Введение
Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ)— гетерогенное заболевание, при котором отмечаются различные эндотипы и фенотипы [1]. Пациенты с ХОБЛ могут отличаться клиническими характеристиками, ответом на терапию и прогнозами [2]. В настоящее время особое внимание уделяется сочетанию ХОБЛ и бронхоэктазов, что объясняется широкой распространенностью этих заболеваний [3, 4].
Бронхоэктазы характеризуются деструкцией и стойкой дилатацией бронхов, приводящими к нарушению мукоцилиарного клиренса, задержке бронхиального секрета и, как следствие, повторным эпизодам бактериальной инфекции [5]. Широкое внедрение в современную клиническую практику компьютерной томографии (КТ) легких, обладающей высокой чувствительностью и специфичностью в визуализации патологических изменений стенки бронхов, позволило улучшить диагностику бронхоэктазов [6].
По данным исследований, распространенность бронхоэктазов у пациентов с ХОБЛ составляет от 4 до 72% [7—10]. Доказано, что наличие бронхоэктазов ассоциировано с высоким уровнем локального и системного воспаления [8]. Высказано мнение, что сочетание ХОБЛ и бронхоэктазов может быть рассмотрено как вариант эволюции инфекционного фенотипа ХОБЛ, характеризующегося хронической бронхиальной инфекцией, обусловленной потенциально патогенными микроорганизмами, и частыми бактериальными обострениями, или как его субфенотип [7]. В настоящее время имеется информация об ограниченном количестве исследований с противоречивыми результатами по оценке прогноза у больных ХОБЛ в случае «присоединения» бронхоэктазов.
Цель исследования — выполнить анализ клинических и функциональных особенностей течения ХОБЛ у пациентов с бронхоэктазами по результатам 10-летнего наблюдения.
Материал и методы
Проведено одноцентровое проспективное наблюдательное исследование, в которое включены пациенты (мужчины) с изолированным течением ХОБЛ и ХОБЛ в сочетании с бронхоэктазами, получавшие лечение или находившиеся под наблюдением в ГАУЗ «ОКБ №3» и Городском пульмонологическом центре ГАУЗ «ОКБ №3» Челябинска в 2008—2019 гг. Включенные в исследование пациенты (n=141) распределены в две группы наблюдения. В 1-ю группу вошли 68 больных с изолированным течением ХОБЛ, средний возраст 60,67 (ДИ 95% 51,45; 69,89) года, во 2-ю группу — 73 пациента с сочетанием ХОБЛ и бронхоэктазов, средний возраст 68,4 (ДИ 95% 60,35; 76,45) года.
Диагноз ХОБЛ устанавливали на основании критериев GOLD (2008—2018 гг.) — отношение постбронходилатационного объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) и форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) £0,7 [11, 12]. Мультиспиральная КТ выполнена всем больным на аппарате SOMATOM Definition AS («Siemens AG», Германия).
Основными критериями включения явились информированное добровольное согласие на участие в исследовании, возраст старше 40 лет, наличие клинического диагноза ХОБЛ и ХОБЛ в сочетании с бронхоэктазами. Критерии исключения — отсутствие информированного добровольного согласия больного, другие, кроме ХОБЛ, заболевания легких и дыхательных путей, вирус иммунодефицита человека, злокачественные новообразования любой системы органов, неспособность понимать и выполнять диагностические процедуры. Исследования проводили в стабильной фазе заболевания. У всех пациентов оценивали демографические показатели, статус курения, индекс курения (ИК), жалобы и данные анамнеза на основании медицинской документации (амбулаторная карта, выписка из карты стационарного больного). Для оценки питательного статуса пациентов использовали показатель индекса массы тела (ИМТ), который рассчитывали по общепринятой формуле:
ИМТ = масса тела (кг)/рост (м2).
Тяжесть симптомов ХОБЛ определяли согласно оценочному тесту ХОБЛ (COPD Assessment Test — CAT) [11, 12]. Степень выраженности одышки определяли с помощью модифицированного вопросника Британского медицинского совета (Modified Medical Research Counsil Questionnaire — mMRC) в баллах от 0 до 4. Транскутанное измерение насыщения гемоглобина артериальной крови кислородом (SpO2) проводили при помощи портативного пульсоксиметра Choice Mmed («Beijng Choice Electronic Technology Co., Ltd», КНР). Одним из ключевых параметров наблюдения являлась частота обострений ХОБЛ, под которыми понимали ухудшение симптомов заболевания с необходимостью изменения базисной терапии. Обострение классифицировалось как тяжелое при наличии показаний к госпитализации в круглосуточный стационар. Исследование функции легких проводили с помощью спирографии с проведением бронходилатационного теста (спирограф Microlab, «Micro Medical Ltd.», Великобритания) в соответствии с Федеральными клиническими рекомендациями [13]. Бронходилатационный тест представляет собой последовательное проведение спирометрии до и после ингаляции бронхорасширяющего препарата (сальбутамол в разовой дозе 400 мкг), что позволяет более полно охарактеризовать вентиляционную функцию легких.
Постбронходилатационные значения показателя ОФВ1 считаются более информативными в оценке тяжести и прогноза заболевания, особенно при ХОБЛ [12]. Диагностическим критерием обструктивных нарушений вентиляции при ХОБЛ является снижение показателя соотношения ОФВ1/ФЖЕЛ — <0,7 [13, 14]. В связи с тем, что показатель ОФВ1/ФЖЕЛ <0,7 наблюдался у всех пациентов, при анализе данных он не использован.
Для всех пациентов рассчитаны прогностические индексы BODE (B — индекс массы тела, O — ограничение воздушного потока (ОФВ1), D — степень одышки по шкале mMRC, E — пройденная дистанция при 6-минутном шаговом тесте), ADO (A — возраст, D — одышка, O — ограничение воздушного потока (ОФВ1)), DOSE (D — одышка, O — ограничение воздушного потока (ОФВ1), S — статус курения, E — частота обострений) и индекс коморбидности Charlson (Charlson Comorbidity Index — CCI).
При проведении статистического анализа полученных данных использована программа Statistica для Windows 13. Критический уровень значимости p составил 0,05. Применены методы описательной статистики. При анализе связей внутри групп применяли парный коэффициент корреляции Пирсона.
Результаты
Исходная сравнительная характеристика пациентов наблюдаемых групп представлена в табл. 1.
Таблица 1.Общая характеристика обследованных пациентов
| Показатель | ХОБЛ (1-я группа) | ХОБЛ + БЭ (2-я группа) | p |
| Число пациентов | 68 | 73 | — |
| Возраст, годы (ДИ 95%) | 60,67 (51,45; 69,89) | 68,4 (60,35; 76,45) | p2—1<0,05 |
| ИМТ, кг/м2 | 24,48 (21,62; 27,34) | 20,6 (18,13; 23,07) | p2—1<0,05 |
| Стаж ХОБЛ, годы (ДИ 95%) | 4,55 (1,93; 7,17) | 5,13 (2,61; 7,65) | p2—1<0,05 |
| II стадия (GOLD) | 33 (48,4%) | 22 (30,1%) | — |
| III стадия (GOLD) | 30 (44,1%) | 36 (49,4%) | — |
| IV стадия (GOLD) | 5 (7,5%) | 15 (20,5%) | — |
| Стаж курения, годы | 41,65 (32,54; 50,76) | 48,71 (39,78; 57,64) | p2—1<0,05 |
| ИК, пачка/лет | 44,3 (34,67; 53,93) | 61,2 (51,48; 70,92) | p2—1<0,05 |
Примечание. ХОБЛ — хроническая обструктивная болезнь легких; БЭ — бронхоэктазы; ИМТ — индекс массы тела; ИК — индекс курения; GOLD — Global Initiativefor Chronic Lung Disease.
Пациенты с ХОБЛ и бронхоэктазами были статистически значимо старше по сравнению с больными с изолированным течением заболевания. Статистически значимые различия между группами получены по показателю ИМТ.
Как видно из представленного материала (см. табл. 1), в структуре пациентов с ХОБЛ преобладали больные со среднетяжелым и тяжелым течением заболевания: GOLDII — 33 (48,4%), GOLDIII — 30 (44,1%), GOLDIV — 5 (7,5%). Среди пациентов с сочетанием ХОБЛ и бронхоэктазов распределение по степени тяжести заболевания было следующим: у 22 (30,1%) — среднетяжелое течение ХОБЛ, у 36 (49,4%) — тяжелое течение и у 15 (20,5%) — крайне тяжелая стадия и статистически значимо большая продолжительность заболевания.
Ведущим фактором риска развития ХОБЛ является курение. Все пациенты, вошедшие в исследование, курили. Пациенты с наличием бронхоэктазов имели больший стаж и интенсивность курения, оцениваемую по ИК, различия были статистически значимыми.
По данным мультиспиральной КТ, у 66 (90,4%) пациентов с сочетанием ХОБЛ и бронхоэктазов выявлены цилиндрические бронхоэктазы, а у 7 (9,6%) — мешотчатые. Морфологическая характеристика бронхоэктазов согласуется с данными других исследований, в которых продемонстрировано преобладание цилиндрических бронхоэктазов у пациентов с ХОБЛ [8]. Вместе с тем клиническое значение имеет не столько форма бронхоэктазов, сколько их локализация и распространенность. В наблюдаемой группе преобладала локализация в нижних долях — у 52 (71,2%) больных, у 15 (20,6%) — бронхоэктазы выявлены в язычковых сегментах и средних долях и только у 6 (8,2%) — в верхних долях. У большинства (57 (78,1%)) пациентов бронхоэктазы имели двусторонний характер распространения, односторонняя локализация справа отмечена у 9 (12,3%) пациентов, слева — у 7 (9,6%).
Согласно данным табл. 2, особенностями клинического течения ХОБЛ в сочетании с бронхоэктазами являются статистически значимо высокая частота обострений, частые госпитализации, статистически значимое увеличение длительности обострения и госпитализации, что свидетельствует об их тяжести.
Таблица 2. Клинико-функциональная характеристика пациентов исследуемых групп
| Показатель | ХОБЛ | ХОБЛ + БЭ | ||
| исходно (n=68) | 10-й год (n=53) | исходно (n=73) | 10-й год (n=45) | |
| 1 | 2 | 3 | 4 | |
| Количество пневмоний в год | 0,21 (0,13; 0,29) | 0,16 (0,11; 0,21) | 0,36 (0,31; 0,41) | 0,19 (0,14; 0,22) |
| Количество обострений ХОБЛ в год | 1,44 (0,68; 2,2) | 1,27 (0,37; 2,17) | 2,32* (1,61; 3,03) р1—3<0,05 | 2,56* (1,85; 3,21) р2—4<0,05 |
| Длительность обострений ХОБЛ, дни | 5,08 (4,14; 6,02) | 5,09 (3,17; 6,01) | 8,06* (6,63; 9,49) р1—3<0,05 | 8,13* (6,56; 9,7) р2—4<0,05 |
| Количество госпитализаций в год | 0,42 (0,31; 0,53) | 0,18 (0,14; 0,22) | 1,04* (0,56; 1,52) р1—3<0,05 | 1,02* (0,51; 1,53) р2—4<0,05 |
| Длительность госпитализации, дни | 6,94 (6,31; 7,57) | 6,88 (6,22; 7,54) | 10,21* (9,52; 10,9) р1—3<0,05 | 9,04* (8,42; 9,66) р2—4<0,05 |
| Одышка mMRC, балл | 1,96 (1,27; 2,65) | 2,18 (1,78; 2,58) | 2,45* (1,93; 2,97) р1—3<0,05 | 2,95* (2,03; 3,87) р2—4<0,05 |
| САТ-тест, балл | 14,09 (7,95; 20,23) | 16,22 (9,89; 22,55) | 19,02* (12,6; 25,44) р1—3<0,05 | 30,26* (23,89; 36,63) р2—4<0,05 |
| ОФВ1,% | 51,49 (41,22; 61,76) | 47,05 (37,44; 56,66) | 35,44* (26,37; 44,51) р1—3<0,05 | 30,17* (21,93; 38,41) р2—4<0,05 |
| SpO2,% | 96,19 (95,44; 96,94) | 95,82 (94,79; 96,85) | 94,27 (93,22; 95,32) | 93,48 (92,26; 94,7) |
| 6-МШТ, м | 384,87 (236,67; 433,07) | 334,8 (269,5; 400,1) | 226,43* (167,71; 285,15) р1—3<0,05 | 182,34* (124,53; 240,15) р2—4<0,05 |
Примечание. ХОБЛ — хроническая обструктивная болезнь легких; БЭ — бронхоэктазы; mMRC (Modified Medical Research Council) — шкала одышки; САТ (COPD Assessment Test) — оценочный тест по ХОБЛ; ОФВ1 — объем форсированного выдоха за 1 с; SpO2 — насыщение артериальной крови кислородом; 6-МШТ — 6-минутный шаговый тест; * — p<0,05.
Характеристика наблюдаемых групп наглядно демонстрирует негативное влияние наличия бронхоэктазов у пациентов с ХОБЛ — статистически значимо более тяжелую степень одышки, отрицательное влияние на качество жизни, оцениваемое с помощью CAT, более выраженные обструктивные нарушения и низкую толерантность к физической нагрузке по сравнению с больными с изолированным течением ХОБЛ как исходно, так и в течение всего периода динамического наблюдения в течение 10 лет.
Учитывая особенности клинического течения и функциональные показатели, мы провели оценку прогностических индексов BODE, ADO, DOSE и индекса коморбидности Charlson (табл. 3).
Таблица 3. Прогностические индексы упациентов исследуемых групп
| Показатель | ХОБЛ | ХОБЛ + БЭ | ||
| исходно (n=68) | 10-й год (n=53) | исходно (n=73) | 10-й год (n=45) | |
| 1 | 2 | 3 | 4 | |
| BODE | 3,23 (2,12; 4,34) | 3,91 (2,61; 5,21) | 3,87 (2,72; 5,02) | 5,86 (4,32; 7,4)* |
| ADO | 4,25 (3,0; 5,5) | 4,39 (3,22; 5,56) | 4,39 (3,16; 5,62) | 5,38 (4,15; 6,61)* |
| DOSE | 3,21 (1,97; 4,45) | 3,91 (2,37; 5,45) | 3,79 (2,55; 5,03) | 4,95 (3,37; 6,53)* |
| Индекс коморбидности Charlson | 3,44 (2,96; 3,92) | 4,19 (3,68; 4,7) | 4,28 (3,75; 4,81)* | 6,82 (6,28; 7,36)* |
| p | — | — | p1—3<0,05 | p2—4<0,05 |
Примечание. ХОБЛ — хроническая обструктивная болезнь легких; БЭ — бронхоэктазы; BODE (Body Mass Index, Obstruction, Dyspnea, Exercise) — индекс массы тела, обструкция, одышка, физическая нагрузка; ADO (Age, Dyspnea, Obstruction) — возраст, одышка, обструкция; DOSE (Dyspnea, Obstruction, Smoking, Exacerbation) — одышка, обструкция, курение, обострение; * — p<0,05.
Прогностические индексы BODE, ADO, DOSE широко применяются для динамической оценки состояния пациентов с бронхолегочной патологией. Несмотря на то что ОФВ1 остается самым важным показателем тяжести обструкции при ХОБЛ, его прогностическая ценность незначительна [15]. Такие многомерные показатели, как индексы BODE, DOSE и ADO, обладают большей прогностической ценностью в отношении неблагоприятных исходов. Для индекса BODE градации риска следующие: низкий (0—3 балла), средний (4—6 баллов) и высокий (7—10 баллов). Для индекса DOSE сумма баллов 4 ассоциирована с высоким риском госпитализации и развитием дыхательной недостаточности. В процессе динамического наблюдения в группе с сочетанием ХОБЛ и бронхоэктазов отмечены статистически значимо более высокие показатели всех прогностических индексов по сравнению с группой контроля, что подтверждает крайне негативное влияние бронхоэктазов на течение ХОБЛ и прогноз для пациентов.
В 1987 г. M. Charlson и соавт. предложен метод анализа коморбидных состояний, которые могли повлиять на риск смерти госпитализированных пациентов (CCI) [16]. Индекс включает в себя 19 заболеваний, наличие каждого из которых оценивается от 0 до 6 баллов, суммарный индекс может варьировать от 0 до 37 баллов и коррелирует с риском смерти в ближайшие 12 мес. В 2004 г. W. Hall и соавт. модифицировали индекс, введя в него градацию возраста пациента и создав автоматический вариант расчета показателя [17].Средний индекс коморбидности у больных с ХОБЛ в сочетании с бронхоэктазами статистически значимо выше по сравнению с таковым при изолированном течении заболевания. При этом статистически значимые различия сохраняются в процессе всего периода динамического наблюдения. При проведении корреляционного анализа выявлена взаимосвязь между индексом коморбидности и возрастом пациентов (r=0,77, p<0,05), длительностью (r=0,49, p<0,05) и интенсивностью (r=0,48, p<0,05) курения, степенью выраженности одышки (r=0,36, p<0,05), тяжестью бронхиальной обструкции (r= –0,45, p<0,05) и результатом 6-минутного шагового теста (r= –0,39, p<0,05).
При анализе данных за 10 лет наблюдения проанализированы число умерших и причины смерти пациентов.
Исходя из представленных в табл. 4 данных, количество умерших больных с сочетанием ХОБЛ и бронхоэктазов в 1,9 раза выше, чем больных с изолированным течением ХОБЛ. Ведущей причиной смерти в обеих группах являлась внебольничная пневмония. Обращает на себя внимание высокий уровень онкологических заболеваний, в первую очередь рака легкого, среди пациентов с бронхоэктазами.
Таблица 4. Причины смерти пациентов
| Причина смерти | ХОБЛ | ХОБЛ + БЭ |
| Общее число умерших, n (%) | 15 (22,1) | 28 (37) |
| Пневмония, n (%) | 5 (33,3) | 9 (32,1) |
| Фибрилляция желудочков, n (%) | 2 (13,3) | 2 (7,1) |
| ОИМ, кардиогенный шок, n (%) | 2 (13,3) | 2 (7,1) |
| ТЭЛа, n (%) | 1 (6,7) | 1 (3,6) |
| Прогрессирование легочно-сердечной недостаточности, n (%) | 4 (26,7) | 8 (28,6) |
| Рак легкого, n (%) | 1 (6,7) | 5 (17,9) |
| Рак другой локализации, n (%) | — | 1 (3,6) |
Примечание. ХОБЛ — хроническая обструктивная болезнь легких; БЭ — бронхоэктазы; ОИМ — острый инфаркт миокарда; ТЭЛа — тромбоэмболия легочной артерии.
Обсуждение
В ряде исследований показано, что примерно у 50% пациентов со среднетяжелой и тяжелой стадиями ХОБЛ выявляются бронхоэктазы; это свидетельствует о том, что имеется причинно-следственная связь, при которой ХОБЛ можно рассматривать как фактор риска развития бронхоэктазов [9, 18]. В настоящее время существует ограниченное количество публикаций, посвященных проблеме сочетания ХОБЛ и бронхоэктазов.
В данном исследовании проведена динамическая оценка основных клинических и функциональных характеристик у пациентов с ХОБЛ в сочетании с бронхоэктазами при длительном наблюдении. К числу основных клинических характеристик больных ХОБЛ с бронхоэктазами можно отнести более пожилой возраст, низкий ИМТ и больший стаж заболевания. Возраст является независимым и немодифицируемым фактором риска многих заболеваний, в том числе ХОБЛ. В нашем исследовании пациенты с ХОБЛ в сочетании с бронхоэктазами были статистически значимо старше больных с изолированным течением ХОБЛ. В большинстве исследований также отмечено, что пациенты с ХОБЛ и наличием бронхоэктазов были более старшего возраста [18, 19]. По-видимому, основное значение имеет не столько возраст пациента, сколько кумулятивный эффект факторов риска, как прямых (в первую очередь курение), так и опосредованных, а также длительность ХОБЛ. В данном исследовании больные с сочетанным течением имели статистически значимо большую продолжительность заболевания.
Курение является ведущим фактором риска развития и прогрессирования ХОБЛ. Все пациенты, включенные в настоящее исследование, курили. Наиболее высокая интенсивность курения (ИК ≥60 пачка/лет) наблюдалась у пациентов группы с сочетанием ХОБЛ и бронхоэктазов. Этот факт согласуется с данными о том, что воздействие табака является одной из наиболее важных причин развития хронического бронхиолита, который считается ведущим патогенетическим механизмом формирования бронхоэктазов [20].
В настоящее время доказано, что снижение ИМТ является независимым фактором риска смерти пациентов с ХОБЛ, поскольку прямо пропорционально снижению массы тела происходят уменьшение силы и выносливости скелетной мускулатуры и снижение сократимости диафрагмы [21, 22]. Прогрессирующая потеря массы тела является прогностическим критерием смертности при ХОБЛ вне зависимости от респираторной функции и индекса курения [23]. В нашем исследовании пациенты с ХОБЛ и наличием бронхоэктазов имели статистически значимо низкий показатель ИМТ по сравнению с пациентами без бронхоэктазов, что неблагоприятно сказалось на прогнозе для данной категории пациентов.
Повторные тяжелые обострения ХОБЛ не только играют ведущую роль в прогрессировании заболевания, но и оказывают независимое негативное влияние на прогноз для пациента. По данным метаанализа, тяжелое обострение ХОБЛ, в случае которого требуется госпитализация, приводит к увеличению риска смерти не только во время госпитализации, но также в период после выписки из стационара и существенно влияет на уровень общей смертности в связи с ХОБЛ [24]. I. Patel и соавт. впервые отметили у пациентов с ХОБЛ и бронхоэктазами высокую частоту и тяжесть обострений заболевания [8]. Полученные нами данные подтверждают, что статистически значимо большее количество (≥2 в течение года) и длительность обострений ХОБЛ, а также повторные госпитализации характерны для больных с наличием бронхоэктазов и ассоциированы с риском неблагоприятного исхода.
Клиническое течение ХОБЛ у пациентов с наличием бронхоэктазов характеризуется статистически значимым увеличением тяжести одышки, выраженной бронхиальной обструкцией, низкой толерантностью к физической нагрузке по результатам теста с 6-минутной ходьбой, тенденцией к снижению насыщения артериальной крови кислородом (SpO2) и, как следствие, более низким качеством жизни по сравнению с больными с изолированным течением ХОБЛ. Данные особенности связаны с тем, что наличие бронхоэктазов у больных ХОБЛ сопровождается хронической бактериальной инфекцией потенциально патогенными микроорганизмами, которая способствует поддержанию высокого уровня локального и системного воспаления [18, 19].
Как сказано выше, результаты ограниченного количества исследований по оценке прогноза больных ХОБЛ с наличием бронхоэктазов противоречивы. Многокомпонентные прогностические индексы BODE, DOSE и ADO, которые объединяют респираторные и системные проявления ХОБЛ, являются лучшими предикторами смертности, чем только ОФВ1 [25—27]. В данном исследовании у больных ХОБЛ в сочетании в бронхоэктазами отмечены статистически значимо более высокие уровни всех прогностических индексов (баллы), включая CCI, по сравнению с больными без бронхоэктазов, и это отражает неблагоприятный прогноз для коморбидных пациентов как в ближайшей, так и в отдаленной перспективе: число умерших пациентов с ХОБЛ в сочетании с бронхоэктазами практически в 2 раза выше, чем больных с изолированным течением ХОБЛ.
Заключение
Таким образом, формирование бронхоэктазов у пациентов с ХОБЛ статистически значимо усугубляет течение заболевания и повышает риск неблагоприятного исхода. Клинически заподозрить наличие бронхоэктазов можно у пациентов с ХОБЛ старше 65 лет, с низким показателем ИМТ и/или прогрессирующим снижением массы тела, с частыми тяжелыми обострениями заболевания и повторными госпитализациями. У пациентов с данной патологией необходимо как можно раньше выявлять бронхоэктазы с помощью мультиспиральной КТ органов грудной клетки и оптимизировать лечение заболевания.
Участие авторов: концепция и дизайн исследования — Г.Л. Игнатова, Е.В. Блинова; сбор и обработка материала — Е.В. Блинова; статистическая обработка данных — Е.В. Блинова; написание текста — Е.В. Блинова; редактирование — Г.Л. Игнатова.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.