Реклассификация эпидемиологических критериев ишемической болезни сердца

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) как самое опасное сердечно-сосудистое заболевание (ССЗ) и причина трети всех смертей в мире — тяжелое бремя для здравоохранения всех стран [1].

Ишемическая болезнь сердца — поражение миокарда, вызванное нарушением кровотока по коронарным артериям, главной причиной которого является атеросклероз. В настоящее время лечение ИБС как консервативное, так и хирургическое, достигло значительных успехов. Усилия здравоохранения направлены на предупреждение возникновения и прогрессирования ИБС.

Эпидемиологический и клинический диагнозы ИБС основываются на опросе пациента и изменениях электрокардиограммы (ЭКГ). Стенокардия, или грудная жаба, клиническая картина которой впервые описана Уильямом Геберденом в 1772 г., в настоящее время представляет собой алгоритм последовательности ответов на вопросы, предложенные G.A. Rose в 1968 г. [2]. G.A. Rose удалось разработать алгоритм, практически совпадающий с опросом при диагностике этого заболевания в клинике. Вопросник адаптирован для России и хорошо изучен [3—5].

Вторым источником диагноза ИБС в эпидемиологических исследованиях по праву считается ЭКГ. Ее количественное описание сделано H. Blackburn и соавт. и известно как Миннесотский код (МК) [6]. Все паттерны ЭКГ описаны, включая сочетание признаков, разрешенное в функциональной диагностике. Работы, посвященные оценке эпидемиологических критериев ИБС, проводились неоднократно [7, 8]. Последняя классификация ИБС создавалась на основе данных проспективного наблюдения за мужчинами 40—59 лет. Оценивали прогноз смертности от ИБС. Необходимо уточнить надежность критериев ИБС в более широком возрастном диапазоне у лиц обоего пола при использовании в современных эпидемиологических исследованиях.

Цель исследования — оценить эпидемиологические критерии ишемической болезни сердца на основе их ассоциаций со смертностью от сердечно-сосудистых заболеваний, с несмертельным инфарктом миокарда или несмертельным мозговым инсультом.

Оценка эпидемиологических критериев ИБС выполнена на материале многоцентрового проспективного эпидемиологического исследования «Эпидемиология сердечно-сосудистых заболеваний в Российской Федерации» (ЭССЕ-РФ), проведенного на представительных выборках неорганизованного населения десяти российских регионов. Исследование выполнено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice) и принципами Хельсинкской Декларации по единому протоколу [9]. Протокол исследования одобрен этическими комитетами трех курирующих федеральных центров. Все участники подписали информированное добровольное согласие на обследование и обработку результатов. Отклик на обследование составил около 80%. Материалом для анализа служили результаты обследования 13 745 мужчин и женщин 25—64 лет. Обследование проводилось с унифицированным технико-аппаратным обеспечением. Регистрацию 12 отведений ЭКГ в покое выполняли на компьютерном ЭКГ-комплексе PADSY (Medset Medizintechnik GmbH, Германия) в положении обследуемого лежа на спине после 5-минутного отдыха. ЭКГ из регионов пересылались в электронном виде по интернет-каналу в Единую федеральную базу данных, находящуюся в ФГБУ «НМИЦ ТПМ» Минздрава России. Кодирование ЭКГ проводилось с применением МК [10] двумя специалистами с привлечением третьего в случаях несогласия.

Критерии ИБС включали как клинические симптомы (опросник Роуза на выявление стенокардии напряжения (СН) и инфаркта миокарда (ИМ) в анамнезе), так и определенные изменения на ЭКГ, описанные по МК.

Исходная классификация ИБС (табл. 1) разработана на основании данных когорты предыдущих проспективных исследований, проводимых в разные годы в НМИЦ ТПМ [8], используя ЭКГ-паттерны и критерии анализируемых показателей от экспертов исследования Липидных клиник [7]. Категории, приведенные в табл. 1, содержат большинство форм ИБС согласно рекомендациям по стабильной ИБС (2020) — ИМ, СН, безболевая и аритмическая формы ИБС [11]. Исходная классификация ИБС построена с учетом приоритета вышестоящей категории. В качестве параметра диагностической точности использовался уровень смертности от ИБС.

Таблица 1. Исходная классификация эпидемиологического диагноза ишемической болезни сердца в популяции ЭССЕ-РФ

Примечание. * — коды указаны в версии МК’2009; ** — в данном показателе ишемические изменения на ЭКГ — изменения STT по ишемическому типу независимо от наличия или отсутствия признаков гипертрофии левого желудочка; ГЛЖ — гипертрофия левого желудочка; ИМ — инфаркт миокарда; МК — Миннесотский код; СН — стенокардия напряжения; ЭОС — электрическая ось сердца; AV — атрио-вентрикулярная (проводимость); ИБС — ишемическая болезнь сердца.

В разделе «Разные изменения ЭКГ» указаны ЭКГ-паттерны, которые потенциально считаются прогностически неблагоприятными. Однако большинство из них встречается редко, а при выборе с приоритетом кривые выживаемости Каплана—Мейера статистически значимо не отличались от категории «Нет ИБС» в случае применения как исходной, так и новой классификации.

Новая оценка точности диагностических критериев, составивших модифицированную классификацию, формировалась на основе данных исследования ЭССЕ-РФ (мужчины и женщины 25—64 лет). Сбор данных в проспективном наблюдении осуществлялся 1 раз в 2 года согласно протоколу [9]. Медиана периода наблюдения составила 8,35 [7,4; 8,7] года. Для оценки значимости критериев ИБС использовали комбинированную конечную точку (ККТ), включавшую смерть от ССЗ, или нефатальные ИМ, или инсульт, которая выявлена в ходе проспективного наблюдения у 611 из 13 745 обследованных.

Статистический анализ проведен с помощью среды R 4.1 с открытым исходным кодом. Возраст описан в виде среднего и стандартного отклонения (M±SD). Качественные показатели описаны абсолютными значениями и их долями в процентах. Сравнение дискретных показателей между двумя независимыми группами проведено с помощью точного двустороннего критерия Фишера. Кривые выживаемости построены методом Каплана—Мейера, их сравнение выполнено с помощью логрангового критерия с поправкой Холма—Бонферрони для множественных сравнений.

Оценка прогностической значимости категорий ИБС, выполненная на основе ККТ, проводилась с использованием многофакторных моделей пропорциональных рисков Кокса с поправкой на пол, возраст и регион. Для изучаемых критериев ИБС приведены отношения рисков (ОР) и их 95% доверительные интервалы (ДИ). Уровень значимости для всех проверяемых гипотез принят равным 0,05.

Сравнение исходной и модифицированной классификаций представлено в табл. 2. Последовательность (от более тяжелой до более легкой) категорий в исходной классификации, составленной изначально для смертности от ИБС, не соответствовала аналогичной последовательности относительно ККТ (левая часть табл. 2). В правой части таблицы последовательность категорий модифицированной классификации ИБС соответствовала исходной классификации для ККТ, а частоты ККТ в ее категориях получены с учетом приоритета расположенной выше градации.

Таблица 2. Сравнение исходной и новой (модифицированной) классификаций ишемической болезни сердца

Примечание. * — количество и доля ККТ в категории. Последовательность категорий ИБС в таблице представлена с учетом приоритета по отношению к ИБС: вышестоящие показатели в списке исключаются из анализа нижележащего показателя. ГЛЖ — гипертрофия левого желудочка; ИБС — ишемическая болезнь сердца; ИМ — инфаркт миокарда; ККТ — комбинированная конечная точка; СН — стенокардия напряжения; ЭКГ — электрокардиограмма.

Судя по количеству ККТ в группе «Определенная ИБС» новой классификации, в ней аккумулируется почти в 2 раза большее количество ККТ, чем в исходной: 19,7 и 10,0% соответственно.

Для подтверждения ассоциаций между критериями ИБС и ККТ использовали метод Каплан—Мейера. С учетом взаимного расположения полученных кривых выживаемости для каждой категории (кривые здесь не приводятся), а также p-значения для множественных сравнений уже сформированные (непересекающиеся) категории разделены на 3 группы: «Определенная ИБС», «Возможная ИБС» и «Нет ИБС» (рисунок, а). В группу «Определенная ИБС» теперь вошли «ИМ в анамнезе», «СН с ишемическими изменениями на ЭКГ», «Нарушения ритма и проводимости» и «Определенный ИМ». Последняя категория оставлена в этой группе, несмотря на меньшее количество ККТ, как свидетельство объективного подхода к диагнозу ИБС. Категории «Ишемия с ГЛЖ» и «без ГЛЖ», «Возможный ИМ», «СН по Роузу» и «Возможная ишемия миокарда» составили группу «Возможная ИБС». На рисунках а, б представлены кривые Каплан—Мейера для исходной и новой классификации соответственно.

Вероятность выживаемости без возникновения комбинированной конечной точки.

а — в трех группах с различным статусом ишемической болезни сердца исходной классификации; б — то же в группах новой классификации ишемической болезни сердца. На графиках «Время» указано в днях. ИБС — ишемическая болезнь сердца, КТ — конечная точка; в исходной классификации. p=0,17 между кривыми «Возможная ИБС» и «Определенная ИБС»; в других парах кривых p<0,001; в новой классификации ИБС во всех парах кривых p<0,001.

Кривые расположены таким образом (см. рисунок, а), что самая высокая выживаемость характеризует группу «Нет ИБС» (p<0,001 с кривыми других групп), а кривые групп «Возможная» и «Определенная ИБС» почти сливаются (p=0,17), что является свидетельством недостаточной дифференциации этих групп. Представлено наглядно расхождение кривых (см. рисунок, б), причем кривая «Определенная ИБС» отражает самую низкую выживаемость (p<0,001 по сравнению с остальными двумя кривыми).

Кроме того, для сравнения групп из исходной и новой классификации ИБС рассчитаны пропорциональные риски возникновения ККТ с поправкой на пол, возраст и регион (табл. 3).

Таблица 3. Относительный риск развития комбинированной конечной точки для групп в исходной и новой классификации ишемической болезни сердца с поправкой на пол, возраст и регион

Примечание. ИБС — ишемическая болезнь сердца; ККТ — комбинированная конечная точка.

Оказалось, что риск возникновения ККТ статистически значимо возрастает при увеличении степени тяжести ИБС. Наличие эпидемиологического диагноза «Определенная ИБС» увеличивает риск возникновения ККТ почти в 4 раза, а диагноза «возможная ИБС» — более чем в 1,5 раза (см. табл. 3). Использование модели пропорциональных рисков Кокса подтвердило, что исходная классификация в отличие от новой недостаточно разделяет определенную и возможную ИБС.

В эпидемиологическом исследовании диагноз носит скорее вероятностный, чем абсолютный характер. Чем выше вероятность, тем выше тяжесть заболевания и, соответственно, риск наличия диагноза. Анализ, проведенный в данной работе, показал, что в целом эпидемиологические критерии ИБС, предложенные экспертами 40 лет назад, правильно указывают на вероятность наличия ИБС в популяции. Однако их приоритет несколько изменился. Особенно это относится к категории «ИМ в анамнезе» (self reported), которая прежде занимала последнее место в ряду возможных критериев ИБС, а в настоящем анализе оказалась на первом месте, что представляется более логичным. В оригинале эта категория состояла из одного вопроса: «Была ли у Вас сильная боль в грудной клетке, пронизывающая спереди назад и продолжающаяся полчаса или больше?» Критерии этой категории модифицированы для использования в исследовании Липидных клиник, и теперь диагностика ИМ состоит из трех вопросов: «Испытывали ли Вы сильную боль, пронизывающую грудную клетку спереди назад и продолжающуюся полчаса и более?». Ответ: «Да». Второй вопрос: «Обращались ли Вы по этому поводу к врачу?». Ответ: «Да». Третий: «Что сказал врач?» Ответ: «ИМ». Опыт показывает, что основной ответ, указывающий на диагноз, это ответ «ИМ». Немаловажно, что при самооценке наличия ИМ в анамнезе можно вообще ограничиться только третьим вопросом. Так, ранее в нашей работе показано, что наличие ИМ в анамнезе делает существенный вклад в уменьшение выживаемости, а у 48% больных с ИМ имеются ишемические изменения на ЭКГ [12]. Достаточную надежность использования для диагностики ИМ соответствующего прямого вопроса при опросе подтверждают и результаты многолетнего исследования поведенческих факторов в США (BRFSS) [13].

Первое место в предыдущем варианте классификации занимал «Определенный (перенесенный) ИМ», характеризующийся наличием на ЭКГ глубоких и широких зубцов QQS (МК с 1-1-1 по 1-2-7) как доказательство рубцовых изменений крупноочагового ИМ. Предпочтение отдано этому паттерну как свидетельству объективного подхода, тогда как «ИМ в анамнезе» — это субъективное указание пациента.

В новой классификации последовательность снижения частоты ККТ нарушается между категориями «Определенный ИМ» (10,4%) и «Ишемия миокарда с ГЛЖ» (14,3%), где экспертным решением приоритет отдан первой категории, описывающей ЭКГ-признаки рубцового поражения миокарда, как наиболее специфичной для ИБС. Аналогичное несоответствие последовательности между «СН по Роузу» (5,3%) и «Возможная ишемия миокарда» (6,9%) обусловлено иной причиной: последовательность категорий задана результатами левой части табл. 2, но расчет частот ККТ при новой последовательности категорий с учетом правила приоритета изменил их соотношение на обратное (правая часть табл. 2).

Положение категории «Ишемия миокарда с ГЛЖ» в разных классификациях неустойчиво: одни включают ее в группу «Определенная ИБС» [8], другие, принимая во внимание экспертное мнение, — в группу «Возможная ИБС» [14]. Описано большое количество ЭКГ-признаков ГЛЖ, не отличающихся высокой диагностической информативностью по сравнению с функциональными методами визуализации сердца. Однако связь отдельных критериев ГЛЖ с фактом существенного моделирования миокарда при развитии ГЛЖ, потенциально приводящих к неблагоприятному исходу, но необязательно коронарной природы, не оспаривается [15]. В настоящем анализе, также принимая во внимание низкую специфичность категории «Ишемия миокарда с ГЛЖ» к ИБС, эта категория в обеих классификациях включена в группу «Возможная ИБС». Однако эксперты Международного совета по электрокардиологии указывают на возможную недооценку связи гипертрофических критериев ЭКГ с различными изменениями в сердце, а не только с его анатомическими размерами, и на необходимость дальнейшего изучения этих ЭКГ-критериев в виду их потенциальных неблагоприятных исходов [16].

В прошлом варианте классификации ИБС «СН с ишемическими изменениями на ЭКГ» занимала, как и сейчас, 2-е место в иерархии категорий; СН, оцениваемая только по вопроснику Роуза, в новой классификации с 3-го места переместилась на 8-е. Сопоставление категорий по частоте их ККТ позволило объединить все категории в 3 группы: «Определенная», «Возможная ИБС» и «Нет ИБС». К первой группе, кроме «ИМ в анамнезе» и «СН у лиц с ишемическими изменениями ЭКГ», также относятся «Нарушения ритма и проводимости» и «Определенный ИМ». Вторая группа объединила категории «Ишемия с ГЛЖ» и «без ГЛЖ», категории «Возможный ИМ» и «Возможная ишемия миокарда», оцениваемые по ЭКГ, «СН» по Роузу; третья группа — категории «Нет изменений на ЭКГ» и «Разные изменения ЭКГ», не вошедшие в предшествующие группы ИБС. Результаты показывают, что новая классификация обладает более точными прогностическими критериями, о чем свидетельствуют результаты анализа выживаемости и модели Кокса.

Интересные данные опубликовали S.H. Lee и соавт. (2024) по результатам изучения ассоциации паттернов ЭКГ и смертности в южно-корейской популяции низкого риска [17]. В исследовании проанализированы данные 660 383 человек. У 3,6% обнаружены большие, а у 16,7% — малые изменения на ЭКГ. При сравнении больших изменений на ЭКГ в нашей популяции отмечена более выраженная частота данных паттернов, составляющая 4,4% (группа «Определенная ИБС»), 15,1% — «Возможная ИБС», что не удивительно, так как Россия относится к странам высокого сердечно-сосудистого риска.

В разделе «Разные изменения ЭКГ» в данной работе не анализировали следующие показатели МК по причине их отсутствия или крайне малой представленности в тестируемой выборке: 3-4 (гипертрофия обоих желудочков), 6-6 (преходящее аберрантное AV-проведение), а также 7-9 (ЭКГ-паттерны феномена Бругада) и 7-10 (фрагментированный QRS). Несколько показателей МК, характеризующих, как правило, тяжелые патологические изменения в сердце: 6-8 (электрокардиостимулятор), 8-2 (желудочковые нарушения ритма), а также некоторые другие отклонения (2-5 — неопределенное положение ЭОС), отмечены в нашей популяции в единичных случаях, поэтому их вклад в результаты проведенного анализа может быть недоучтен. Однако отсутствие значимых различий между исходами показателей позволило рассматривать их в одной категории.

В группе «Определенная ИБС» мы оставили категорию «Определенный ИМ» с более низкой частотой ККТ в ней взамен «Ишемия миокарда с ГЛЖ», считая признаки рубцовых изменений на ЭКГ объективным показателем перенесенного ИМ, тогда как ишемия миокарда у лиц с ГЛЖ может иметь вторичную природу.

Проведена верификация классификации ишемической болезни сердца, исходно сформированной на основе исследований, проведенных ранее в ФГБУ «НМИЦ ТПМ» Минздрава России для смертности от ишемической болезни сердца у мужчин 40—59 лет с целью возможности использования для прогноза комбинированной конечной точки — смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, или нефатального инфаркта миокарда, или инсульта для мужчин и женщин 25—64 лет.

На основе сравнения вероятности отсутствия комбинированной конечной точки в ходе проспективного наблюдения в категориях ишемической болезни сердца предложена модифицированная классификация ишемической болезни сердца. Модель Кокса с поправкой на пол, возраст и регион подтвердила ее корректность. Относительный риск возникновения комбинированной конечной точки при использовании «Нет ИБС» в качестве референсной группы составил в новой классификации ишемической болезни сердца для групп «Определенная ИБС» — 3,53 (2,84—4,38), «Возможная ИБС» — 1,62 (1,33—1,99), т.е. прогноз, сделанный с использованием критериев новой классификации, значительно точнее, чем на основании критериев исходной классификации. Статистически значимое расхождение кривых выживаемости Каплан—Мейера между группами «Определенная ИБС» и «Возможная ИБС» в новой классификации, не наблюдаемое в исходной, также указывает на ее очевидное прогностическое преимущество.

Согласно новой классификации, распространенность группы «Определенная ИБС» в нашей популяции 25—64 года составила 4,4%; «Возможная ИБС» — 15,1%, «Нет ИБС» — 80,5%. В силу перераспределения обследованных лиц между группами «Определенная ИБС» и «Возможная ИБС» по сравнению с исходной классификацией проведенная переоценка критериев ишемической болезни сердца позволила более точно оценить вероятность данного диагноза в эпидемиологическом исследовании.

Вклад авторов: концепция и дизайн исследования — Шальнова С.А., Яровая Е.Б.; сбор и обработка материала — Баланова Ю.А., Капустина А.В., Имаева А.Э., Евстифеева С.Е., Муромцева Г.А., Максимов С.А.; статистическая обработка — Шальнова С.А., Яровая Е.Б., Филичкина Е.М.; написание текста — Шальнова С.А., Муромцева Г.А.; научное редактирование — Шальнова С.А., Муромцева Г.А., Филичкина Е.М., Яровая Е.Б.

Финансирование:исследование выполнено в рамках Государственного задания к ФГБУ «НМИЦ ТПМ» Минздрава России на 2024-2025 гг. №124013100902-3 «Моделирование риска хронических неинфекционных заболеваний/сердечно-сосудистых заболеваний на основе российских проспективных популяционных исследований с целью создания отечественной шкалы прогнозирования риска развития заболеваний».

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.