Введение
В настоящее время проблеме синдрома обструктивного апноэ сна (СОАС) уделяется пристальное внимание врачами различных специальностей в связи с неуклонным ростом заболеваемости данной патологией, высокой смертностью от различных осложнений [1]. Результаты недавно проведенного исследования показали, что во всем мире у 936 млн взрослых в возрасте 30—69 лет (мужчин и женщин) выявлен СОАС легкой степени и у 425 млн людей в возрасте от 30 до 69 лет — с умеренным и тяжелым течением [2]. Среди детского населения СОАС также является частой патологией и встречается у 1—5% детей и подростков во всем мире [3, 4]. При этом отмечается неуклонный рост числа детей с избыточной массой тела и ожирением, а коморбидность этих двух состояний может быть дополнительным фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [5, 6].
Синдром обструктивного апноэ сна и сердечно-сосудистые заболевания
По определению Американской академии медицины сна, «…клинически СОАС определяется наличием как минимум 5 обструктивных эпизодов за один час сна в сочетании с дневной сонливостью, неосвежающим сном, усталостью, бессонницей, громким храпом, указаниями на остановки дыхания во время сна со стороны родственников, пробуждениями в результате ощущения удушья или как минимум 15 обструктивных дыхательных событий при отсутствии клинических симптомов, связанных с нарушением сна» [7]. В настоящее время установлено, что СОАС является независимым фактором риска развития ССЗ и цереброваскулярных событий у пациентов различных возрастных групп [8]. Показана ассоциация СОАС с развитием таких заболеваний, как артериальная гипертензия, атеросклероз, нарушение сердечного ритма и проводимости, метаболические расстройства, инсульт, инфаркт миокарда и другие [9, 10]. Появляется все больше данных о том, что факторы риска развития ССЗ могут встречаться не только у взрослых, но также в детском и подростковом возрасте и сохраняться в течение длительного времени [5, 9]. Так, по результатам 15-летнего наблюдения за 6535 детьми и подростками в рамках тайваньского общенационального когортного исследования, ученые доказали наличие значительно более высокого риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у детей и подростков с СОАС, чем у здоровых. Эти данные, по мнению авторов, убедительно свидетельствуют о том, что педиатры должны обеспечить тщательное наблюдение и лечение детей и подростков с СОАС [11].
Синдром обструктивного апноэ сна и эндотелиальная дисфункция
Возникающие при СОАС фрагментация сна и интермиттирующая гипоксия приводят к активации патофизиологических механизмов, определяющих развитие эндотелиальной дисфункции (ЭД), системной воспалительной реакции, окислительного стресса, нарушения гемостаза, активации симпатической нервной системы [12, 13]. К настоящему времени механизмы, связывающие между собой ССЗ и СОАС, до конца не изучены, тем не менее ЭД рассматривается в качестве ключевого механизма этой взаимосвязи. Поэтому оценка ЭД имеет большое значение для стратификации риска развития ССЗ у больных с СОАС.
В последние годы представления об эндотелии претерпели существенные изменения. Так, ранее принято было считать, что эндотелий представляет собой слой клеток, являющийся разграничительным барьером между кровотоком и тканями [14]. В настоящее время эндотелий рассматривается в качестве метаболически активной структуры, участвующей в поддержании баланса между клеточной адгезией, миграцией, клеточной пролиферацией, тромбозом и фибринолизом и, следовательно, играющий роль в обеспечении процессов гомеостаза, гемостаза и воспаления [15]. За счет межклеточных соединений эндотелиальных клеток обеспечивается барьерная функция в кровеносных сосудах и регуляция транспорта воды, ионов и молекул через парацеллюлярные пути для поддержания гомеостаза кровеносных сосудов. Эндотелий играет ключевую роль в регуляции сосудистого тонуса за счет секреции вазоактивных веществ (вазоконстрикторов и вазодилататоров) [16]. Ключевые звенья гемостаза обеспечиваются за счет выработки эндотелиоцитами прокоагулянтов и антикоагулянтов. Эндотелий осуществляет секреторную функцию (выработка митогенов, ингибиторов и факторов роста, цитокинов, регулирующих кроветворение, пролиферацию и дифференцировку T- и B-лимфоцитов, привлекающих лейкоциты в очаг воспаления, медиаторов воспаления). Кроме того, эндотелий обеспечивает рецепторную функцию [17].
Воздействие на эндотелий различных повреждающих факторов приводит к разнообразным нарушениям его перечисленных функций. Возникает так называемая дисфункция эндотелия, которая является одним из наиболее ранних предикторов ССЗ и осложнений [8, 18].
В настоящее время накоплено достаточное количество информации, позволяющей говорить о том, что СОАС является независимым фактором риска развития ЭД и ССЗ [13, 19], в том числе у пациентов детского возраста [20]. ЭД у пациентов с СОАС имеет многофакторный характер. Возникающие при нарушении дыхания во время сна гипоксия, гиперкапния, избыточная активация симпатической нервной системы могут выступать в качестве мощных стимулов для выделения вазоактивных медиаторов, нарушающих функциональное состояние эндотелия [13]. Помимо этого, коморбидные с СОАС состояния, такие как артериальная гипертензия, ожирение, сахарный диабет и другие, также могут привести к нарушению функции эндотелия или усугублять уже возникшую ЭД [19, 21].
Биомаркеры эндотелиальной дисфункции у пациентов с синдромом обструктивного апноэ сна
Согласно данным ряда исследований, в качестве одного из биомаркеров ЭД и риска развития ССЗ выступает эндотелин 1-го типа (ЭТ-1), который в основном синтезируется эндотелиальными клетками. В низких концентрациях ЭТ-1 индуцирует выделение факторов релаксации, вызывая вазодилатацию. В высоких концентрациях он активирует рецепторы гладкомышечных клеток, и возникает вазоконстрикция [22]. В недавнем исследовании M. Kosacka и соавт. (2021) определено наличие ЭД при СОАС, о чем свидетельствовал повышенный уровень ЭТ-1 в сыворотке крови пациентов с остановками дыхания во время сна по сравнению со здоровыми [23]. Метаанализ, проведенный G. Lin и соавт. (2019), также позволил установить высокий уровень ЭТ-1 у пациентов с СОАС и его снижение на фоне проведения CPAP-терапии (Continuous Positive Airway Pressure, создание постоянного положительного давления в дыхательных путях) [24].
На сегодняшний день активно обсуждается возможность использования в качестве биомаркеров ЭД при СОАС оксида азота (NO) и его производных. NO продуцируется эндотелиальными клетками и оказывает выраженное вазоактивное воздействие. В случае нарушения функционирования эндотелия возникает снижение способности эндотелиоцитов к продукции NO и снижение их чувствительности к NO. Кроме того, NO обладает цитопротективными свойствами, однако его недостаточный синтез приводит к повреждению мембран клеток свободными радикалами и развитию ЭД [25].
Проведенные ранее исследования показали, что в плазме и в эндотелиальных клетках содержание NO у пациентов с СОАС меньше, чем у лиц, не имеющих нарушений дыхания во время сна [26]. В эндотелиоцитах наблюдается снижение активности эндотелиальной синтазы NO (eNOS) и повышение продукции нитротирозина, который относится к побочным продуктам метаболизма NO. Выявленные изменения доказывают, что биодоступность NO снижается у пациентов с СОАС [27].
Одним из факторов, который играет важную роль в поддержании стабильности эндотелия и физиологическом неоангиогенезе, является фактор роста эндотелия сосудов (VEGF). При патологических состояниях VEGF принимает активное участие в процессах роста атеросклеротической бляшки и неопластических процессах при онкогенезе. По данным J.C. Qi и соавт. (2019), определение уровня VEGF является клинически важным параметром оценки риска развития ССЗ у пациентов с СОАС. При этом улучшение эндотелиальной функции, оцениваемое с помощью VEGF, может быть связано с проведением CPAP-терапии у пациентов с нарушением дыхания во время сна [28]. В исследовании, проведенном R. Muñoz-Hernandez и соавт. (2015), у пациентов с СОАС выявлено статистически значимое увеличение уровня VEGF после устранения интермиттирующей ночной гипоксемии. Кроме того, данные изменения выше у пациентов с более тяжелым течением СОАС [29]. Однако не все исследования подтверждают данную гипотезу. Так, Y.L. Liu и соавт. (2019) в своем исследовании определили повышение экспрессии VEGF у пациентов с СОАС и ее возрастание с увеличением степени тяжести СОАС и уровня гипоксии [30].
В последние годы появляется все больше информации о том, что одним из новых биомаркеров ЭД является эндокан, или специфичная молекула-1 (ESM-1), который секретируется эндотелиальными клетками [31]. Эндокан играет важную роль в воспалении и эндотелиальной дисфункции, способствуя транспорту воспалительных факторов и адгезии лейкоцитов к эндотелиальным клеткам [32]. В настоящее время эндокан считается важным биомаркером ЭД и ССЗ [33].
Изучен уровень эндокана у пациентов с СОАС. Так, A. Kanbay и соавт. (2018) обследовали 128 пациентов с СОАС различной степени тяжести. У данных пациентов уровни эндокана оказались значительно выше, а показатели поток-ассоциированной вазодилатации в пробе с реактивной гиперемией ниже по сравнению со здоровыми лицами. Кроме этого, у больных с СОАС выявлена положительная корреляционная связь между индексом апноэ-гипопноэ (ИАГ) и уровнем эндокана в сыворотке крови, отрицательная связь между ИАГ и вазодилатацией в пробе с реактивной гиперемией, а также сильная отрицательная корреляция между уровнем эндокана в сыворотке крови и поток-ассоциированной вазодилатацией. На основании этого авторами сделан вывод, что уровень эндокана в сыворотке тесно связан с тяжестью СОАС и ЭД. По мнению авторов, эндокан может быть полезным ранним новым маркером преждевременного повреждения эндотелиальной системы сосудов у пациентов с СОАС [13].
N. Altintas и соавт. (2016) в своем исследовании также обнаружили значительно более высокий уровень эндокана у пациентов с СОАС, чем у здоровых людей, и его прямую связь с тяжестью СОАС. Через 3 месяца лечения методом СРАР-терапии отмечено значительное снижение уровня эндокана. Кроме того, его уровень статистически значимо и независимо коррелировал с толщиной комплекса интима-медиа в сонной артерии, опосредованной потоком дилатацией и тяжестью течения СОАС. На основании этого авторы сделали вывод, что эндокан может выступать в качестве важного маркера предрасположенности пациентов с СОАС к ССЗ [34].
В недавно проведенном исследовании Z. Fan и соавт. (2021) установлено, что у пациентов с СОАС ранним биомаркером прогнозирования развития ЭД до появления клинических симптомов может служить уровень циркулирующего адропина — гормона, оказывающего защитное действие на функцию эндотелия за счет усиления сигнальных путей рецептора 2-го типа VEGF (VEGFR2), которые повышают эндотелиальную биодоступность NO посредством увеличения экспрессии eNOS. Авторы показали, что более низкие уровни адропина тесно связаны с ЭД у взрослых пациентов с СОАС [35].
В другом исследовании концентрация адропина в плазме крови также была статистически значимо ниже у взрослых пациентов мужского пола с СОАС и статистически значимо коррелировала с показателями тяжести заболевания. Это позволило авторам предположить, что адропин потенциально играет важную роль в патофизиологических процессах, лежащих в основе развития данного заболевания [36].
Кроме этого, в исследовании D. Gozal и соавт. (2013) обследованы дети с СОАС и установлено, что концентрация адропина у них была значительно ниже, особенно при наличии ЭД, по сравнению с контрольной группой. При этом восстановление функции дыхания после аденотонзиллэктомии приводило к нормализации уровня исследуемого пептида. На основании этого сделан вывод, что оценка концентрации циркулирующего адропина может служить надежным индикатором повреждения сосудистой системы у детей с СОАС [37].
В ходе проведенных ранее исследований установлено, что важными компонентами формирования и прогрессирования ЭД являются окислительный стресс и воспаление, способствующие поражению сосудистой системы, увеличивая риск возникновения сердечно-сосудистых осложнений [23, 38]. Показано, что для СОАС характерно наличие персистирующего вялотекущего воспалительного процесса, что характеризуется повышением уровня провоспалительных медиаторов в крови, таких как C-реактивный белок (СРБ), фактор некроза опухоли α (ФНО-α), интерлейкин-6 и других [12]. Повторяющиеся эпизоды циклов гипоксии-реоксигенации у пациентов с нарушением дыхания во время сна приводят к активации окислительного стресса, который стимулирует цитокиновый механизм воспаления. Одновременно с этим воспаление способствует формированию и поддержанию окислительного стресса, создавая тем самым порочный круг и усугубляя ЭД [39].
Наиболее стабильным маркером системного воспалительного ответа, играющим важную роль в активации провоспалительного и проатерогенного процессов, является СРБ. На сегодняшний день он считается независимым маркером риска развития ССЗ как у здоровых людей, так и у лиц с заболеваниями сердечно-сосудистой системы [40]. Несмотря на наличие многочисленных исследований, нет единого мнения о взаимосвязи СОАС с повышением уровня СРБ [8, 12]. Некоторые авторы научных работ утверждают, что у лиц с СОАС, в том числе детского возраста, отмечается повышение уровня этого белка, что является свидетельством наличия системного воспаления, причем независимо от наличия у пациента коморбидных состояний, в том числе ожирения [41]. Вместе с тем в ряде других исследований продемонстрировано, что ожирение, а не СОАС является главной причиной повышения уровня СРБ у пациентов с нарушением дыхания во время сна [42]. Метаанализ, объединивший 109 исследований уровня СРБ в крови больных СОАС (96 у взрослых и 13 у детей), показал, что по сравнению со здоровыми уровень СРБ у взрослых с СОАС был выше, а у детей с СОАС не отличался от группы контроля [43]. Таким образом, противоречивость полученных результатов определяет необходимость дальнейшего изучения характера изменения уровня СРБ у пациентов с СОАС.
Одним из возможных кандидатов на роль биомаркера ЭД рассматривается лектиноподобный рецептор окисленных липопротеинов 1-го типа (LOX-1), который является основным рецептором клеточной поверхности для окисленных липопротеинов низкой плотности (ox-LDL). LOX-1 может расщепляться и высвобождаться в растворимой форме (sLOX-1) в кровотоке. В настоящее время установлено, что LOX-1 играет важную роль в развитии атеросклероза и сосудистого воспаления [44]. В результате взаимодействия LOX-1 с ox-LDL запускаются ЭД, миграция воспалительных клеток в интиму, адгезия лейкоцитов, образование пенистых клеток макрофагами, пролиферация и миграция гладкомышечных клеток, активация тромбоцитов. Эти процессы в конечном итоге могут приводить к возникновению острых сердечно-сосудистых осложнений [45].
В работе M. Kosacka и соавт. (2021) у пациентов с СОАС не отмечено повышение уровня LOX-1 в сыворотке крови по сравнению со здоровыми и корреляции с тяжестью СОАС. При этом уровни LOX-1 положительно коррелировали с уровнями глюкозы натощак и были выше у пациентов с диабетом, чем без него. У пациентов с легким СОАС выявлена отрицательная корреляция между LOX-1 и средней сатурацией артериальной крови кислородом во время сна. У больных с тяжелым СОАС выявлена положительная корреляция между уровнем LOX-1 и мочевой кислотой. На основании полученных результатов авторами сделан вывод, что только у пациентов с коморбидным течением СОАС и диабета, возможно, имеется ЭД, о чем свидетельствует повышенный уровень LOX-1 в сыворотке крови и его корреляция с уровнями глюкозы натощак [23].
В работе C.Y. Xu и соавт. (2015) определено, что sLOX-1 является независимым предиктором СОАС. Уровни sLOX-1 в сыворотке независимо коррелировали с наличием и тяжестью СОАС. Эти результаты показали, что sLOX-1 может быть использован в качестве потенциального биомаркера для мониторинга развития и прогрессирования СОАС [46].
В литературе появились данные о том, что гепараназа связана с повышенным воспалением и риском развития ССЗ. Гепараназа представляет собой фермент, расщепляющий гепарансульфат, важный компонент внеклеточного матрикса, что приводит к его ремоделированию с высвобождением факторов роста и цитокинов, связанных с гепарансульфатом. Это, в свою очередь, способствует как физиологическим, так и патологическим процессам, таким как ангиогенез, миграция иммунных клеток, воспаление [47]. В исследовании A. Ozkok и соавт. (2018) установлено, что уровни гепараназы в сыворотке крови значительно повышены у пациентов с СОАС и ассоциировались с тяжестью СОАС (по ИАГ) и ЭД (по результатам пробы с реактивной гиперемией). Авторы считают, что повышенная активность гепараназы при СОАС может быть связана с повышенным риском развития ССЗ у пациентов с СОАС [48].
Заключение
Не вызывает сомнения тот факт, что синдром обструктивного апноэ сна тесно связан с повышенной сердечно-сосудистой заболеваемостью и смертностью. Неоспорима ведущая роль эндотелиальной дисфункции в формировании сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с синдромом обструктивного апноэ сна. Однако некоторые молекулярные механизмы, вовлеченные в формирование эндотелиальной дисфункции, до конца не изучены, что обусловливает недостаточное использование в клинической практике данных о биомаркерах эндотелиальной дисфункции при синдроме обструктивного апноэ сна. Вместе с тем исследовательская работа в данной области активно продолжается. Более глубокое и детальное изучение и понимание основных механизмов, выявление биомаркеров этих патологических процессов на раннем (доклиническом) этапе заболевания позволят проводить своевременные профилактические мероприятия и снизить риск развития сердечно-сосудистых осложнений, заболеваемость и смертность больных синдром обструктивного апноэ сна.
Следует отметить, что в настоящее время практически отсутствуют работы по изучению биомаркеров эндотелиальной дисфункции у детей и подростков с синдром обструктивного апноэ сна. Вместе с тем отмечается неуклонный рост заболеваемости синдромом обструктивного апноэ сна и коморбидных состояний у этой категории пациентов. Поэтому необходимо изучение и выявление биомаркеров риска неблагоприятных сосудисто-сердечных событий не только у взрослых пациентов с синдром обструктивного апноэ сна, но и у детей и подростков с нарушением дыхания во время сна.
Участие авторов: концепция и дизайн исследования — И.М. Мадаева, Л.В. Рычкова, О.В. Бугун; сбор и обработка материала — С.Е. Большакова; написание текста — С.Е. Большакова; редактирование — И.М. Мадаева, О.Н. Бердина.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.