Введение

Одна из ключевых целей медицины — снижение смертности. Наибольший вклад в естественную убыль населения России в 2021 г. внесли сердечно-сосудистые заболевания, а именно инфаркты и инсульты. Известно, что каждый пятый инсульт развивается из-за тромбоэмболических осложнений фибрилляции предсердий (ФП).

ФП является наиболее распространенной аритмией и встречается у 0,1—18% взрослых [1]. ФП связана со многими неблагоприятными исходами, такими как инсульт, прогрессирование сердечной недостаточности, кровотечения на фоне антитромботической терапии и прочее, влияющими как на смертность, так и на продолжительность активной жизни. Несмотря на значительный прорыв в отношении тромбопрофилактики, остается нерешенным вопрос механизмов развития ФП и степени влияния на них, что отражается на статистике смертности пациентов с этим видом тахиаритмии. Так, 35—50% пациентов с ФП умирают от возникших осложнений в течение 5 лет после установления диагноза. В среднем частота развития ишемического инсульта составляет 5% в год у пациентов с ФП, что в 2—7 раз выше, чем у людей без нее. Показатели летальности пациентов с синусовым ритмом приблизительно в 2 раза ниже, чем больных с ФП.

Цель работы — проанализировать современные представления о связи ФП и микробиоты кишечника для формирования теоретической базы дальнейшего научного исследования этой проблемы.

Методологические подходы. Использованы материалы из баз данных PubMed, Embase, Web of Science и eLibrary, опубликованные с 1 января 2016 г., с использованием ключевых слов: фибрилляция предсердий, микробиота кишечника, триметиламин-N-оксид (TMAO), Dietary Inflammatory Index (DII). Дополнительные статьи получены путем просмотра списков литературы, ранее включенных публикаций. Предпочтение отдано систематическим обзорам и метаанализам.

Предпосылки возможной связи фибрилляции предсердий и кишечной микробиоты

Этиология ФП до конца не установлена, однако на данный момент выделены группы клинических состояний, являющихся маркерами повышенного риска развития нарушения ритма сердца, такие как хроническая сердечная недостаточность, ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертензия, заболевания клапанного аппарата, миокарда, перикарда, крупных сосудов, сахарный диабет, ожирение, обструктивное апноэ сна, хроническая обструктивная болезнь легких, хроническая болезнь почек и прочее [2—4]. Однако значительная доля ФП не может быть объяснена традиционными факторами риска [5]. В связи с этим продолжается активное изучение клеточных, молекулярных и электрофизиологических механизмов, лежащих в основе ФП.

По современным представлениям, в патогенезе ФП одним из ключевых звеньев является ремоделирование миокарда предсердий (фиброз) и электрическая диссоциация мышечных волокон с неоднородностью проведения потенциала действия по миокарду [6]. Ряд исследований указывает на наличие ассоциации между хроническим системным воспалением низкой интенсивности и ремоделированием миокарда предсердий, электрической диссоциацией его мышечных волокон, что, как известно, создает условия для формирования волн ре-энтри [7]. ФП часто ассоциирована с выраженной воспалительной реакцией [8]. Данные исследований E. Zacharia и соавт. и E. Oikonomouv и соавт. [9, 10] свидетельствуют о повышении содержания в сыворотке крови у пациентов с ФП медиаторов воспаления, таких как как С-реактивный белок (СРБ), интерлейкины (ИЛ), фактор некроза опухоли α, трансформирующий фактор роста β (TGF-β) и моноцитарный хемотаксический фактор 1-го типа.

Метаболиты кишечной микробиоты и фибрилляция предсердий

Продолжается накопление данных, свидетельствующих о том, что микробиота кишечника и ее метаболиты также играют роль в возникновении и развитии сердечно-сосудистых заболеваний, включая атеросклероз, гипертонию, сердечную недостаточность, фиброз миокарда, ФП и др. [11].

Хорошо известно о наличии определенной связи между нарушениями кишечной микробиоты и различными формами ФП [12, 13]. Триллионы бактерий, обитающих в желудочно-кишечном тракте, превращают питательные вещества в активные метаболиты (TMAO, короткоцепочечные жирные кислоты (КЦЖК) и др.), обеспечивающие взаимодействие с макроорганизмом [14]. При этом бактериальные метаболиты, продуцируемые кишечной микробиотой, действуют как связующее звено между кишечной микробиотой и ее хозяином.

Некоторые из анаэробных кишечных микробов обладают способностью превращать пищевые углеводы в органические кислоты, включая лактат и КЦЖК (ацетат, пропионат и бутират) [15]. В кишечнике человека бактерии типа Bacteroidetes выделяют высокие уровни ацетата и пропионата, тогда как бактерии типа Firmicutes вырабатывают большое количество бутирата. Системную активность КЦЖК можно объяснить их быстрым всасыванием, при этом только 5% выводится с побочными продуктами пищеварения. Появляется все больше доказательств того, что КЦЖК являются важными метаболическими и иммунными медиаторами [15], так, бутират известен своей противовоспалительной активностью, главным образом, благодаря подавлению ядерного фактора «каппа-би» TGF-β.

Провоспалительная активность кишечной микробиоты в состоянии дисбиоза приводит к активации макрофагов собственной пластинки кишечника в интимальном слое артериальной стенки. Активация макрофагов происходит посредством приема нескольких типов сигналов от кишечной микробиоты, включая транслоцированные живые бактерии, их структурные компоненты (например, липополисахариды (ЛПС), пептидогликан, флагеллин и бактериальную ДНК) и функциональные метаболиты микробного происхождения (например, КЦЖК, желчные кислоты и TMAO) [16].

TMAO — это низкомолекулярное соединение, относящееся к классу оксидов аминов, которое образуется в процессе окисления триметиламина (ТМА) монооксигеназами флавина печени (FMO1 и FMO3) в основном из питательных субстратов в результате метаболизма фосфатидилхолина/холина, карнитина, бетаина, диметилглицина и эрготионеина кишечной микрофлорой в толстой кишке [17]. Во многих исследованиях сообщается о взаимосвязи между концентрацией TMAO и развитием сердечно-сосудистых заболеваний [17—21]. Рост уровня ТМАО в сыворотке крови может отражать прогрессирование сердечно-сосудистых заболеваний у людей [22—24], в том числе повышенный риск развития тромбоза [25]. В эксперименте показано, что TMAO увеличивает электрическую нестабильность миокарда предсердий собак, т.е. обладает проаритмогенным эффектом [26]. ТМАО может активировать вегетативную нервную систему, которая играет важную роль в инициации и поддержании ФП.

Функциональные метаболиты (ТМАО, КЦЖК) являются небольшими молекулами и могут перемещаться из просвета кишечника в системный кровоток через межклеточные или параклеточные пути, в то время как более крупные молекулы, такие как ЛПС, могут перемещаться только при нарушении кишечного барьера. Изменение проницаемости кишечника, запуск иммунитета ЛПС клеточной стенки — это один из механизмов провоспалительного действия кишечной микробиоты, способствующий развитию системного воспаления [27, 28].

В исследовании, выполненном D. Pastori и соавт., показана связь уровня ЛПС крови и активации предсердной NLRP3-инфламмасомы сначала на модели крыс, а далее подтверждена у пациентов с ФП. На модели крыс продемонстрировано, что колонизация нормальной микробиотой приводила к восстановлению активности NLRP3-инфламмасомы в предсердиях. В когорте пациентов с ФП повышенный уровень ЛПС ассоциирован с неблагоприятным сердечно-сосудистым прогнозом, вероятно за счет увеличения активации тромбоцитов [29].

Воспалительные заболевания желудочно-кишечного тракта и фибрилляция предсердий

Известно, что у пациентов с ФП определяется избыточный рост Ruminococcus, Streptococcus и Enterococcus, а также снижение содержания Faecalibacterium, Alistipes, Oscillibacter и Bilophila [30]. Показана взаимосвязь между изменениями структуры и функции кишечной флоры и прогрессированием фиброза миокарда у пациентов с персистирующей ФП [31]. Воспалительные заболевания кишечника могут играть определенную роль в патофизиологии ФП [32, 33], иногда даже в связи с возрастными изменениями [34, 35]. Следовательно, метаболический потенциал кишечной микробиоты определяет не только ее значение для здоровья макроорганизма, но и возможности для поиска новых терапевтических мишеней. Целенаправленное воздействие на микроорганизмы и соответствующие метаболические пути при ФП может способствовать снижению бремени заболевания.

Терапевтический потенциал

В исследованиях, выполненных N. Shivappa и соавт. и A. Kotemori и соавт., показано, что питание человека обладает как провоспалительным (если употребление продукта ассоциировано с повышением уровня СРБ, экспрессии ИЛ-1β, ИЛ-6, TGF-β), так и противовоспалительным (если употребление продукта ассоциировано с повышением экспрессии ИЛ-4 и ИЛ-10) потенциалом [36, 37]. Для оценки воспалительного потенциала диеты в 2009 г. разработан воспалительный индекс (Dietary Inflammatory Index, DII) [38], который в настоящее время является одним из подтвержденных и воспроизводимых инструментов.

Исследования показывают изменение микробного состава кишечника на фоне коррекции диеты [39, 40]. Так, доказана роль средиземноморской диеты в профилактике сердечно-сосудистых заболеваний, в частности, развития сердечной недостаточности [41]. Диета, обогащенная жирами (оливковым маслом, рыбьим жиром), существенно снижает частоту развития ФП [42, 43]. Кроме того, исследовано значение этой диеты в послеоперационной профилактике ФП [44].

У взрослого населения с высоким сердечно-сосудистым риском средиземноморская модель потребления алкоголя (красное вино в объеме от низкого до умеренного) не связана с увеличением частоты развития ФП [45].

Проанализирована роль кофе в риске развития ФП, показано, что промежуточные уровни потребления кофе с кофеином (1—7 чашек в неделю) связаны со снижением риска развития ФП [46, 47]. Противоположные данные получены о влиянии низкоуглеводных диет. В исследовании, проведенном S. Zhang и соавт., отмечено, что такие диеты связаны с повышенным риском развития ФП независимо от типа белка или жира, используемых для замены углеводов [48].

Таким образом, продемонстрированы функциональные связи между диетой, кишечной микробиотой, ее метаболитами и макроорганизмом.

Заключение

Распространенность и последствия фибрилляции предсердий во всем мире требуют увеличения инвестиций в трансляционные и фундаментальные исследования. Необходима разработка новых подходов для уточнения связи микробиоты кишечника и механизмов фибрилляции предсердий, выявления и валидации целевых показателей, создания прогностических биологических и вычислительных моделей, определения надежных биомаркеров риска развития этой патологии.

В последнее время продолжается накопление данных, свидетельствующих о том, что микробиота кишечника играет роль в возникновении и развитии сердечно-сосудистых заболеваний, а также хорошо известно о наличии определенной связи между нарушениями микробиоты кишечника и различными формами фибрилляции предсердий. Однако обращает на себя внимание недостаток информации о клиническом значении описанных выше взаимодействий. Не изучено влияние кишечной микробиоты, и прежде всего ее метаболитов, на возникновение и тяжесть течения фибрилляции предсердий, а также на риск развития тромбоэмболических осложнений. Вместе с тем, накопленные данные свидетельствуют, что такое влияние должно быть практически значимым.

Не изучена эффективность влияния на кишечную микробиоту диеты с низким воспалительным индексом, пребиотиков и пробиотиков с точки зрения улучшения прогноза при фибрилляции предсердий.

Таким образом, разработка технологии здоровьесбережения на основе выявления и контроля факторов риска развития фибрилляции предсердий, ассоциированных с состоянием кишечной микробиоты, представляется научно обоснованной и клинически перспективной.

Участие авторов: концепция и дизайн — Ю.П. Скирденко; сбор материала — М.А. Зорькина; обработка материала — К.А. Андреев; подготовка текста — А.В. Горбенко; формирование выводов — Н.А. Николаев.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.