Введение

Согласно международному Консенсусу (2019 г.), под термином бессимптомная гиперурикемия (ГУ) следует понимать уровень мочевой кислоты (МК) в сыворотке выше порогового уровня кристаллизации, не сопровождающийся «клиническими элементами подагры» (под которыми подразумеваются наличие подагрического артрита и/или подкожных тофусов, выявляемых при физикальном обследовании) [1]. В том же документе указывается, что бессимптомная ГУ с наличием выявленных методами визуализации депозитами кристаллов мононатрия уратов, но без клинических элементов подагры не может быть отнесена к подагре и должна рассматривается в рамках преклинической стадии подагры. Такой же подход фигурирует и в рекомендациях Американской коллегии ревматологов 2020 г. по ведению подагры, в которых бессимптомной считают ГУ при уровне МК >6,8 мг/дл (~405 мкмоль/л) без предшествующих приступов подагры или подкожных тофусов [2]. Предсказуемо, что при осуществлении эпидемиологических исследований, а также в широкой практической деятельности, когда инструментальные методы выявления депозитов мононатрия уратов в тканях и суставах (двуэнергетическая компьютерная томография и ультразвуковое исследование) не применяются, данный тип ГУ попадает в группу бессимптомной.

К сожалению, до сих пор отсутствует единый общепринятый количественный критерий ГУ. В большинстве эпидемиологических исследований верхней границей нормы МК в сыворотке крови считают 6 мг/дл (~360 мкмоль/л) для женщин и 7 мг/дл (~420 мкмоль/л) для мужчин, что берет свое начало от Римских критериев ГУ (1961), которые базируются прежде всего на определяемой физико-химическим методом точке кристаллизации МК, в меньшей степени ориентируются на популяционные обсервационные исследования, но мало или совсем не учитывают их прогностическую значимость [3]. К настоящему времени стало очевидным, что неблагоприятные сердечно-сосудистые, метаболические и почечные последствия могут развиваться при плазменной концентрации МК существенно ниже точки кристаллизации, что нашло отражение в разнообразии дефиниций ГУ в соответствии с мнением различных экспертных обществ, помимо уже упомянутых Римских критериев (1961): >6,8 мг/дл (~405 мкмоль/л) [2, 4]; >7,0 мг/дл (~420 мкмоль/л) [5]; >6 мг/дл (360 мкмоль/л) [6, 7], а при высоком сердечно-сосудистом риске >5 мг/дл (300 мкмоль/л) [7].

Безусловно, столь противоречивые подходы к определению ГУ не могут не сказываться на результатах эпидемиологических исследований.

Эпидемиология гиперурикемии

Распространенность ГУ имеет широкую вариабельность в различных географических регионах, от 8,4% в Саудовской Аравии до 67% среди жителей острова Новая Каледония в Тихом Океане [8]. Оценочная распространенность ГУ в США, по данным US National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) 2007—2016, составляла примерно 20% [9], в Китае — 14,0% [10], Японии — 26,8% [11]. В Российской Федерации, согласно наиболее крупному общероссийскому эпидемиологическому исследованию ЭССЕ-РФ, средняя распространенность ГУ составила в целом 16,8% (25,3% среди мужчин и 11,3% среди женщин), при этом повышенным уровнем МК считали показатель >400 мкмоль/л для мужчин и >360 мкмоль/л для женщин [12], и достигла 30,2% в Красноярском крае [13].

Значение генетической предрасположенности и уратных транспортеров

Мочевая кислота (МК) образуется в процессе распада аденина и гуанина и представляет собой конечный продукт метаболизма пуриновых нуклеотидов [14]. На долю эндогенных источников приходится около ²/₃ всего пула МК [14], по другим данным — до 80—90% [15]. Уровень МК в сыворотке крови определяется соотношением скорости ее образования (у человека — главным образом в печени, в меньшей степени — в кишечнике и сосудистом эндотелии) и элиминации (преимущественно около 70%, почками и оставшаяся часть — кишечником) [14, 15].

На сегодняшний день не вызывает сомнений большое значение наследственной предрасположенности к ГУ, вклад которой может составлять 30—60%, а в исследованиях с близнецами достигает 45—73%. Более скромными оказались результаты при оценке вклада индексных однонуклеотидных полиморфизмов на основе анализа 183 локусов у 457 690 обследуемых — от 7,7 до 17%, что может указывать на наличие редких популяционно-специфических генетических вариантов, митохондриальных вариантов, эпигенетических эффектов, а также межгенетических взаимодействий и влияния факторов внешней среды [16]. При этом лишь малая часть случаев ГУ обусловлена мутацией генов, приводящих к гиперпродукции МК. Большинство же идентифицированных генов, существенно влияющих на риск ГУ, вовлечено в уратный транспорт (как реабсорбцию, так и экскрецию), главным образом на уровне почек [17].

Следует отметить, что протеин, кодируемый геном ABCG2, экспрессируется не только на апикальной мембране проксимальных канальцев почек, но и в кишечнике, а также в печени и его дисфункция играет важную роль в нарушении почечной и кишечной экскреции МК и увеличении риска гиперурикемии/подагры [18].

Гиперурикемия как предиктор метаболических, сердечно-сосудистых и почечных осложнений

Традиционно ГУ рассматривается как ключевой фактор риска развития подагры. Тем не менее у большинства субъектов бессимптомная ГУ так и останется бессимптомной: на материале шведской популяции показано, что абсолютный риск развития подагры в течение 30 лет наблюдения при исходной ГУ >405 мкмоль/л составляет 13,3% у мужчин и 17,7% у женщин [19]. В то же время при исходном уровне МК >10 мг/дл кумулятивный риск развития подагры в течение 15 лет увеличивается до 48,5% [20].

Однако начиная с середины 50-х годов XX века появился целый ряд исследований, позволивших предположить наличие взаимосвязи между повышенным уровнем МК и сердечно-сосудистой патологией [21]. К настоящему времени накоплено огромное количество работ, в том числе крупных метаанализов, подтверждающих выраженную ассоциацию между ГУ и артериальной гипертонией (АГ), гипертрофией левого желудочка, ишемической болезнью сердца, инфарктом миокарда, сердечной недостаточностью, фибрилляцией предсердий, инсультом, сахарным диабетом (СД), метаболическим синдромом, хронической болезнью почек (ХБП) [21—28] (рис. 1 на цв. вклейке).

Рис. 1. Гиперурикемия как предиктор развития различных заболеваний и синдромов (цитируется по C. Borghi и соавт., 2020 [27], с дополнениями).

АГ — артериальная гипертония; ГЛЖ — гипертрофия левого желудочка; ИБС — ишемическая болезнь сердца; ИМ — инфаркт миокарда; СД — сахарный диабет; С/с — сердечно-сосудистый; СН — сердечная недостаточность; ФП — фибрилляция предсердий; ХБП — хроническая болезнь почек.

В качестве патогенетического объяснения изложенной ассоциации ГУ с неблагоприятными кардиометаболическими и почечными исходами указывается на следующие возможные механизмы неблагоприятного воздействия повышенного уровня МК: избыточная активность ксантиноксидазы, окислительный стресс, сниженная продукция оксида азота, эндотелиальная дисфункция, активация ренин-ангиотензиновой системы, воспаление в стенке сосудов и канальцев (в том числе индуцированное депозитами кристаллов мононатрия уратов), инсулинорезистентность, окисление липопротеинов низкой плотности и другие [6, 7, 21, 27, 29].

Пытаясь найти логичное объяснение накопившимся противоречиям между убедительной, казалось бы, ассоциацией ГУ и «внеподагрическими» проявлениями, с одной стороны, а с другой — порой сомнительными или отрицательными результатами рандомизированных клинических исследований (РКИ), оценивавших способность уратснижающей терапии (УСТ), предупреждать эти «внеподагрические» осложнения (подробнее об этом речь пойдет ниже), рядом авторов предложена альтернативная точка зрения: ГУ не является истинным фактором риска кардиометаболических и почечных событий, а только «эпифеноменом» [30].

Решить (хотя бы частично) эту проблему разграничения «истинных» и «ложных» факторов риска (т.е. имеющих ассоциативную связь, но не оказывающих прямого патогенетического причинного воздействия на развитие заболевания вследствие эффекта «обратной причинности», или влияния иных, порой нераспознанных факторов внешней среды, оказывающих одновременное влияние и на изучаемый биомаркер, и на исследуемый клинический исход) призван получающий все большее распространение метод Менделевской рандомизации. Идея такого подхода состоит в том, что многие заболевания и уровень многих потенциально модифицируемых биомаркеров (фенотипы) имеют определенную генетическую основу. Субстратом генетической предрасположенности нередко являются однонуклеотидные полиморфизмы гена (single nucleotide polymorphism — SNP), идентифицируют которые при проведении исследований «полногеномного поиска ассоциаций» (Genome-Wide Association Studies — GWAS) на больших популяциях (десятки тысяч больных и группы контроля) [31].

В упрощенном изложении метод Менделевской рандомизации исходит из того, что во время мейоза происходит естественная рандомизация — индивидуум оказывается либо носителем индексного полиморфизма гена, приводящего к ГУ, либо данный вариант гена у него отсутствует. Дальнейшая логика состоит в следующем: если ГУ является «истинным» метаболическим фактором риска, то носители данного полиморфизма гена с эффекторными свойствами должны иметь значимо больший риск развития соответствующих клинических заболеваний и событий. Если же значимых различий между носителями и «неносителями» нет, то это свидетельствует против признания исследуемого фактора риска «истинным», а, следовательно, лечебные вмешательства по его модификации не приведут к улучшению прогноза [32].

Что касается ГУ, то применение даже такого мощного инструмента эпидемиолого-генетического исследования, как метод Менделевской рандомизации, дает противоречивые результаты, как подтверждающие прямую причинно-следственную связь ГУ и неблагоприятных клинических событий, заболеваний и состояний, помимо риска развития подагры [33], так и не обнаружившие таковую [34—36], а также имеющие доказательства причинно-следственной связи лишь для восточноазиатской, но не европейской популяции [37].

В качестве одного из возможных объяснений такого противоречия выдвигается теория плейотропизма генов, согласно которой часть однонуклеотидных полиморфизмов генов, приводящих к ГУ, в отличие от уратспецифичных полиморфизмов, параллельно способны вызывать иные метаболические сдвиги (инсулинорезистентность, гипергликемию, гиперлипидемию, АГ, ХБП и т.д.), но не зависящим от уровня МК сыворотки патогенетическим путем («горизонтальный плейотропизм»), что может сказываться на неэффективности или противоречивой эффективности УСТ [34] (рис. 2 на цв. вклейке).

Рис. 2. Упрощенная схема различия уратспецифичных и плейотропных однонуклеотидных полиморфизмов генов, приводящих к гиперурикемии.

Так, в исследовании J. Zhu и соавт. при анализе уратспецифичных локусов обнаружена связь только с подагрой, но не с кардиоваскулярными или метаболическими заболеваниями. В противоположность этому, при анализе плейотропных локусов постоянно прослеживалась значимая связь как с подагрой, так и с сердечно-сосудистой и метаболической патологией [33]. В комментариях авторы не исключают слабый внеподагрический причинный эффект МК, который перекрывается сильным плейотропным воздействием генов.

Вместе с тем важно подчеркнуть, что результаты исследований с применением метода Менделевской рандомизации занимают в иерархии исследовательских подходов с точки зрения выявления причинно-следственной связи промежуточное место, превосходя, при условии корректной организации, традиционные наблюдательные и эпидемиологические, но уступая интервенционным РКИ.

Подходы к коррекции гиперурикемии

Изменение образа жизни

За последние годы произошло некоторое смещение акцентов в подходах к изменению образа жизни при ГУ, которые наиболее полно получили свое отражение в австрийских рекомендациях 2022 г. [38]. Так, на смену строгого соблюдения традиционной «низкопуриновой диеты» (важнейшим компонентом которой является ограничение белков животного происхождения, продуктов моря), пришло осознание того, что: (1) она трудно выполнима вследствие низкого комплаенса и не имеет доказательств по улучшению прогноза; (2) вклад пищевых привычек на риск развития ГУ не превышает 20—24%, и гораздо большее значение имеют поддержание оптимальной массы тела и генетическая предрасположенность [39]; (3) низкобелковая диета несет в себе риск компенсаторного для восполнения энергетических затрат организма увеличения потребления углеводов (нередко рафинированных) и жиров (особенно насыщенных и трансжиров), что, в свою очередь, чревато развитием инсулинорезистентности, усугублением проявлений метаболического синдрома и самой ГУ [40]; (4) в то же самое время диеты DASH и средиземноморская с доказанными кардиопротективными свойствами, скорригированные, при необходимости, по калорийности, с ограничением ракообразных и мидий, красного мяса, алкоголя способны снижать и уровень МК [38, 40]. При этом кардиометаболическая польза рыбы (особенно жирных сортов морской рыбы) может превосходить потенциальный риск повышения уровня МК [38, 40].

«Реабилитированы» ранее считавшиеся противопоказанными при ГУ кофе, растительные продукты с высоким содержанием пуринов (в том числе бобовые, капуста, помидоры, шпинат и др.); показано, что неблагоприятный проурикемический эффект фруктозосодержащих продуктов имеет отношение прежде всего к добавленной фруктозе промышленного производства, подслащенным, а не свежевыжатым сокам и не к цельным фруктам [38, 40, 41]. Поощряется употребление вишни, молочных продуктов (особенно с низким содержанием жира) [6, 7, 38]. Доказательства способности витамина C снижать уровень МК носят противоречивый характер, и поэтому в ряде современных руководств этот пункт удален [2, 38], хотя присутствует в других [6, 7].

Возросло значение поддержания оптимальной массы тела и регулярных физических нагрузок [2, 6, 7, 38].

Коррекция сопутствующей медикаментозной терапии

В силу высокой коморбидности ГУ больные вынуждены принимать ряд медикаментов, способных как повышать (прежде всего, аспирин в низких дозах, диуретики, инсулин, некоторые бета-блокаторы, циклоспорин, тестостерон), так и снижать уровень МК сыворотки (лозартан, ингибиторы SGLT2, фибраты, аспирин в высоких дозах, эстроген, в меньшей степени — антагонисты кальция и статины) [42]. В связи с этим требуются осуществление аудита назначенной терапии и отмена, по возможности, одних (уратповышающих) с переводом на другие (уратснижающие или нейтральные) [6, 7].

Однако решающим фактором для принятия окончательного решения следует признать сердечно-сосудистую целесообразность, и поэтому в целом ряде последних рекомендаций подчеркивается, что не следует у больных с ГУ отменять аспирин в низких дозах, назначенный по показаниям, а также переводить больного с приема статина на прием фибрата [2, 6, 7]. Что касается отмены диуретиков, то ключевая фраза в последних рекомендациях — «по возможности». С нашей точки зрения, недостижение целевого уровня артериального давления у больных с резистентной АГ, как и наличие отечного синдрома должно склонить лечащего врача в пользу продолжения данного вида терапии, нежели его отмена из-за потенциального риска повышения уровня МК; для коррекции ГУ в такой ситуации может потребоваться увеличение дозы УСТ, например, аллопуринола.

Важно добавить, что арсенал лекарственных средств, доказанно обладающих гипоурикемическими свойствами [43] и способностью улучшать как сердечно-сосудистый, так и почечный прогноз, пополнился группой ингибиторов SGLT2, поэтому вопрос об их подключении может смело обсуждаться у больных с ГУ и сахарным диабетом, и/или сердечной недостаточностью, и/или ХБП (при расчетной СКФ на момент назначения выше 20 мл/мин/1,73 м²).

Медикаментозная коррекция гиперурикемии

Вопрос о необходимости и целесообразности коррекции бессимптомной ГУ по-прежнему остается одним из самых противоречивых. С одной стороны, существует большое количество работ, основанных главным образом на нерандомизированных, зачастую ретроспективных популяционных исследованиях, свидетельствующих о способности УСТ, прежде всего таких ингибиторов ксантиоксидазы, как аллопуринол, в меньшей степени фебуксостат, улучшать кардиометаболический и/или почечный прогноз у больных с ГУ [44, 45]. С другой стороны, есть противоречивые результаты РКИ, большинство из которых характеризуется малым количеством участников, наличием методологических дефектов, сложностью сопоставления данных и в результате — низкой степенью доказательности. Неудивительно, что и данные систематических обзоров и метаанализов зачастую не проясняют ситуацию и носят столь же противоречивый характер, при этом почти все авторы соглашаются с необходимостью проведения дальнейших крупномасштабных РКИ для получения более надежных выводов.

Так, в одном из последних опубликованных метаанализов РКИ H. Ying и соавт. (2021) отмечено снижение на 6% относительного риска крупных сердечно-сосудистых событий (сердечно-сосудистая смерть + нефатальный инфаркт миокарда + нефатальный инсульт), общей, но не сердечно-сосудистой смертности; а также неожиданный вывод — снижение уровня МК <5 мг/дл не приводило к лучшим результатам по сравнению с целевым уровнем МК <7 мг/дл [46]. В метаанализе T. Sapankaew и соавт. (2022), включавшем в себя 23 РКИ бессимптомной ГУ с применением различных классов УСТ, опубликованных до июня 2019 г., показано статистически значимое по сравнению с плацебо снижение на фоне приема аллопуринола (на 61%) и фебуксостата (на 34%) риска развития комбинированной почечной конечной точки, но не сердечно-сосудистых исходов [47].

В метаанализ, выполненный T. Sapankaew и соавт. [39], не вошли два важных и сравнительно крупных РКИ, опубликованных в 2020 г., оценивающих эффективность аллопуринола при диабетической [48] и недиабетической нефропатии [49]. В этих исследованиях не продемонстрировано преимущество аллопуринола перед группой плацебо по влиянию на расчетную скорость клубочковой фильтрации. Эти результаты внесли еще большую неопределенность и сомнения в необходимости назначения УСТ при ХБП [50]. Становится объяснимым, чем вызваны столь противоречивые подходы в рекомендациях и консенсусах экспертов различных стран (и даже научных сообществ в рамках одной страны) по медикаментозной терапии при бессимптомной ГУ (см. таблицу), при этом можно выделить три основных подхода: (1) назначение УСТ всем больным с высоким сердечно-сосудистым риском или наличием ХБП [6, 7]; (2) рассмотрение вопроса об УСТ при уровне МК выше определенного (обычно 8—9 мг/дл) [4, 5]; (3) полный отказ от дополнительного назначения УСТ до получения убедительных результатов крупномасштабных РКИ [2, 51].

Тактика ведения бессимптомной гиперурикемии в зависимости от наличия коморбидной патологии в различных рекомендациях и консенсусах

Примечание. БГУ — бессимптомная гиперурикемия; АГ — артериальная гипертония; ГУ — гиперурикемия; МК — мочевая кислота; УСТ — уратснижающая терапия; СД — сахарный диабет; ХБП — хроническая болезнь почек.

Заключение

Несомненным на сегодняшний день является представление о гиперурикемии как о мощном предикторе развития неблагоприятных кардиометаболических и почечных исходов. При обнаружении гиперурикемии требуется скрининг на наличие нарушений углеводного, липидного обмена, хронической болезни почек, скрытых сердечно-сосудистых заболеваний и субклинических признаков атеросклероза. Одним из возможных объяснений противоречивых данных о способности уратснижающей терапии предупреждать «неподагрические» проявления гиперурикемии может служить теория плейотропизма генов. До получения убедительных результатов адекватно спланированных крупномасштабных рандомизированных контролируемых исследованиий вопрос о назначении уратснижающей терапии при бессимптомной гиперурикемии должен решаться крайне осторожно и более селективно, возможно, при достижении достаточно высокого уровня мочевой кислоты в сыворотке крови (>8—9 мг/дл).

Участие авторов: концепция и дизайн исследования — В.В. Шабалин, Ю.И. Гринштейн; сбор и обработка материала — В.В. Шабалин, Р.Р. Руф, Н.С. Самсонов; написание текста — В.В. Шабалин; редактирование — Ю.И. Гринштейн.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.