Изменения липидного профиля, структурно-функционального состояния сосудов у пациентов с лимфомами и сердечно-сосудистыми токсическими рисками при проведении химиотерапии

Современная комплексная полихимиотерапия (ПХТ) гемобластозов значительно увеличила продолжительность жизни пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями (ЛПЗ) [1]. Однако применение ПХТ у отдельных больных становится причиной развития различных осложнений, наиболее грозными из которых являются осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы [2]. Прогноз у этих пациентов часто определяется не столько течением основного заболевания, сколько широким спектром болезней сердца и сосудов [3—5]. Следовательно, больные онкологического профиля имеют повышенный риск смерти именно от сердечно-сосудистых осложнений (ССО) по сравнению с пациентами неонкологического профиля.

Помимо непосредственного вклада самого онкопроцесса в развитие ССО, большое влияние оказывает применяемая противоопухолевая терапия. К наиболее изученным кардиотоксичным препаратам относятся антрациклиновые антибиотики (АА), используемые для лечения многих видов солидных новообразований и гемобластозов, в частности ЛПЗ. Доступны данные многочисленных исследований о фундаментальных механизмах участия АА в инициации и прогрессировании поражения сердечной мышцы [6, 7]. В то же время влияние АА в отношении развития сосудистой токсичности изучены недостаточно [5, 8, 9].

Васкулотоксичность (ВТ) АА предположительно реализуется через дисфункцию эндотелия (ДЭ): нарастание концентраций биомаркеров повреждения эндотелия (фактора фон Виллебранда, эндотелина-1, фактора роста эндотелия сосудов) и снижение биодоступности оксида азота (NO) с последующим апоптозом эндотелиоцитов. Показано, что и само онкологическое заболевание, и ПХТ негативно влияют на функцию эндотелия [10—12].

Одним из мощных триггеров ДЭ является дислипидемия: снижая биодоступность NO, может инициировать/усугубить ДЭ, которая играет важную роль в возникновении ССО [13]. У пациентов онкологического профиля исходно дислипидемия может быть фактором риска (ФР) развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Некоторые исследования [14—16] показывают, что у больных раком молочной железы дислипидемия действительно возникает в процессе ПХТ, которая впоследствии может способствовать развитию ВТ. Однако влияние ПХТ, в частности АА, на липидный профиль у пациентов с ЛПЗ изучена недостаточно.

В Клинических рекомендациях по кардиоонкологии Европейского общества кардиологов (2022 г.) [17] для более точного прогнозирования вероятности развития ССО каждому пациенту с онкологическим заболеванием перед началом потенциально кардиоваскулотоксической (КВТ) ПХТ рекомендована стратификация исходного КВТ-риска (Класс IC) посредством использования специальных шкал (Класс IIaC). Применение первичной/вторичной профилактики ССО ПХТ оправдано у всех пациентов онкологического профиля. В рамках первичной профилактики назначение нейрогуморальных модуляторов (ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) или блокаторов рецепторов ангиотензина II (БРА), бета-адреноблокаторов — ББ), а также статинов может быть рекомендовано пациентам групп высокого и очень высокого КВТ-риска, у которых запланировано лечение АА и/или HER2-ингибиторами (Класс IIaB), применение таргетной терапии, другого вида ПХТ (Класс IIaC) [17, 18].

Таким образом, изучение структурно-функционального (СФ) состояния сосудов, динамики липидного профиля у пациентов с ЛПЗ на фоне противоопухолевой терапии с включением АА представляется целесообразным для понимания механизмов их ВТ-действия, особенно субклинических изменений. Это также позволит разрабатывать и применять методы предупреждения развития и мониторинга сосудистой токсичности указанных широко используемых противоопухолевых препаратов.

Цель исследования — оценить динамику и взаимосвязь параметров липидного профиля, показателей СФ-состояния артериальных сосудов у пациентов с лимфомами и разной выраженностью КВТ-риска на фоне проведения курсов ПХТ, содержащих АА.

Проведено проспективное наблюдательное исследование на базе гематологического отделения Университетской клинической больницы №1 ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет). В исследование включено 40 пациентов с впервые выявленным ЛПЗ (лимфома Ходжкина (ЛХ), неходжкинские лимфомы — НХЛ): 21 (52,5%) мужчина и 19 (47,5 %) женщин. В зависимости от исходного КВТ-риска все пациенты разделены на 2 группы: 1-я группа (n=20) — с низким/промежуточным КВТ-риском; 2-я группа (n=20) — с высоким/очень высоким КВТ-риском. Стратификация КВТ-риска проводилась посредством специализированных оценочных шкал согласно актуальным Европейским клиническим рекомендациям по кардиоонкологии 2022 г. [17]. Диагноз ЛПЗ устанавливали в соответствии с «Российскими клиническими рекомендациями по диагностике и лечению лимфопролиферативных заболеваний (2018)». Дизайн исследования представлен на рисунке.

Дизайн исследования.

ЛПЗ — лимфопролиферативное заболевание; КВТ — кардиоваскулотоксичность; ПХТ — полихимиотерапия; АА — антрациклиновые антибиотики; иАПФ — ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента; БРА — блокаторы рецепторов ангиотензина II; ББ — бета-адреноблокаторы; ЕОК — Европейское общество кардиологов.

Критерии включения: возраст от 18 до 80 лет у лиц мужского и женского пола, впервые верифицированный диагноз ЛПЗ.

Критерии невключения: злокачественные новообразования и/или противоопухолевая терапия в анамнезе, острые сердечно-сосудистые события в течение 3 мес до начала исследования, хронические обструктивные заболевания легких с тяжелым течением, дыхательная недостаточность, тяжелые нарушения функции печени и почек, заболевания с поражением периферической микроциркуляции, психические заболевания и недееспособность, алкоголизм, наркомания, токсикомания, беременность и кормление грудью, низкая комплаентность пациента.

Критерии исключения: летальный исход, отказ от продолжения участия в исследовании и развитие событий, входящих в критерии невключения.

Пациенты включены в исследование после подписания информированного добровольного согласия. Протокол исследования одобрен локальным этическим комитетом ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет).

В процессе проведения исследования критерии исключения не применялись, все пациенты завершили исследование на этапе 2-й контрольной точки (см. рисунок).

Клинические данные. Клинические и демографические данные включали: возраст, пол, индекс массы тела (ИМТ), сопутствующие ССЗ, терапию сердечно-сосудистых заболеваний, параметры системной гемодинамики. Всем пациентам, включенным в исследование, проведено стандартное и специфическое лабораторно-инструментальное обследование, включавшее оценку уровней липидного профиля и параметров СФ состояния сосудов. Состояние сосудистой стенки на разных уровнях сосудистого русла оценивалось с помощью неинвазивных методик: пальцевой фотоплетизмографии (ФПГ) на аппарате Ангиоскан-01 (ООО «Ангиоскан-Электроникс», Россия), компьютерной видеокапилляроскопии (КВК) околоногтевого ложа на аппарате «Капилляроскан-01» (ООО «Ангиоскан-Электроникс», Россия).

Статистический анализ. Обработка полученных результатов проведена с помощью статистического программного пакета SPSS Statistics 26.0 для Windows. Методика описания количественных показателей определена в зависимости от нормальности распределения данных. Соответствие нормальному распределению определено с помощью критерия Шапиро—Уилка (выборка менее 50 единиц). Количественные данные, имеющие нормальное распределение, представлены в виде средних арифметических (M) и стандартных отклонений (SD); данные, имеющие ненормальное распределение, представлены в виде медианы (Me) и квартилей [Q₁; Q₃]. Качественные данные представлены в виде абсолютных (n) и относительных значений (%). Для сравнения двух количественных связанных выборок, имеющих ненормальное распределение, использовался критерий Вилкоксона, а в случае нормального распределения — парный t-критерий Стьюдента. Для сравнения двух категориальных связанных выборок применен критерий МакНемара. Корреляционный анализ количественных показателей выполнен с использованием коэффициента ранговой корреляции Спирмена. Различия считали статистически значимыми при p<0,05.

Клинико-анамнестическая характеристика пациентов представлена в табл. 1. Все пациенты обеих групп получали 3 курса ПХТ, содержащих АА. У 8 (40%) пациентов 1-й группы и 7 (35%) пациентов 2-й группы верифицирована ЛХ, у остальных пациентов обеих групп имелись различные морфологические виды НХЛ. Группы были сопоставимы по полу, но отличались по возрасту. Медиана возраста у пациентов 1-й группы — 38 [25,5—50,5] лет, 2-й группы — 72 [68,5—76,5] года. В 1-й группе было 11 мужчин и 9 женщин, а во 2-й группе — по 10 мужчин и женщин. При оценке модифицируемых ФР развития ССЗ отмечено, что пациенты 2-й группы имели статистически значимо более высокий ИМТ, частоту сердечных сокращений (ЧСС), уровень систолического артериального давления (САД) и диастолического артериального давления (ДАД) по сравнению с больными 1-й группы. У пациентов 2-й группы значительно чаще регистрировались сопутствующие ССЗ и сахарный диабет (СД). Согласно актуальным Клиническим рекомендациям [17], все пациенты 2-й группы с учетом высокого/очень высокого КВТ-риска получали кардиопротекторные препараты: модуляторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), ББ, статины. Учитывая сопутствующие заболевания, некоторые пациенты 1-й группы тоже получали кардиопротекторные препараты: на момент включения 15% пациентов получали модуляторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, 25% — ББ, 20% — статины. После завершения трех курсов ПХТ доля больных 1-й группы, принимающих иАПФ/БРА, увеличилась до 50%, ББ — до 70%, статины — до 60%, а доля пациентов 2-й группы, принимающих кардиопротекторные препараты, статистически значимо не изменилась. На фоне ПХТ у пациентов 1-й группы повышались параметры системной гемодинамики: уровень САД — на 4,83% (p=0,035), уровень ДАД на 7,18% (p=0,033), ЧСС — на 12,68% (p=0,031). У пациентов 2-й группы наблюдалась подобная тенденция к третьему курсу ПХТ, но без статистической значимости. У 1 пациентки 2-й группы после проведения одного курса ПХТ развился острый инфаркт миокарда. Рост числа пациентов, принимающих кардиопротективную терапию, обусловлен развитием нестабильности показателей АД, увеличением ЧСС, уровня липидов на фоне КВТ действия ПХТ.

Таблица 1. Клинико-анамнестическая характеристика пациентов обеих групп на фоне противоопухолевой терапии

Примечание. Здесь и в табл. 2, 3: ПХТ — полихимиотерапия.

Лабораторные данные. Динамика параметров липидного профиля на фоне ПХТ: у пациентов 1-й группы отмечено повышение медианы уровня общего холестерина (ОХ) на 3,86% (p=0,011), липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) на 9,8% (p=0,005), липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) на 31,8% (p=0,004), триглицеридов (ТГ) на 74,7% (p=0,003). В то же время отмечается снижение уровня липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) на 14,2% (p=0,478) без статистической значимости. У пациентов 2-й группы наблюдалось повышение только уровня ОХ на 9,85% (p=0,027); остальные параметры липидного профиля менялись статистически незначимо и существенно меньше(табл. 2).

Таблица 2. Динамика параметров липидного профиля у пациентов обеих групп на фоне противоопухолевой терапии

Примечание. Здесь и в табл. 3: N — референсные значения.

Инструментальные данные. Исходно у пациентов обеих групп по результатам ФПГ и КВК отмечались СФ нарушения на всех уровнях сосудистого русла. Исходно индекс окклюзии (IO) и плотность капиллярной сети после пробы с реактивной гиперемией (ПКСрг) у пациентов 2-й группы были статистически значимо хуже, чем у пациентов 1-й группы. После трех курсов ПХТ наблюдалось прогрессирование СФ нарушений сосудов. По данным ФПГ, у пациентов обеих групп отмечается повышение индекса жесткости стенки крупных сосудов (aSI) на 26,5% (p=0,014) и 4,3% (p=0,027), индекса резистентности мелких мышечных артерий (RI) на 38% (p=0,035) и 5,9% (p=0,233), также снижение IO на 17,6% (p=0,03) и 16,6% (p=0,052), сдвига фаз (PS) на 30% (p=0,005) и 12,8% (p=0,02) соответственно. По результатам ФПГ отмечено более выраженное изменение параметров у пациентов 1-й группы. По данным КВК, на фоне ПХТ у пациентов обеих групп регистрировалось снижение плотности капиллярной сети в покое (ПКСп) на 10,86% (p=0,022) и 9,52% (p=0,035), ПКСрг на 6% (p=0,041) и 8,88% (p=0,033), плотности капиллярной сети после венозной окклюзии (ПКСво) на 8,95% (p=0,036) и 5,88% (p=0,057) соответственно. У пациентов обеих групп наблюдалась тенденция к снижению доли перфузируемых капилляров и процента капиллярного восстановления, но без статистической значимости. Кроме того, по результатам КВК отмечена более выраженная динамика параметров у пациентов 1-й группы (табл. 3).

Таблица 3. Динамика структурно-функциональных параметров сосудов крупного калибра и микроциркуляции у пациентов обеих групп на фоне противоопухолевой терапии

Анализ связи параметров структуры и функции сосудов с параметрами липидного профиля. В ходе корреляционного анализа получены следующие статистически значимые взаимосвязи между СФ параметрами сосудов и уровнями липидов: умеренные прямые связи между уровнем ОХ и параметром aSI (r_s=0,378, p=0,043), между уровнем ЛПНП и параметром aSI (r_s=0,382, p=0,037); умеренная обратная связь между уровнем ОХ и параметрами PS (r_s=–0,451, p=0,014), ПКСп (r_s=–0,480, p=0,008) и ПКСво (r_s=–0,411, p=0,027); умеренная обратная связь между уровнем ЛПНП и параметром PS (r_s=–0,386, p=0,035) и ПКСп (r_s=–0,388, p=0,034); умеренная обратная связь между уровнем ЛПОНП и параметром ПКСво (r_s=–0,379, p=0,043).

Большое внимание исследователи уделяют изучению морфофункциональных изменений сосудов у пациентов онкологического профиля. Основным механизмом, вовлеченным в развитие и прогрессирование ССО, представляется ДЭ, которая проявляется утратой вазорелаксантных свойств эндотелия, подавлением сосудистых репаративных функций, что потенцирует ремоделирование сосудов с повышением их жесткости и играет важную роль в патогенезе артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца, хронической сердечной недостоточности [19, 20]. Исходно у пациентов, вероятно, имеется ДЭ, которая может прогрессировать на фоне проведения ПХТ. Следовательно, изучение СФ-статуса сосудов у пациентов с ЛПЗ представляется важным компонентом, позволяющим выявлять бессимптомных пациентов и разрабатывать стратегии первичной профилактики для групп низкого/промежуточного КВТ-риска. Одновременное использование инструментального и лабораторного методов оценки ДЭ предполагает наилучшие результаты.

В ходе данного исследования впервые проведена комплексная оценка общесоматического статуса, динамики параметров липидного профиля и показателей СФ-состояния сосудистого русла у пациентов с ЛПЗ и разной выраженностью исходного КВТ риском на фоне трех курсов ПХТ, содержащих АА, также определены взаимосвязи исследуемых параметров.

По результатам исследования у пациентов 1-й группы на фоне ПХТ отмечается статистически значимое изменение параметров системной гемодинамики (учащение ЧСС, повышение уровней САД, ДАД). У пациентов 2-й группы данные параметры повышались незначительно. В связи с нестабильностью гемодинамических показателей после завершения трех курсов ПХТ доля больных1-й группы, принимающих иАПФ/АРА и БАБ, статистически значимо увеличилась. Принимая во внимание указанные данные, целесообразно разрабатывать стратегию кардиопротективной терапии у пациентов группы низкого/среднего КВТ-риска еще до начала курсов ПХТ, содержащей АА.

Известно, что изменения липидного состава крови могут способствовать развитию и усугублению ДЭ с последующим ремоделированием сосудистой стенки. Одним из объяснений ухудшения показателей липидного состава крови у пациентов с онкологическими заболеваниями может быть непосредственное действие ПХТ, в частности АА. В современной литературе представлены единичные сообщения об изменениях липидного профиля на фоне курсов ПХТ, содержащей АА. Так, X. Li и соавт. проанализировали уровни липидов в сыворотке крови у 394 больных раком молочной железы (РМЖ) до и после адъювантной ХТ: уровни ОХ, ТГ и ЛПНП после ПХТ были значительно выше, чем до лечения, а уровни ЛПВП — значительно ниже [15]. В другом исследовании Q. Lu и соавт. изучали влияние различных режимов ХТ на основе АА и таксанов на динамику уровня липидов у пациенток с РМЖ: уровни ТГ, ОХ, ЛПНП и липопротеина (а) статистически значимо повысились, в то время как уровень ЛПВП снизился. Кроме того, исследование показало, что АА оказывали большее влияние на дислипидемию, чем таксаны [16]. В результате представленного исследования у пациентов группы низкого/промежуточного КВТ-риска выявлено статистически значимое увеличение уровней ОХ, ЛПНП, ЛПОНП, ТГ на фоне лечения курсами ПХТ, содержащей АА. У пациентов группы высокого/очень высокого КВТ-риска отмечалось повышение уровня только ОХ. Выявлены прямые и обратные корреляционные связи между уровнями липидов и СФ параметров сосудов. Следует отметить, что все пациенты 2-й группы исходно принимали статины. Тем не менее после ПХТ статистически значимо возросла доля пациентов 1-й группы, принимающих статины. Динамика параметров липидного состава крови с практической позиции должна быть учтена при рассмотрении необходимости назначения гиполипидемической терапии пациентам с низким/промежуточным КВТ-риском перед началом указанных режимов химиотерапии.

При инструментальном обследовании установлено, что у пациентов с ЛПЗ еще до начала курсов ПХТ регистрировались СФ-нарушения на всех уровнях сосудистого русла. Исходно у пациентов группы высокого/очень высокого КВТ-риска отмечалась более выраженная ДЭ, чем у пациентов низкого/промежуточного КВТ-риска, что, вероятно, обусловлено более старшим возрастом, сопутствующими ССЗ и СД 2-го типа. После трех курсов ПХТ изучаемые параметры ФПГ и КВК значимо ухудшались. Следует отметить, что СФ-изменения сосудов на фоне ПХТ были более выражены у пациентов 1-й группы. Такую тенденцию можно объяснить исходной кардиопротекторной терапией у пациентов 2-й группы. В исследовании, выполненном на базе ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет), проведен анализ динамики показателей СФ-состояния сосудов у больных раком желудка до и после ПХТ, для обследования применены ФПГ и КВК. Установлено, что у пациентов еще до начала противоопухолевой терапии имеется ДЭ. Отмечалось также усугубление ДЭ на фоне ПХТ [12]. Принимая во внимание указанное выше, пациентам с ЛПЗ независимо от КВТ риска для диагностики СФ-изменений сосудистого русла, включая микроциркуляторное русло, целесообразно выполнять ФПГ и КВК до и после ПХТ.

Таким образом, в исследовании проведена проспективная оценка СФ-изменений сосудов и параметров липидного профиля у пациентов с ЛПЗ в зависимости от КВТ-риска после курсов ПХТ, содержащей АА. Выявлена тесная взаимосвязь данных параметров, что позволяет предположить развитие ранней бессимптомной васкулотоксичности. Следовательно, изучение СФ-статуса сосудов методами ФПГ, КВК и динамики уровня липидов представляется важным компонентом протокола ведения больных ЛПЗ, позволяющим выявлять бессимптомных пациентов из групп с разной выраженностью КВТ-риска и разработать новые терапевтические превентивные стратегии, которые могут значительно снизить риск развития сердечно-сосудистых событий.

Ограничения исследования: относительно небольшая выборка пациентов.

У пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями имеется исходная дисфункция эндотелия, которая прогрессивно ухудшается на фоне проведения полихимиотерапии в большей степени у пациентов без кардиопротективной терапии. Прогрессирование дисфункции эндотелия, повышение уровня проатерогенных липидов и их взаимосвязь на фоне курсов полихимиотерапии, содержащей антрациклиновые антибиотики, могут свидетельствовать о развитии ранней бессимптомной васкулотоксичности при применении данной группы препаратов, что означает необходимость дальнейших исследований на большой выборке пациентов. Немаловажным является дальнейшее изучение вопроса о возможности назначении кардиопротекторной терапии пациентам с лимфопролиферативными заболеваниями и низким/промежуточным кардиоваскулотоксическим риском до проведения курсов полихимиотерапии, содержащих антрациклиновые антибиотики.

Вклад авторов: концепция и дизайн исследования — Каримов Р.Р., Ильгисонис И.С., Беленков Ю.Н.; сбор и обработка материала — Каримов Р.Р., Бочкарникова О.В., Буданова Д.А.; статистическая обработка данных — Каримов Р.Р.; написание текста — Каримов Р.Р.; научное редактирование — Ильгисонис И.С., Беленков Ю.Н.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.