Введение
Первичный гиперпаратиреоз (ПГПТ) — заболевание, причиной которого является гиперпродукция паратгормона (ПТГ) при опухолевом поражении околощитовидных желез. Для ПГПТ характерны «классические» осложнения: снижение минеральной плотности костей, низкоэнергетические переломы, нефрокальциноз/нефролитиаз, снижение фильтрационной функции почек, в ряде случаев эрозивно-язвенное поражение слизистой оболочки верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) [1—5]. Наличие или отсутствие осложнений во многом определяет тактику ведения пациентов.
На сегодняшний день получены убедительные сведения о большей частоте ряда сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с ПГПТ, при этом особенный интерес представляет ассоциация данной патологии с артериальной гипертензией (АГ). По нашим данным, частота АГ при ПГПТ в некоторых группах пациентов может достигать 94% [6]; в зарубежных исследованиях эта частота составляет 40—60% [7, 8]. Высокая распространенность АГ среди пациентов с ПГПТ может быть обусловлена как непосредственным влиянием гиперкальциемии, так и прямым действием ПТГ на кардиомиоциты, однако требуется дальнейшее изучение данной проблемы в рамках фундаментальных исследований [9, 10].
Актуальной остается проблема недостаточного контроля уровня АГ в разных популяциях пациентов, несмотря на применяемую терапию. У пациентов, не достигших целевых параметров артериального давления (АД), имеется повышенный риск острых сердечно-сосудистых событий и смерти (ССС). В крупных исследованиях показано, что при достижении уровня АД <140/90 мм рт.ст. риск ССС составляет не более 15—20% среди пациентов с гипертонической болезнью. При более жестких критериях нормотонии (как, например, при наличии сопутствующего сахарного диабета) данный показатель еще ниже [11]. Как правило, монотерапия АГ оказывается недостаточно эффективной, поэтому требуется назначение двух и более антигипертензивных препаратов. Подобная пошаговая стратегия нашла отражение в большинстве рекомендаций по лечению АГ, опубликованных за последние десятилетия [11—13]. АГ почти всегда обусловлена множеством патогенетических факторов, и уровень АД является «полирегулируемой» переменной, поэтому комбинация лекарственных средств, направленных сразу на несколько механизмов снижения АД, представляется всегда более эффективной. Более того, добавление второго антигипертензивного препарата (по сравнению с увеличением дозы исходного) может до 5 раз увеличить вероятность достижения целевых показателей АД. Это также подтверждается тем, что только 40% пациентов положительно реагируют на монотерапию (и только около 30% достигают контроля АД), тогда как 75—80% пациентов требуется два препарата и 90—95% пациентов — три препарата и более для достижения нормотонии [14, 15].
В этом аспекте особый интерес представляет анализ проводимой антигипертензивной терапии у пациентов с ПГПТ. Ведь, учитывая наличие взаимосвязи между компонентами ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) [16] и ПТГ, логично предположить особые механизмы действия ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и блокаторов рецепторов ангиотензина (БРА) у пациентов с ПГПТ. Потенциальную патогенетически обоснованную роль могут играть и блокаторы кальциевых каналов (БКК) [17]. Анализ текущей практики фармакотерапии, при которой достигаются целевые или околоцелевые для общей популяции параметры АД, у пациентов с ПГПТ ранее не проводился.
Цель исследования — изучить спектр антигипертензивных препаратов, применяемых у пациентов с ПГПТ.
Материал и методы
Место и время проведения исследования
Место проведения: ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России (Москва, Россия).
Время исследования: в исследование включены пациенты, поступившие в отделение патологии околощитовидных желез и нарушений минерального обмена ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России в период с января 2017 г. по декабрь 2021 г. включительно.
Изучаемые популяции
Исследована одна популяция пациентов. Критерии включения: верифицированный диагноз ПГПТ, возраст старше 18 лет, наличие подписанного пациентом информированного добровольного согласия на стационарное обследование и лечение. Из исследования исключены: пациенты с генетически верифицированными синдромами множественных эндокринных неоплазий или с их фенокопиями вследствие потенциального/прямого влияния других гормональных нарушений на метаболизм и тяжесть течения кардиоваскулярной патологии.
Способ формирования выборки
Применен сплошной способ формирования выборки.
Дизайн исследования
Проведено одноцентровое обсервационное ретроспективное неконтролируемое исследование. Проанализированы лабораторные и инструментальные данные, а также сведения, полученные в ходе консультаций врачей-кардиологов в рамках стационарного обследования пациентов с верифицированным диагнозом ПГПТ.
Методы
Подробно методы, применявшиеся в обследовании пациентов, описаны в нашей прошлой публикации [6]. Наличие или отсутствие заболеваний сердечно-сосудистой системы (в частности, АГ) устанавливалось в ходе осмотра кардиологом (для всех пациентов).
Оценивали лекарственный анамнез пациентов (терапию, которую пациенты получали при поступлении) и терапию, которую пациенты получали при выписке из стационара. При наличии у пациентов АГ выписку из стационара проводили при достижении у них преимущественно нормотонии или околоцелевых показателей АД в течение дня.
Косвенным признаком трудности контроля течения АГ выбрано количество антигипертензивных препаратов, которые пациенты получали при выписке, по аналогии с рядом публикаций зарубежных коллег [11, 18].
Статистический анализ
Статистический анализ проведен с использованием программного пакета Statistica v. 13 (StatSoft, США). Описательная статистика количественных показателей представлена медианой, первым и третьим квартилями: Me [Q1; Q3]. Описательная статистика качественных показателей представлена в виде абсолютных и относительных частот: n (%).
Для сравнения трех и более независимых групп по количественным признакам использовали критерий Краскела—Уоллиса с дальнейшим анализом post hoc. Для сравнительного анализа независимых групп использовали критерий хи-квадрат (χ2), при необходимости применялась поправка Йейтса. Для сравнения частот бинарных признаков в случае наличие нулевых значений частот использовали точный двусторонний критерий Фишера. Для сравнительного анализа зависимых групп по качественным признакам использовали критерий Макнемара. Критический уровень статистической значимости при проверке статистических гипотез принят равным 0,05 (p<0,05). При множественных сравнениях применена поправка Бонферрони путем коррекции критического уровня значимости. Рассчитанные уровни значимости приведены в комментариях к таблицам с результатами.
Этическая экспертиза
Проведение исследования одобрено локальным этическим комитетом (протокол №1 от 31 января 2018 г.).
Результаты
Характеристика исследуемой когорты
Были проанализированы истории болезни 585 пациентов с верифицированным ПГПТ, медиана возраста 59 [52; 66] лет; в исследуемой выборке преобладали женщины (Ж:М = 11:1; 91,6% и 8,4% соответственно). Медиана длительности основного заболевания составила 2 [1; 4] года. Исключены из дальнейшего анализа 17 пациентов в связи с наличием у них генетически верифицированного синдрома множественных эндокринных неоплазий 1-го типа или его фенокопии. Среди отобранных для дальнейшего анализа 568 пациентов во всех возрастных группах (18—49 лет, 50—65 лет и 66+ лет) отмечена умеренная гиперкальциемия (Me 2,8; 2,7; 2,7 ммоль/л соответственно, референтный интервал (РИ) лаборатории 2,15—2,55 ммоль/л) при медианах концентрации ПТГ 146,6; 128,7; 150,85 пг/мл соответственно (РИ лаборатории 15—65 пг/мл). Костные осложнения имели 38,7—83,6% пациентов, висцеральные — 58—63,9% пациентов в зависимости от возрастной группы. В исходной когорте в зависимости от возрастной группы у 54,8—73,3% пациентов наблюдалась дислипидемия, у 47,0—54,1% пациентов — гиперурикемия, у 4,2—19,1% пациентов имелся сахарный диабет, у 29,7—94,0% пациентов — АГ.
Более детальная клинико-демографическая характеристика исследуемой выборки представлена нами в предыдущей публикации [6].
Структура принимаемых пациентами препаратов, влияющих на состояние сердечно-сосудистой системы
Мы проанализировали спектр антигипертензивных препаратов, которые пациенты получали на момент поступления в стационар и при выписке (анализ проводили по классам препаратов без учета применяемых доз). Выявлены статистически значимые различия между терапией при поступлении и при выписке по всем группам препаратов (табл. 1).
Таблица 1. Структура антигипертензивной терапии у пациентов при поступлении в стационар и на момент выписки из стационара
| Группа препаратов | Пациенты, получавшие препараты при поступлении (n=568) | Пациенты, получавшие препараты при выписке (n=568) | Пациенты, которым препараты назначены | Пациенты, которым препараты отменены | p (критерий Макнемара) |
| Бета-блокаторы, n (%) | 173 (30,5) | 191 (33,6) | 43 | 25 | <0,001 |
| иАПФ, n (%) | 114 (20,1) | 113 (19,9) | 37 | 38 | <0,001 |
| БРА, n (%) | 139 (24,5) | 165 (29,0) | 38 | 12 | <0,001 |
| Дигидропиридиновые БКК, n (%) | 96 (16,9) | 144 (25,3) | 55 | 7 | <0,001 |
| Недигидропиридиновые БКК, n (%)n (%) | 6 (1,1) | 1 (0,2) | 1 | 6 | <0,001 |
| Тиазидные/тиазидоподобные диуретики, n (%) | 81 (14,3) | 60 (10,6) | 25 | 46 | <0,001 |
| Петлевые диуретики, n (%) | 16 (2,8) | 23 (4,0) | 13 | 6 | <0,001 |
| Антагонисты альдостерона, n (%) | 15 (2,6) | 13 (2,3) | 5 | 7 | <0,001 |
| Ингибиторы карбоангидразы, n (%) | 2 (0,3) | 2 (0,3) | 0 | 0 | — |
| Альфа-адреномиметики, n (%) | 1 (0,2) | 1 (0,2) | 0 | 0 | — |
| Агонисты имидазолиновых рецепторов, n (%) | 16 (2,8) | 16 (2,8) | 7 | 7 | <0,001 |
Характеристика антигипертензивной терапии пациентов с первичным гиперпаратиреозом
Для дальнейшего анализа отобраны пациенты с верифицированной АГ (n=397). Количество антигипертензивных препаратов, принимаемых пациентами при поступлении и при выписке, статистически значимо различалось (p<0,001, критерий Уилкоксона), детальная информация представлена в табл. 2.
Таблица 2. Количество антигипертензивных препаратов, которые пациенты с артериальной гипертензией получали при поступлении в стационар и на момент выписки из стационара
| Количество принимаемых антигипертензивных препаратов | При поступлении (n=397) | При выписке (n=397) |
| n (%) | ||
| 0 | 79 (19,9) | 56 (14,1) |
| 1 | 114 (28,7) | 98 (24,7) |
| 2 | 118 (29,7) | 145 (36,5) |
| 3 | 61 (15,4) | 73 (18,4) |
| 4 | 21 (5,3) | 18 (4,5) |
| 5 | 4 (1,0) | 7 (1,8) |
Среди всех пациентов с АГ 70 (17,6%) имели 1-ю степень повышения уровня АД, 222 (55,9%) — 2-ю степень, 103 (26,5%) — 3-ю степень; I, II и III стадии заболевания имели соответственно 55 (13,8%), 184 (46,3%) и 139 (35,0%) человек (в остальных случаях стадирование не проведено в связи с необходимостью дообследования пациентов). Ишемическая болезнь сердца диагностирована у 52 (13,1%) пациентов, из них у 40 (76,9%) выявлена стенокардия напряжения, у 12 (23%) — постинфарктный кардиосклероз.
Острое нарушение мозгового кровообращения отмечено в анамнезе у 26 (6,5%) пациентов с АГ, хроническая сердечная недостаточность — у 51 (12,8%) пациента. По данным эхокардиографии (данные доступны для 185 пациентов), толщина межжелудочковой перегородки составила 11 [9; 12] мм, задней стенки левого желудочка — 10 [9; 11] мм.
Для дальнейшего анализа указанные пациенты были разделены на три группы по количеству принимаемых ими антигипертензивных препаратов на момент выписки: пациенты группы А (n=56) не получали медикаментозную терапию, пациенты группы B (n=98) получали один антигипертензивный препарат, пациенты группы С (n=145) — два препарата, пациенты группы D (n=98) — три препарата и более. Указанные группы сопоставлены по параметрам минерального обмена и наличию «классических» осложнений гиперпаратиреоза. Результаты сравнения представлены в табл. 3.
Таблица 3. Характеристика параметров минерального обмена у пациентов исследуемых групп
| Параметр | Референсный интервал | Группа A (n=56) | Группа B (n=98) | Группа C (n=145) | Группа D (n=98) | p | p, анализ post hoc | ||||
| Пол, М:Ж | — | 7:49 (12,5% и 87,5%) | 8:90 (8,2% и 91,8%) | 7:138 (4,8% и 95,2%) | 5:93 (5% и 95%) | –0,213 | — | ||||
| n | Me [Q1; Q3] | n | Me [Q1; Q3] | n | Me [Q1; Q3] | n | Me [Q1; Q3] | — | — | ||
| Возраст, годы | — | 56 | 59 [53; 63] | 98 | 60 [54; 67] | 145 | 63 [58; 69] | 98 | 65 [60; 71] | <0,001 | pA–C=0,010 pA–D<0,001 pB–D<0,001 |
| ИМТ, кг/м2 | 20,0—25,0 | 56 | 26,6 [24,3; 30,5] | 98 | 28,8 [25,3; 31,8] | 145 | 29,3 [26,4; 31,1] | 98 | 30,1 [27,1; 35,4] | <0,001 | pA–C=0,041 pA–D<0,001 |
| Саобщ, ммоль/л | 2,15—2,55 | 56 | 2,70 [2,61; 2,86] | 98 | 2,71 [2,62; 2,89] | 145 | 2,77 [2,65; 2,91] | 98 | 2,78 [2,68; 2,91] | 0,136 | — |
| Саион, ммоль/л | 1,03—1,29 | 35 | 1,29 [1,24; 1,32] | 70 | 1,29 [1,24; 1,37] | 113 | 1,29 [1,24; 1,35] | 81 | 1,32 [1,26; 1,39] | 0,096 | — |
| Саскорр, ммоль/л | 2,15—2,55 | 55 | 2,61 [2,54; 2,74] | 97 | 2,63 [2,54; 2,78] | 145 | 2,68 [2,59; 2,83] | 97 | 2,69 [2,60; 2,82] | 0,011 | pA–D=0,030 |
| Фосфор, ммоль/л | 0,74—1,52 | 56 | 0,90 [0,77; 0,99] | 95 | 0,86 [0,77; 0,95] | 140 | 0,87 [0,77; 0,97] | 97 | 0,87 [0,79; 0,98] | 0,718 | — |
| Креатинин, ммоль/л | 50—98 | 56 | 67,05 [61,98; 74,08] | 97 | 69,4 [63,6; 78,7] | 145 | 68,80 [63,58; 78,35] | 97 | 71,80 [66,50; 84,20] | 0,016 | pA–D=0,009 |
| рСКФ по CKD-EPI, мл/мин/1,73м2 | — | 56 | 90,00 [80,75; 95,00] | 97 | 82,0 [73,0; 92,0] | 145 | 81,00 [70,75; 88,00] | 97 | 75,0 [60,0; 86,0] | <0,001 | pA–B=0,021 pA–C=0,001 pA–D<0,001 pB–D=0,017 |
| 25(ОН)D, нг/мл | 30—100 | 41 | 20,0 [14,7; 27,2] | 64 | 25,7 [17,1; 34,8] | 88 | 23,80 [15,00; 33,55] | 57 | 23,7 [16,4; 30,0] | 0,208 | — |
| ПТГ, пг/мл | 15—65 | 56 | 127,4 [103,1; 200,5] | 98 | 129,3 [108,35; 225,85] | 145 | 145,20 [110,50; 220,60] | 98 | 135,9 [103,6;214,2] | 0,716 | — |
| Кальциурия, ммоль/сут | 2,5—8 | 54 | 9,38 [7,14; 11,54] | 95 | 7,7 [5,7; 10,6] | 139 | 7,80 [4,73; 9,84] | 89 | 5,91 [3,96; 7,85] | <0,001 | pA–C=0,010 pA–D<0,001 pB–D=0,001 |
| ЩФ, Ед/л | 40—150 | 55 | 91,0 [70,0; 112,0] | 86 | 91,0 [68,0; 126,5] | 133 | 87,0 [71,8; 118,0] | 87 | 90,0 [71,5; 110,5] | 0,957 | — |
| Остеокальцин, нг/мл | 11—43 | 43 | 49,31 [31,38; 74,98] | 79 | 42,82 [29,26; 77,42] | 124 | 45,09 [27,74; 76,28] | 72 | 37,18 [23,22; 55,43] | 0,219 | — |
| СТХ, нг/мл | 0,3—0,57 | 43 | 0,95 [0,61; 1,36] | 80 | 0,85 [0,53; 1,35] | 125 | 0,84 [0,48; 1,25] | 72 | 0,74 [0,47; 1,05] | — | — |
| Костные осложнения, n (%), из них: | 56 | 34 (60,7) | 98 | 66 (67,3) | 144 | 99 (68,8) | 98 | 62 | 0,663 | — | |
| снижение МПК менее 2,0 SD по Z-критерию или менее 2,5 SD по Т-критерию, n (%) | 56 | 34 (60,7) | 97 | 64 (65,8) | 143 | 96 (67,1) | 98 | 62 | 0,823 | — | |
| компрессионные переломы тел позвонков, n (%) | 56 | 9 (16,1) | 98 | 13 (13,3) | 144 | 23 (16,0) | 97 | 15 | 0,942 | — | |
| низкоэнергетические внепозвоночные переломы, n (%) | 56 | 5 (8,9) | 98 | 13 (13,3) | 143 | 14 (9,8) | 96 | 10 | 0,803 | — | |
| рентгенологические признаки фиброзно-кистозного остеита | 56 | 2 (3,6) | 98 | 2 (2,0) | 143 | 4 (2,8) | 97 | 2 | 0,926 | — | |
| Висцеральные осложнения, из них: | 56 | 28 (50) | 98 | 60 (61,2) | 145 | 88 (60,7) | 98 | 63 | 0,366 | — | |
| нефрокальциноз и/или нефролитиаз | 56 | 20 (35,7) | 98 | 56 (57,1) | 143 | 76 (53,1) | 96 | 50 | 0,091 | — | |
| эрозивно-язвенное поражение ЖКТ | 52 | 11 (21,1) | 39 | 13 (33,3) | 86 | 37 (43,0) | 48 | 26 | 0,107 | — | |
Примечание. Для параметрических данных — критерий Краскела-Уоллиса, для непараметрических = х2; p0=0,05/51=0,001 (поправка Бонферрони). ИМТ — индекс массы тела; рСКФ — расчетная скорость клубочковой фильтрации; ПТГ — паратгормон; ЩФ — щелочная фосфатаза; СТХ — С-концевой телопептид коллагена I типа; МПК — минеральная плотность костной ткани; ЖКТ — желудочно-кишечный тракт.
Ожидаемо пациенты группы А статистически значимо моложе пациентов групп С и D, а их индекс массы тела статистически значимо ниже. Выявлено, что у пациентов группы D значимо ниже скорость клубочковой фильтрации (СКФ) и, следовательно, кальциурия.
Кроме того, пациенты группы D отличались от пациентов группы А более высокими значениями альбумин-скорректированного кальция. Поскольку исходная группа характеризовалась высокой гетерогенностью (в нее вошли пациенты разного возраста, с разной фильтрационной функцией почек, разным статусом углеводного обмена), для уточнения причин выявленных различий был проведен субанализ.
Из исходной когорты пациентов с АГ (n=397) мы отобрали пациентов 45—60 лет без нарушений углеводного обмена и имеющих рСКФ по CKD-EPI более 60 мл/мин/1,73м2 (n1=116). Эта подгруппа выделена на основании данных о существовании самостоятельного возрастного (старше 45 лет) фактора риска развития АГ [19], верхний возрастной предел установлен с целью минимизации влияния возраст-ассоциированных изменений. Различий между пациентами данной подгруппы с разным количеством антигипертензивных препаратов не было. Различия не обнаружены ни по одному из исследуемых параметров, в том числе при расширении этой когорты на пациентов со сниженной СКФ (n2=123) и с нарушениями углеводного обмена (n3=156). У всех пациентов 45—60 лет независимо от СКФ и состояния углеводного обмена различия между группами, пациенты которых получали разное количество антигипертензивных препаратов (0, 1, 2 и более 3), достигались только по частоте сахарного диабета (в группе без терапии она была ниже, чем в остальных, p<0,05 по критерию Фишера).
Отдельно следует отметить, что тиазидные и тиазидоподобные диуретики способны провоцировать и усугублять гиперкальциемию, их назначение при первичном гиперпаратиреозе рекомендуется осуществлять с осторожностью с учетом влияния данных препаратов на показатели минерального обмена. В данной группе Me Саобщ 2,73 [2,64; 2,88] ммоль/л, Me Саскорр 2,66 [2,57; 2,81] ммоль/л, Me ПТГ 131,75 [104,4; 168,4] пг/мл, Me рСКФ по CKD-EPI 82,5 [74,0; 88,0] мл/мин/1,73 м2, Me кальциурии 6,18 [4,12; 9,0] ммоль/сут. Таким образом, тиазидные и тиазидоподобные диуретики преимущественно назначены пациентам с умеренной гиперкальциемией.
Обсуждение
Взаимосвязь ПГПТ и АГ неоднократно подтверждена различными исследованиями. Так, при анализе базы данных госпитализированных пациентов National Inpatient Sample (США, n=37 992, распространенность ПГПТ в выборке 0,1%) доказано, что АГ чаще встречается именно у больных с ПГПТ (ОШ=1,3; 1,2—1,5; p<0,001) [20].
Клинические исследования посвящены соотнесению хорошо изученных параметров, характеризующих АГ (таких как величина АД, гипертрофия левого желудочка и др.), с показателями минерального обмена (в частности, кальция и ПТГ крови). В исследовании D. Demirtas и соавт. уровень кальциемии был одним из независимых предикторов утреннего подъема АД (более чем на 25 мм рт.ст.) у пациентов с ПГПТ. Повышение концентрации кальция крови на каждые 0,1 мг/дл (0,025 ммоль/л) увеличивало вероятность утреннего повышения АД на 7,7% [9]. При сравнении данных суточного мониторирования АД пациентов с ПГПТ и с эссенциальной гипертензией показано, что для ПГПТ более характерен фенотип non-dipper, ассоциированный с большей сердечно-сосудистой смертностью и более выраженным поражением органов-мишеней [21]. У пациентов с ПГПТ и нормотензией суточная вариабельность уровня АД выше по сравнению со здоровыми добровольцами [22]. В исследовании EPATH (76 пациентов с ПГПТ, не получавших терапию по поводу сердечно-сосудистых заболеваний) ПТГ коррелировал с ночным повышением уровня систолического АД, скоростью распространения пульсовой волны и индексом массы миокарда левого желудочка [10].
Интересно, что ряд исследователей подходят к проблеме поражения сосудов при ПГПТ с позиций микрососудистых и макрососудистых осложнений (по аналогии с таковыми при сахарном диабете). J. Pepe и соавт. продемонстрировали, что у пациентов с ПГПТ и АГ с концентрациями ПТГ в плазме крови коррелировали проявления как «макрососудистых» поражений (24-часовое систолическое артериальное давление, p=0,04), так и «микрососудистых» поражений (диаметр артерий сетчатки, p=0,008) [23].
Отдельного упоминания заслуживает взаимное влияние компонентов РААС и ПТГ. Так, в одном из крупнейших опубликованных исследований (n=5668) среди пациентов без ПГПТ более высокий уровень альдостерона связан с более высоким уровнем ПТГ (p<0,0001). Более того, наблюдалось прогрессивное увеличение концентрации ПТГ при сравнении пациентов с нормотензией, пациентов с АГ, получавших ингибиторы РААС, пациентов с АГ без постоянной терапии и пациентов с АГ, получавших иные (кроме ингибиторов РААС) антигипертензивные препараты. Применение любого ингибитора РААС независимо связано с более низким уровнем ПТГ (p=0,006) по сравнению с применением любого препарата, не являющегося ингибитором РААС [16].
В то же время в ряде работ такие взаимосвязи не обнаруживаются: так, в исследовании E. Castellano и соавт. концентрации ренина и альдостерона в сыворотке крови не коррелировали с показателями минерального обмена у пациентов с нормотензией [24]. Схожие результаты при обследовании пациентов с нормотензией получены и нами [25]. Однако при динамическом наблюдении в дооперационном периоде и через 12 мес после паратиреоидэктомии у пациентов на фоне стойкой нормализации уровней кальция и паратгормона прослеживалось статистически значимое повышение активности ренина плазмы (p=0,018) и снижение уровня ангиотензина II (p=0,032) относительно исходных значений, то есть их нормализация [26].
На сывороточные концентрации ПТГ влияет выбор антигипертензивных препаратов. В исследовании The Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis среди 1888 пациентов без ПГПТ и с сохранной фильтрационной функцией почек применение тиазидных диуретиков закономерно ассоциировано с более низкими значениями ПТГ, а петлевых диуретиков и дигидропиридиновых блокаторов кальциевых рецепторов — с более высокими значениями ПТГ [27].
Описанные закономерности позволяют предполагать как влияние ПГПТ на тяжесть течения АГ, так и вероятные особенности при выборе антигипертензивной терапии для этой категории больных. Например, можно предположить, что гипертензия, частично обусловленная гиперкальциемией, с большим успехом будет корректироваться препаратами из группы блокаторов кальциевых каналов [28] или что применение ингибиторов РААС будет оказывать лучший эффект в отношении контроля АГ у пациентов с ПГПТ. Исследования, посвященные этим взаимосвязям, единичны. Так, при терапии АГ антагонистом альдостерона эплереноном у пациентов с ПГПТ в исследовании EPATH значимая динамика концентрации ПТГ в сыворотке крови не достигнута [10]; описан случай нифедипин-опосредованного прогрессирования гиперкальциемии у пациентки с ПГПТ (https://doi.org/10.1016/0140-6736(91)91011-i); в другой серии клинических случаев эффект нифедипина становился более выраженным при снижении сывороточной концентрации кальция [17]. К сожалению, эти работы носят несистемный характер, а их данные должны быть уточнены.
Интересно, что связь ПГПТ и антигипертензивной терапии может носить не однонаправленный характер. Например, в исследовании A. Vaidya и соавт. (n=75 600) показано, что АГ и ее терапия фуросемидом увеличивали риск развития ПГПТ (ОШ для АГ 1,88 [1,47; 2,40], для АГ + терапия фуросемидом 3,39 [2,11; 5,44]) [29].
В нашем исследовании контролируемость течения АГ, оцениваемая по количеству принимаемых пациентом антигипертензивных препаратов, ожидаемо зависела от возраста и фильтрационной функции почек (так, даже при хронической болезни почек II стадии наилучший контроль АГ достигался комбинацией средств, а не монотерапией [30]). В то же время в объединенной выборке концентрация кальция в сыворотке крови была выше у пациентов, получавших три антигипертензивных препарата и больше, по сравнению с пациентами без лекарственной терапии, что может косвенно подтверждать более тяжелое течение АГ у пациентов с более тяжелым течением ПГПТ. Для исключения дополнительных факторов, влияющих на течение АГ, мы дополнительно проанализировали группу пациентов в возрасте 45—60 лет. Статистически значимых различий по уровню кальциемии не было ни у пациентов исходной подгруппы (без нарушений углеводного обмена, с сохранной СКФ), ни при последовательном расширении с включением пациентов со сниженной СКФ и с нарушениями углеводного обмена. Для уточнения и верификации природы выявленных различий необходимы дальнейшие проспективные исследования.
Еще одним интересным результатом работы стал анализ паттернов антигипертензивной терапии АГ. Большинству пациентов в ходе обследования антигипертензивная терапия была интенсифицирована. Более того, менялось не только количество препаратов, но и сама структура антигипертензивной терапии: статистически значимые различия в назначениях отмечены по всем классам препаратов.
Это может свидетельствовать как о недостаточной приверженности пациентов лечению и самоконтролю уровня АД, так и о недостаточном внимании к патологии сердечно-сосудистой системы у пациентов с ПГПТ. В настоящее время АГ рассматривается как «неклассическое» осложнение ПГПТ, которое не является самостоятельным показанием к хирургическому лечению. В то же время в ряде случаев АГ может быть ведущим проявлением ПГПТ [31]. Для внесения АГ в перечень состояний, влияющих на тактику ведения пациентов с ПГПТ, требуются дальнейшие исследования.
Чаще всего пациенты получали бета-блокаторы (33,6%), БРА (29,0%) и дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов (25,3%), что не совсем типично по сравнению с результатами других исследований, в которых пациенты чаще принимали иАПФ [32, 33]. Тот факт, что прием БРА в данной выборке оказался предпочтителен по клиническому эффекту по сравнению с иАПФ, может быть косвенно связан с предполагаемым влиянием ПТГ на синтез альдостерона [16]. Обращает на себя внимание относительно высокая частота [34] назначения тиазидных/тиазидоподобных диуретиков (преимущественно гидрохлоротиазида) — 10,6%. Гидрохлоротиазид способствует реабсорбции кальция, в связи с чем используется не только как антигипертензивный препарат, но и для лечения ряда причин гиперкальциурии. При ПГПТ его применение ограниченно из-за риска усугубления гиперкальциемии, однако в ряде случаев это может быть оправданным, например в небольших дозах (12,5—25 мг/сут) при мягкой гиперкальциемии для коррекции гиперкальциурии и профилактики нефрокальциноза/нефролитиаза [35]. В исследованной нами когорте группа пациентов, получавших гидрохлоротиазид, соответствовала этим критериям. После проведения соответствующих исследований назначение препаратов этой группы у пациентов с мягкой гиперкальциемией и гиперкальциурией может иметь ряд преимуществ по сравнению с другими анитигипертензивными средствами.
Репрезентативность исследуемой выборки
Подробно репрезентативность исследуемой когорты и сопоставление распространенности сердечно-сосудистых заболеваний в ней подробно обсуждены в нашей прошлой публикации [6].
Клиническая значимость результатов
В настоящем исследовании впервые проанализирована текущая практика назначения антигипертензивной терапии у пациентов с первичным гиперпаратиреозом.
Ограничения исследования
Исследование проведено на базе ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России, аккумулирующего пациентов с тяжелым и/или нетипичным течением заболевания. Однако, согласно ранее опубликованному анализу [6], информация о полученной выборке в целом сопоставима с современными представлениями о клинической картине первичного гиперпаратиреоза у пациентов в российской популяции. Вторым существенным ограничением исследования является его ретроспективный несравнительный характер и отсутствие данных наблюдения за пациентами после выписки из стационара и после проведения хирургического лечения. Для ряда исследованных параметров характерна неполнота собранных сведений.
Направления дальнейших исследований
Планируется проведение дальнейших исследований в рамках данной тематики, в том числе сравнение эффективности монотерапии различными классами антигипертензивных препаратов у пациентов с ПГПТ, ранее не получавших лечение по поводу АГ. Целесообразно провести оценку интенсивности антигипертензивной терапии у пациентов с ПГПТ до и после радикального лечения и анализ другой терапии, применяемой в лечении сердечно-сосудистых заболеваний (антикоагулянтов, антиаритмиков и др.).
Заключение
В настоящем исследовании впервые описан спектр антигипертензивных препаратов, назначаемых пациентам с первичным гиперпаратиреозом. Выявлено различие по уровню кальциемии между пациентами, получающими интенсивную терапию (более трех препаратов), и пациентами, не получающими медикаментозную терапию артериальной гипертензии. Для уточнения природы выявленной ассоциации необходимы дальнейшие исследования.
Источники финансирования
Исследование проведено в рамках государственного задания «Клинико-патогенетические механизмы и факторы, определяющие развитие кардиомиопатий при сахарном диабете и других эндокринопатиях» №АААА-А20-120011790178-1.
Участие авторов: концепция и дизайн исследования — А.М. Горбачева, Е.Е. Бибик, Е.А. Добрева, А.Р. Елфимова, А.К. Еремкина, Н.Г. Мокрышева; сбор и обработка материала — А.М. Горбачева, Е.Е. Бибик; статистический анализ данных — А.Р. Елфимова; написание текста — А.М. Горбачева, Е.Е. Бибик, Е.А. Добрева, А.Р. Елфимова; редактирование — Н.Г. Мокрышева.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.