Введение

Сахарный диабет (СД) является хроническим неинфекционным заболеванием с высокими темпами роста заболеваемости и смертности [1]. По данным Международной диабетической федерации, в 2021 г. в мире насчитывалось 537 млн человек с этим заболеванием в возрасте от 20 до 79 лет [2]. По прогнозам, к 2045 г. число больных СД в мире увеличится до 783 млн, причем наибольший рост ожидается в развивающихся странах [2, 3]. Затраты со стороны системы здравоохранения на диагностику и лечение этого заболевания с каждым годом увеличиваются [4].

Согласно современным представлениям, СД можно разделить на четыре клинические группы, включая СД 1-го типа и 2-го типа, гестационный СД и другие специфические типы СД [2, 3]. По оценкам исследователей, около 90—95% пациентов с диагнозом СД болеют именно СД 2-го типа [2]. Такой тип характеризуется инсулинорезистентностью, нарушением секреции инсулина и прогрессирующей потерей 25—50% β-клеток поджелудочной железы (ПЖ) [5—7]. Существуют следующие стадии прогрессирования СД 2-го типа: предиабет; СД 2-го типа с преимущественной инсулинорезистентностью и относительной инсулиновой недостаточностью или с преимущественным нарушением секреции инсулина с инсулинорезистентностью или без нее [8].

СД 2-го типа часто остается незамеченным в течение длительного времени, в связи с чем его диагностируют уже на более поздних стадиях заболевания, когда он сочетается с выраженными диабетическими осложнениями [4, 9]. Инсулинорезистентность и хроническая гипергликемия по ходу течения СД 2-го типа приводят к тяжелым диабетическим макрососудистым и микрососудистым осложнениям, таким как нефропатия, ретинопатия, нейропатия, энцефалопатия и сердечно-сосудистая патология [2, 4, 6, 10].

Современное лечение СД 2-го типа проводится с использованием ингибиторов дипептидилпептидазы-4 (глиптины), ингибиторов натрийглюкозного котранспортера 2-го типа (глифлозины), агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида 1-го типа, ингибиторов α-глюкозидаз и др. [6, 8]. Однако, несмотря на успехи в изучении патофизиологических механизмов развития СД 2-го типа и впечатляющие результаты в разработке новых препаратов для контроля гликемии, проблемы, связанные с этим заболеванием, продолжают нарастать, что стимулирует усилия по улучшению терапевтических и профилактических подходов [2, 4, 11].

В настоящее время научные исследования подтверждают гипотезу о том, что патофизиологические механизмы при СД 2-го типа в значительной степени могут быть связаны с окислительно-восстановительным дисбалансом, вызывающим состояние хронического оксидативного стресса (ОС) [12]. Считается, что максимально ранняя диагностика ОС и его последующая профилактика могут быть эффективной превентивной стратегией при СД 2-го типа [4].

Цель обзора — выполнить анализ данных литературы, касающихся профилактики ОС при СД 2-го типа и возможностей применения антиоксидантов в качестве превентивной стратегии.

Материал и методы

Проведен анализ 52 научных работ, найденных в базах данных Cochrane Library, PubMed, eLibrary.ru, Medscape. Период электронного поиска составил 2006—2023 гг., использованы комбинации ключевых слов: diabetes mellitus type 2, prevention, oxidative stress, antioxidants.

Результаты

Оксидативный стресс: основы патофизиологии

Передача сигналов в организме, связанная с окислительно-восстановительным потенциалом, требует постоянного контроля путем раздельного образования и удаления реактивных частиц, чтобы сохранить состояние физиологически значимого ОС, обозначаемого также как «оксидативный эустресс» [13]. Активные формы кислорода (АФК) — это собирательный термин, используемый для определения продуктов, образующихся при одно- или двухэлектронном восстановлении молекулярного кислорода (O₂) [14]. Многие АФК представляют собой свободные радикалы, такие как супероксид-анион-радикал (O2•−), гидроксильный радикал (•OH), пероксильные радикалы (ROO•), алкоксильные радикалы (RO•), диоксид азота (•NO2) и карбонат-анион-радикал (CO3•−) [2, 15]. В физиологических условиях молекулы АФК присутствуют в низких концентрациях и участвуют в регуляции сигнальных процессов, дифференцировки, роста и миграции клеток, экспрессии генов, посттрансляционных модификаций и клеточной защиты [2, 7]. Такие процессы, как фосфорилирование белков, активация некоторых транскрипционных факторов, процессы апоптоза, иммунитета и дифференцировки, зависят от правильного производства и присутствия АФК внутри клеток, которые необходимо поддерживать на низком уровне [2, 7]. В нормальных физиологических условиях производство АФК невелико, и антиоксидантная система организма быстро удаляет их, прежде чем они вызовут какие-либо структурные и функциональные повреждения [4].

Уровень реактивных частиц регулируется сложной системой антиоксидантной защиты, включающей эндогенные и экзогенные антиоксиданты (АО), которые предотвращают, задерживают или устраняют окислительное повреждение [4, 16]. АО можно определить как вещества, которые снижают ОС путем деградации АФК до менее реактивных видов или подавления радикальных цепных реакций в белках, липидах, углеводах или ДНК [4]. В организме действует большое разнообразие эндогенных и экзогенных АО, которые можно разделить на ферментативные (или эндогенные): супероксиддисмутазу (СОД), каталазу (КАТ) и глутатионпероксидазу (ГП) и неферментативные (липоевую кислоту, глутатион, L-аргинин и коэнзим Q10, частично поступающие с пищей) [4, 17, 18].

Профессор Хельмут Сиес был первым, кто ввел термин «ОС» для описания дисбаланса между прооксидантами и АО в пользу окислительных процессов [4]. Его исследования способствовали первоначальной идее о том, что ОС возникает, когда производство АФК превышает внутреннюю способность антиоксидантной защиты [19]. Если производство АФК увеличивается, они начинают оказывать негативное воздействие на важные клеточные структуры, такие как белки, липиды и нуклеиновые кислоты [4, 17]. Высокая реакционная способность АФК вызывает химические изменения практически во всех клеточных компонентах, что приводит к модификации ДНК и перекисному окислению липидов (ПОЛ) [4, 7]. В частности, АФК могут разрушать липидную мембрану, повышать ее текучесть и проницаемость [7]. Повреждение белка включает сайт-специфическую модификацию аминокислот, фрагментацию пептидной цепи, изменение электрического заряда, ферментативную инактивацию и восприимчивость к протеолизу [7].

Согласно современным представлениям, ОС относится к состоянию окислительно-восстановительного дисбаланса между внутриклеточной продукцией оксидантов и их нейтрализацией ферментативными и неферментативными АО [17, 20]. Другими словами, ОС возникает, когда существует дисбаланс между образованием свободных радикалов и способностью клеток их удалять [17].

Оксидативный стресс, сахарный диабет и диабетические осложнения

На данный момент ОС рассматривается как важная составляющая патогенеза многих заболеваний, в том числе СД 2-го типа [10, 21—23]. Известно, что СД провоцирует и усиливает ОС с накоплением продуктов свободнорадикального окисления за счет хронической гипергликемии и нарушения выработки инсулина, что приводит к прогрессии диабетических осложнений [10].

С одной стороны, АФК могут вызывать инактивацию сигнальных механизмов между рецепторами инсулина и системой транспорта глюкозы, что приводит к резистентности к инсулину [24]. С другой стороны, СД 2-го типа сам по себе является генератором ОС [7]. Многочисленные исследования, посвященные выяснению механизмов дисфункции β-клеток при данной эндокринопатии, показали, что избыток АФК и возникающий в результате ОС опосредуют различные патофизиологические процессы, лежащие в основе дисфункции β-клеток ПЖ, их дифференцировки и гибели [2].

Показано, что ранние патофизиологические изменения при СД 2-го типа происходят в первую очередь в жировой ткани, где резидентные макрофаги M1 активируются под действием прооксидантных стимулов и поддерживают локальное воспаление и ОС [25]. После этого в ПЖ попадают медиаторы воспаления и АФК, которые вызывают повреждение β-клеток (при этом общая функция ПЖ сохраняется, а инсулин вырабатывается в большом количестве) [25]. Последующая гиперинсулинемия подавляет поглощение глюкозы, вызывая резистентность к инсулину через внутриклеточные сигнальные пути [25].

Хронические гипергликемические состояния вызывают чрезмерное снижение концентрации аденозинтрифосфата (АТФ) и увеличение продукции восстанавливающих эквивалентов — никотинамидадениндинуклеотида (НАДН) и флавинадениндинуклеотида 2-го типа (ФАДН 2) [18]. Процесс окислительного фосфорилирования включает перенос электронов от НАДН и восстановленного ФАДН 2, в результате чего образуется АТФ [4, 7]. Хроническая гипергликемия и гиперлипидемия усиливают катаболизм глюкозы и липидов, что приводит к усиленному образованию НАДН и ФАДН 2 [4]. В этом состоянии уменьшение количества доступного O₂ происходит быстрее, чем образование АТФ, с последующим усиленным образованием АФК [18].

Хроническая гипергликемия может непосредственно вызывать увеличение образования АФК и снижение экспрессии антиоксидантных ферментов [4]. Негативное воздействие ОС на β-клетки ПЖ более выражено по сравнению с воздействием на другие типы клеток, что обусловлено низким уровнем антиоксидантной способности β-клеток [2]. При автоокислении глюкозы образуются высокореакционноспособные гидроксильные радикалы (•OH) и происходит повышенный метаболизм глюкозы через полиоловый (сорбитоловый) путь, что приводит к усиленному производству O₂ [4, 26]. При увеличении продукции СР могут препятствовать ядерным транскрипционным факторам, участвующим в экспрессии генов инсулина, например, инсулиновому промоторному фактору 1 (Pdx-1) и транскрипционному фактору (MafA), тем самым подавляя выработку инсулина на уровне ДНК [4, 27]. Свободные радикалы также могут активировать toll-подобные рецепторы (TLR), которые, в свою очередь, нарушают функцию β-клеток ПЖ [4]. ОС также может инициировать апоптотические процессы в клетках ПЖ, что приводит к гибели β-клеток [4].

ОС влияет на молекулярные механизмы, ведущие к СД на митохондриальном уровне, поскольку он является триггером митохондриальной дисфункции, изменяя физиологию митохондриальных дыхательных цепей, снижая дыхательную способность митохондрий и целостность митохондриальной мембраны [28]. Помимо этого, повышение уровня глюкозы в крови при СД 2-го типа вызывает усиление продукции АФК электрон-транспортной цепью митохондрий [7, 29].

ОС играет важную роль в развитии диабетических осложнений за счет запуска процессов аутоокисления глюкозы, нарушения выработки оксида азота и снижения функции антиоксидантных ферментов [20, 30]. Многочисленные экспериментальные и клинические исследования показали, что ОС представляет собой основной фактор, посредством которого эти механизмы нарушают структуру и функцию β-клеток ПЖ и приводят к развитию диабетических осложнений [2]. В клетках, чувствительных к хронической гипергликемии, таких как эндотелиальные клетки, повышение уровня глюкозы вызывает образование АФК в митохондриях, что приводит к нарушению эндотелиальной функции сосудов [4]. Активированные ОС эндотелиальные клетки увеличивают продукцию моноцитов, усиливая воспаление и способствуя эндотелиальной дисфункции [4].

АФК также играют важную роль в эпигенетических модификациях, участвующих в поддержании провоспалительного ответа [4]. СД 2-го типа также провоцирует образование АФК в макрофагах [4]. Таким образом, повышенная продукция АФК вовлечена в механизмы патологических осложнений, вызванных СД 2-го типа, включая воспаление, аутофагию, фиброз, некроз и апоптоз, нарушающие физиологическую функцию различных органов [31].

Маркеры оксидативного стресса как мишени для превентивной терапии при сахарном диабете 2-го типа

На данный момент существует значительный спрос на надежную и эффективную диагностику ОС, поэтому разработка новых методов обнаружения АФК или АО крайне важна для исследований в области фармакологии с упором на профилактику СД 2-го типа [4]. Помимо этого, оценка различных маркеров ОС может пролить свет на патофизиологические механизмы, которые способствуют развитию и прогрессированию диабетических осложнений, связанных с СД 2-го типа [4]. В связи с этим разработано большое количество диагностических методов, которые используются для измерения степени и природы ОС от окисления ДНК до белков, липидов и свободных аминокислот [32].

Всемирная организация здравоохранения определила биомаркер как «любое вещество или структуру, которые можно измерить в организме или его продуктах и повлиять или предсказать частоту исхода или заболевания» [33]. Несмотря на то что ОС играет важную роль в ряде заболеваний (в том числе и при СД), очень немногие маркеры ОС включены в рутинное использование [33]. Аналитическое измерение маркеров ОС в клинической практике весьма затруднено [34]. Такие трудности связаны в первую очередь с коротким периодом полураспада большинства таких соединений (несколько секунд) и слабой применимостью методов определения [34]. Поэтому, поскольку АФК очень реактивны, более удобно оценивать ОС путем измерения их целевых продуктов окисления, включая ПОЛ, окисленные белки и окислительное повреждение нуклеиновых кислот [9, 33]. В связи с этим именно стабильные окислительные модификации, такие как карбонилы белков, некоторые ПОЛ, окисление ДНК/РНК и 3-нитротирозин являются наиболее достоверными маркерами ОС [33].

Биомаркеры ОС можно классифицировать как молекулы, которые модифицируются при взаимодействии с АФК, и молекулы антиоксидантной системы, которые изменяются в ответ на повышенный окислительно-восстановительный стресс [35]. ДНК, липиды (включая фосфолипиды), белки и углеводы являются примерами молекул, которые могут быть модифицированы чрезмерным количеством АФК in vivo [35]. Липиды являются чувствительными объектами окисления из-за их молекулярной структуры, богатой реактивными двойными связями [35].

В качестве наиболее информативных маркеров ОС на фоне СД 2-го типа рассматриваются малоновый диальдегид (МДА), 8-изо-простагландин (8-ИПГ), глутатион (ГТ), КАТ, СОД, ГП и др. [20]. Двумя наиболее хорошо изученными маркерами ПОЛ являются изопростаны и МДА [35]. Метаанализ показал значительно повышенный уровень МДА у пациентов с СД 2-го типа почти во всех исследованиях [36]. Другие ПОЛ, которые изучены в качестве биомаркеров, включают гидроперекиси липидов, флуоресцентные продукты ПОЛ и оксистерины [35]. Активность некоторых антиоксидантных ферментов, таких как КАТ, ГП и СОД также является эффективной мерой для оценки выраженности ОС [9, 35]. Метаанализ показал, что уровни общего антиоксидантного статуса и ГТ были значительно ниже у пациентов с СД 2-го типа по сравнению с контрольной группой [36]. 8-ОГН считается еще одним эффективными биомаркером ОС и окислительного повреждения ДНК [9, 37].

Таким образом, биомаркеры, позволяющие прогнозировать возникновение и развитие СД 2-го типа и его осложнений, могут принести пользу с точки зрения ранней диагностики и возможности проведения превентивной терапии, тем самым замедляя прогрессирование заболевания и его осложнений [9].

Профилактика оксидативного стресса при сахарном диабете 2-го типа

Поскольку ОС не является первоначальным фактором развития и прогрессирования СД 2-го типа, а скорее индуцируется иммунной реакцией, воспалением и глюколипотоксичностью, его профилактика в настоящее время рассматривается как эффективная превентивная стратегия при этом заболевании [38]. Многочисленные исследования, посвященные изучению патофизиологических механизмов, участвующих в гибели β-клеток ПЖ, убедительно свидетельствуют о том, что контроль ОС имеет большой потенциал в профилактике СД 2-го типа [2, 39]. Учитывая степень негативных последствий на фоне данной эндокринопатии, который может вызвать ОС, предотвращение его возникновения может являться эффективной превентивной методикой [40].

Давно показано, что различные АО можно использовать для предотвращения ОС при различных хронических заболеваниях, в том числе и при СД 2-го типа [40]. АО могут замедлять или предотвращать развитие СД 2-го типа с помощью нескольких механизмов, а именно: снижая митохондриальный ОС; предотвращая повреждающее воздействие ПОЛ и действуя в качестве важных кофакторов для антиоксидантных ферментов [8]. Природные химические АО, которые предотвращают или ингибируют ОС, могут стать эффективными кандидатами для потенциального замедления или блокирования прогрессирования резистентности к инсулину [8]. Таким образом, ингибирование образования свободных радикалов со стороны АО являются эффективной и обоснованной превентивной стратегией для снижения ОС не только для предотвращения диабетических осложнений, связанных с СД 2-го типа, но и самого заболевания [41].

Большинство клинических испытаний показали эффективность различных АО, таких как витамин V, витамин E, α-липоевой кислоты, глутатиона и др. в профилактике ОС на фоне СД 2-го типа, что приводило к улучшению гликемического профиля и снижению риска возникновения диабетических осложнений [36, 39, 41]. Этот подход в зарубежной литературе получил название «оптимального окислительно-восстановительного потенциала» (OptRedox), который обеспечивает основу для обсуждения потенциальных преимуществ АО в профилактике СД 2-го типа [8].

Доказательная база эффективности антиоксидантов в профилактике сахарного диабета 2-го типа и его осложнений

В результате метаанализа влияния витаминов-антиоксидантов на СД 2-го типа сделан вывод, что добавление витамина E «может быть ценной профилактической стратегией для контроля диабетических осложнений за счет снижения проявлений ОС» [8]. В метаанализе (2021), проведенном S.A. Mason и соавт., показано, что добавление витамина C снижает уровень HbA1c и глюкозы натощак у пациентов с СД 2-го типа, что минимизирует развитие и прогрессию диабетических осложнений [42].

В двойное слепое рандомизированное клиническое исследование (РКИ) вошло 250 пациентов с СД 2-го типа, которые дополнительно к стандартной антидиабетической терапии получали глутатион 500 мг перорально в течение 6 мес [43]. Профилактическая добавка данного АО вызывала значительное увеличение уровня глутатиона в крови, снижала уровень HbA1c и повышала уровень инсулина натощак, что улучшало течение заболевания [43]. Другими авторами сделан вывод, что дополнительно назначаемый экзогенный бета-каротин может иметь «жизненно важное влияние» на профилактику СД 2-го типа [44]. В метаанализе РКИ (2021) убедительно подтверждена превентивная роль пищевых каротиноидов в снижении риска развития СД 2-го типа за счет антиоксидантного эффекта [44].

Доказано, что мелатонин, один из сильнейших АО, обнаруженных в организме человека, улучшает течение и уменьшает риск развития СД 2-го типа. Так, прием мелатонина в течение 2 мес пациентами (n=48) с СД 2-го типа улучшал антиоксидантную защиту (повышал активность КАТ и СОД при одновременном снижении уровня МДА) [45]. D. Abdali и соавт. изучили потенциальные преимущества полифенолов у пациентов с СД 2-го типа и обнаружили, что некоторые природные полифенолы (процинидины, ресвератрол и катехины) оказывают положительное профилактическое воздействие на пациентов с СД 2-го типа за счет снижения ОС, что сказывалось на улучшении гликемического профиля [46]. Двойное слепое плацебо-контролируемое РКИ, в котором пациенты с СД 2-го типа (n=110) распределены для получения ресвератрола 200 мг (n=55) или плацебо (n=55) в течение 24 нед, показало, что добавление данного АО способствует улучшению гликемического контроля за счет снижения резистентности к инсулину. Помимо этого, ресвератрол оказывал положительное влияние на хроническое воспаление, ОС и связанную с ним экспрессию микроРНК у пациентов с СД 2-го типа [47]. Убихинон (коэнзим Q10) и комбинированная профилактическая антиоксидантная терапия (лютеин, астаксантин, зеаксантин, витамины C и E, медь и цинк) снижали интенсивность ОС за счет коррекции митохондриальной дисфункции, что имело превентивный эффект у пациентов с диабетической ретинопатией [48].

В исследовании, выполненном L.D. Monti и соавт., 144 пациента с нарушенной толерантностью к глюкозе и МС рандомизированы в группы приема добавок L-аргинина (6,4 г в сутки перорально) или плацебо в течение 18 мес. Сделан вывод, что профилактическое назначение L-аргинина может задержать развитие СД 2-го типа на длительный период (этот эффект может быть опосредован снижением ОС) [49]. В исследовании Z. Bahadoran 81 пациент с СД 2-го типа получали порошок ростков брокколи в качестве АО в дозе 10 г/сут (n=27), 5 г/сут (n=29) либо плацебо (n=25). Превентивная терапия при помощи брокколи снизила проявления ОС, что улучшило гликемический профиль и течение заболевания [50].

С учетом антиоксидантных свойств эллаговой кислоты данное исследование направлено для оценки ее профилактического влияния на гликемические индексы, липидный профиль, выраженность ОС у пациентов с СД 2-го типа. Пациенты (n=44) принимали 180 мг эллаговой кислоты в день (n=22) или плацебо (n=22) в течение 8 нед. Авторы резюмируют, что добавки эллаговой кислоты могут быть полезны для пациентов с СД 2-го типа за счет уменьшения проявлений ОС [51].

В еще одном исследовании 114 больных СД 2-го типа получали добавку черного тмина 2 г (n=57) или плацебо (n=57) в течение одного года как дополнение к стандартной антидиабетической терапии. Показано, что длительный профилактический прием черного тмина улучшает гомеостаз глюкозы и усиливает систему антиоксидантной защиты у пациентов с СД 2-го типа [52].

Таким образом, представленные данные указывают на эффективность некоторых АО в купировании ОС при СД 2-го типа и его осложнениях, что обеспечивает профилактический эффект. Однако на данный момент назначение АО все же необходимо рассматривать в качестве вспомогательной профилактической терапии.

Заключение

Несмотря на достижения современной эндокринологии, фармакологическая профилактика при сахарном диабете 2-го типа и его осложнениях остается актуальным направлением из-за нерешенности многих вопросов. Оксидативный стресс может рассматриваться как ведущий патогенетический механизм не только в развитии диабетических осложнений, но и непосредственно сахарного диабета 2-го типа. В связи с этим определение маркеров оксидативного стресса и последующее назначение превентивной антиоксидантной терапии является обоснованной профилактической стратегией при сахарном диабете 2-го типа, сфокусированной на снижение риска развития этого заболевания и его осложнений. Необходимы дальнейшие исследования, направленные на изучение эффективности различных антиоксидантов в качестве профилактической терапии при сахарном диабете 2-го типа.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.