ как о группе отдельных опухолевых очагов. При гистологическом исследовании аденома характеризуется наличием капсулы и моноклональной пролиферации клеток, тогда как ранее при диффузной гиперплазии предполагалась поликлональная природа роста [17, 18].

Факторы риска и гипотезы. Спорадический ПГПТ с множественным поражением ОЩЖ чаще встречается у пациентов старших возрастных групп и преимущественно у женщин. Однако сами по себе возраст и пол не рассматриваются в качестве предикторов полигландулярной патологии ОЩЖ: статистически значимые различия по этим признакам между группами с одной и несколькими образованиями ОЩЖ не подтверждены [12].

Особый интерес представляет связь множественного поражения ОЩЖ с некоторыми экзогенными факторами. Так, длительная терапия солями лития при биполярных расстройствах ассоциирована с развитием ПГПТ и множественным поражением ОЩЖ [19, 20].

Дополнительный вклад в патогенез полигландулярного поражения ОЩЖ могут вносить коморбидные состояния. В частности, ожирение может повышать риск спорадического множественного поражения ОЩЖ. По данным J.A. Glenn и соавт., у пациентов с индексом массы тела более 30 кг/м² вероятность ПГПТ с множественным поражением ОЩЖ была статистически значимо выше [21].

Клинические аспекты

Гиперкальциемия, будучи центральным патогенетическим звеном ПГПТ, возникает независимо от количества пораженных ОЩЖ. Следовательно, клиническая картина при множественных образованиях ОЩЖ не отличается от таковой при солитарных формах заболевания [22].

G. Kowalski и соавт. провели крупное ретроспективное исследование пациентов с множественным поражением ОЩЖ (n=163) и с солитарным (n=853) [23]. К самым частым жалобам относились боль в костях у 62% пациентов, общая слабость у 58%, снижение массы тела у 45%, абдоминальная боль у 38% и депрессия у 32%. В исследуемой когорте у 127 (79%) пациентов выявлены два образования, у 28 (16%) — три и только у 8 (5%) — четыре. Средний возраст пациентов с множественным поражением ОЩЖ составил 55 лет, преобладали женщины, что в целом соответствует общим представлениям по эпидемиологии заболевания. Авторы не выявили статистически значимых различий в показателях кальций-фосфорного обмена (концентрации ПТГ, общего и ионизированного кальция, фосфора) между пациентами с солитарным и множественным поражением ОЩЖ, что согласуется с результатами других работ [24].

Вместе с тем, в отдельных исследованиях при множественном поражении ОЩЖ определялись некоторые клинические особенности. Так, в работе отечественных авторов при множественном поражении выявлена более низкая скорость клубочковой фильтрации, существенных различий по концентрации в крови кальция, ПТГ и 25(OH) витамина D также не было [25].

По результатам еще одной ретроспективной работы отмечено, что для пациентов с полигландулярной патологией ОЩЖ было характерно более мягкое течение болезни. В 63% случаев определен нормокальциемический вариант ПГПТ [26]. Авторы предположили, что при множественном поражении каждая опухоль ОЩЖ имеет меньшую массу по сравнению с солитарным крупным образованием, что объясняет менее выраженную гиперкальциемию. Однако против этой теории выступает тот факт, что нормокальциемический вариант ПГПТ встречается при солитарной опухоли [27].

Методы топической визуализации

В случае солитарного образования ОЩЖ, подтвержденного конкордантными данными топической диагностики, отсутствия известных факторов риска множественного поражения ОЩЖ (в том числе наследственных синдромов, терапии препаратами лития) предпочтительным объемом хирургического лечения является селективная паратиреоидэктомия [16, 28]. Этот метод позволяет снизить риск интраоперационных осложнений, сократить продолжительность операции и время анестезии, а также обеспечить лучший косметический эффект при сопоставимых показателях достижения ремиссии. Однако при негативных, сомнительных или дискордантных результатах топической диагностики, наличии множественного поражения ОЩЖ или отсутствии адекватного снижения интраоперационного интактного ПТГ (иПТГ), а также при литий-индуцированном гиперпаратиреозе показана билатеральная ревизия шеи с удалением пораженных ОЩЖ.

В настоящее время нет общепринятого универсального алгоритма топической диагностики множественных образований ОЩЖ. Золотым стандартом визуализации при ПГПТ, обусловленным одиночным образованием ОЩЖ, является комбинация УЗИ и сцинтиграфии с ^99mTc-сестамиби, структурного и функционального методов диагностики [29].

Современные данные демонстрируют ограниченную прогностическую ценность как изолированного применения ^99mTc-сестамиби сцинтиграфии и УЗИ, так и их комбинации в отношении выявления множественного поражения ОЩЖ при предоперационном обследовании [30, 31]. Отрицательные результаты основных методов топической диагностики коррелируют с высокой вероятностью множественного поражения ОЩЖ. В частности, у пациентов с отрицательными результатами сцинтиграфии с ^99mTc-сестамиби и УЗИ риск множественного поражения ОЩЖ достигает 30% [32]. Ограничения сцинтиграфии при множественном поражении связаны с тем, что ^99mTc-сестамиби накапливается в преимущественно оксифильных клетках ОЩЖ, и интенсивность накопления радиофармпрепарата прямо пропорционально степени их митохондриальной активности. При наличии сразу нескольких аномально функционирующих ОЩЖ может наблюдаться диффузное распределение сигнала, что затрудняет их идентификацию [33]. Гибридные методы (сцинтиграфия с однофотонной эмиссионной компьютерной томографией, совмещенной с рентгеновской компьютерной томографией — ОФЭКТ-КТ) также характеризуются снижением прогностической ценности. Так, при полигландулярной патологии ОЩЖ чувствительность сцинтиграфии ОЩЖ с ОФЭКТ-КТ заметно уменьшается и составляет около 31% [34, 35].

При дискордантных результатах визуализации образований ОЩЖ методами первой линии (УЗИ и сцинтиграфия с ^99mTc-сестмамиби) применяются дополнительные, наиболее часто КТ с контрастным усилением. Современная методика — динамическая четырехфазная КТ (4D-КТ) — показывает повышенную чувствительность в выявлении образований ОЩЖ, особенно при отрицательных результатах УЗИ и сцинтиграфии [36, 37]. По некоторым данным, 4D-КТ позволяет обнаружить более половины патологических желез, «пропущенных» при обследовании стандартными методами. Важно, что 4D-КТ может обладать высокой прогностической ценностью при множественном поражении ОЩЖ, а также при визуализации эктопически расположенных образований ОЩЖ [36, 38].

В последние годы активно изучается применение радиофармпрепаратов на основе холина (¹¹C-холин и ¹⁸F-холин) для ПЭТ-КТ-диагностики измененных ОЩЖ. Патофизиологической основой метода служит усиленное накопление холина в ткани опухолей ОЩЖ вследствие активации холинкиназного пути, ассоциированного с гиперсекрецией ПТГ [39, 40]. Применение ПЭТ-КТ с ¹⁸F-холином представляет собой перспективную альтернативу традиционным методам визуализации при отрицательных или сомнительных результатах первичного обследования. Метод особенно ценен в сложных диагностических случаях, включая множественное поражение и наличие эктопированных ОЩЖ [41]. Согласно данным отечественного исследования, ПЭТ-КТ с ¹¹C-метионином демонстрирует превосходство над традиционными методами визуализации (МСКТ, сцинтиграфия, УЗИ) в диагностике ПГПТ, показывая максимальные чувствительность (98%) и специфичность (93%) [42]. Метод особенно эффективен при выявлении образований, не визуализируемых стандартными методами, благодаря сочетанию высокой функциональной и анатомической точности (разрешающая способность 2—3 мм по сравнению с 5—10 мм у сцинтиграфии). Технология может быть новым стандартом предоперационной диагностики, потенциально заменяя комбинацию традиционных методов, однако необходима дальнейшая валидация в многоцентровых исследованиях.

Таким образом, в контексте множественного поражения ОЩЖ крайне важно использование нескольких методов визуализации. При отрицательных или дискордантных топических данных предпочтение следует отдавать двухсторонней ревизии шеи с осмотром всех ОЩЖ, а также интраоперационному мониторингу ПТГ с целью исключения дополнительных очагов [32, 43].

Влияние дискордантных топических данных на исходы хирургического лечения первичного гиперпаратиреоза

Множественное поражение ОЩЖ представляет собой один из ключевых факторов, ассоциированный с ложноотрицательными результатами предоперационной визуализации и, как следствие, повышенным риском нерадикального хирургического вмешательства. Так, в ретроспективном исследовании S. Sho и соавт., выполненном на выборке из 411 пациентов, показано, что несоответствие между данными 4D-КТ и интраоперационного поиска статистически значимо чаще наблюдается в случаях множественного поражения ОЩЖ [44].

В исследовании A.C. Beck и соавт. проанализированы исходы лечения 112 пациентов с ПГПТ в зависимости от согласованности данных УЗИ и сцинтиграфии с ^99mTc-сестамиби. При наличии дискордантных результатов визуализации (15% наблюдений) точность локализации патологического очага снижалась (до 53%), а частота множественного поражения ОЩЖ возрастала более чем в 3 раза по сравнению с группой с сопоставимыми результатами визуализации (41 и 14% соответственно, p=0,009) [45]. Сходные результаты получены S.P. Stawicki и соавт. [46]. При анализе 150 историй болезни показано, что отрицательные или неточные результаты сцинтиграфии с ^99mTc-сестамиби ассоциированы с множественным поражением ОЩЖ и более высоким риском персистенции заболевания (p<0,01). Напротив, четкая локализация патологически измененной ОЩЖ коррелировала с благоприятным исходом. В отличие от представленных работ, в отечественном исследовании, выполненном Д.М. Бузанаковым и соавт., у 810 пациентов с верифицированным ПГПТ не удалось выявить ассоциацию негативных результатов предоперационного УЗИ, сцинтиграфии и КТ (в качестве независимых переменных) с повышенным риском множественного поражения [47].

Роль множественного поражения ОЩЖ как основной причины неудач первичной операции подтверждается и в работе J.I. Lew и соавт. Проанализированы исходы 845 пациентов, оперированных с применением селективной паратиреоидэктомии и интраоперационного мониторинга иПТГ. Персистенция ПГПТ наблюдалась в 2,9% случаев, причем в 76% из них отмечалось адекватное интраоперационное снижение концентрации ПТГ в крови при наличии остаточной гиперфункционирующей ткани ОЩЖ [48]. Это указывает на ограниченность биохимических критериев в условиях множественного поражения.

В систематическом обзоре, выполненном M. Uludag и соавт., подчеркнут существенный вклад множественного поражения ОЩЖ в персистенцию (до 22%) и рецидив (до 15%) ПГПТ. В случаях дискордантных или отрицательных данных методов визуализации рекомендован повторный поиск гиперфункционирующих ОЩЖ с использованием мультидетекторных методов (4D-КТ, ОФЭКТ-КТ), а также проведение двухсторонней ревизии шеи [49].

Предоперационные инструменты для выявления множественного поражения околощитовидных желез

Рядом исследовательских групп предпринимались попытки построения моделей, прогнозирующих множественное поражение ОЩЖ при ПГПТ [15, 16, 50], однако ни одна из них не валидирована в клинической практике.

Индекс Висконсина (WIN) представляет собой интраоперационный инструмент, разработанный для выявления множественного поражения ОЩЖ после удаления первоначально идентифицированного гиперфункционирующего образования. Он рассчитывается на основе предоперационных уровней ПТГ и кальция в крови, а также массы удаленной железы. Следует отметить, что данный показатель имеет строго интраоперационное применение и не предназначен для предоперационной оценки [51].

Шкала CaPTHUS оказалась эффективной в предоперационном прогнозировании множественного поражения ОЩЖ при ПГПТ [51]. Модель учитывает предоперационную концентрацию в крови ПТГ (более двух норм) и кальция (более 3,0 ммоль/л), результаты УЗИ и сцинтиграфии ОЩЖ. Так, у пациентов с оценкой по шкале CaPTHUS 3 балла и более практически во всех случаях определялось образование одной ОЩЖ, а при общей сумме баллов менее трех авторы рекомендовали проведение дополнительных исследований, направленных на исключение множественного поражения [15].

A.R. Sepahdari и соавт. разработали прогностическую шкалу на основе данных 4D-КТ и биохимических показателей (кальций, ПТГ, WIN) для оценки риска множественного поражения ОЩЖ. При обследовании 155 пациентов показана специфичность 81% для суммы баллов ≥4 при выявлении полигландулярного заболевания (4,1 балла по сравнению с 2,2 балла при солитарном поражении ОЩЖ, p<0,001) [52].

Протокол Майами служит стандартизированным методом интраоперационной оценки эффективности паратиреоидэктомии [53]. Согласно этому критерию, успешное удаление образования ОЩЖ сопровождается снижением концентрации ПТГ в крови на 50% и более относительно его максимального или предоперационного значения [54].

Заключение

Множественное поражение околощитовидных желез остается сложной диагностической и хирургической задачей, для решения которой необходимы дальнейшее совершенствование методов визуализации и разработка достоверных прогностических алгоритмов. Современные подходы способствуют лучшему выявлению полигландулярной патологии, однако их эффективность все еще ограничена. Перспективным направлением представляется создание комплексных прогностических моделей, интегрирующих данные визуализации, результаты определения биохимических маркеров и клинические параметры, что позволит оптимизировать хирургическую тактику и снизить частоту персистенции/рецидива заболевания.

Вклад авторов: концепция и дизайн исследования — Еремкина А.К., Багирова Х.В.; сбор и обработка материала — Багирова Х.В.; статистический анализ данных — Салимханов Р.Х.; написание текста — Багирова Х.В., Салимханов Р.Х.; научное редактирование — Еремкина А.К., Мокрышева Н.Г.

Финансирование: исследование выполнено за счет средств гранта РНФ №24-15-00269.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Authors contribution: study design and concept — Eremkina A.K., Bagirova H.V.; data collection and processing — Bagirova H.V.; statistical analysis — Salimkhanov R.H.; text writ-ing — Bagirova H.V., Salimkhanov R.H.; scientific editing — Eremkina A.K., Mokrysheva N.G.

Financial Support: the study was financially supported by a grant from the Russian Science Foundation No. 24-15-00269.