Введение
Взаимосвязь ожирения и артериальной гипертензии (АГ) была выявлена еще в начале XX века, когда артериальное давление (АД) стало измеряться в популяциях. Эта связь была продемонстрирована во Фрамингемском исследовании сердца [1], а сочетание ожирения и АГ признано значимой причиной повышения сердечно-сосудистого риска [2]. Ожирение, как и АГ, сходны по распространенности среди населения всего мира [3]. В 1967 г. была доказана ассоциация ожирения и АГ [1], а в 2017 г. M. Leggio и соавт. [4] назвали эти два заболевания «порочными близнецами». По данным исследований, вероятность выявления АГ при ожирении в 3,5 раза выше, чем в общей популяции. По данным NHANES (National Health and Nutrition Examination Survey — Национальное исследование состояния здоровья и питания населения), распространенность АГ у лиц с ожирением или индексом массы тела (ИМТ) ≥30 кг/м2 составляет 42,5%, у лиц с нормальной массой тела (МТ) — всего 15,3% [5]. В ходе статистического исследования, проведенного среди врачей общей практики в Германии, распространенность АГ составила 34,3, 60,6 и более 70% у лиц с нормальной МТ, избыточной МТ и ожирением соответственно [6]. Сходным образом примерно у 75% пациентов с АГ регистрировалась избыточная МТ или ожирение [6]. На рисунке представлена зависимость риска развития АГ от величины ИМТ. Эпидемиологические исследования показали, что избыточная МТ предсказывает будущее развитие АГ, а связь между ИМТ и АД, по-видимому, имеет почти линейный характер в разных популяциях [7]. У участников Фрамингемского исследования с избыточной МТ, которые находились под наблюдением в течение около 44 лет, скорректированный по возрасту относительный риск развития АГ составил 1,75 у мужчин и 1,8 у женщин [8]. Действительно, результаты эпидемиологических исследований еще в 1999 г. продемонстрировали, что до 70% случаев АГ можно объяснить избыточным содержанием жировой ткани в организме [9]. Регрессионные модели для скорректированного по возрасту АД демонстрируют увеличение систолического АД на 1 мм рт.ст. при увеличении ИМТ и объема талии на каждые 1,7 кг/м2 и 4,5 см у мужчин и 1,3 кг/м2 и 2,5 см у женщин соответственно [10]. Также подсчеты указывают на то, что повышенный риск развития АГ увеличивается на 20—30% на каждые 5% прироста МТ [10]. Понимание механизмов развития АГ при ожирении необходимо для эффективного контроля и лечения этой увеличивающейся в популяции патологии.
Относительный риск развития артериальной гипертензии в зависимости от индекса массы тела.
Адаптировано из Gelber R.P. и соавт., 2007 [7].
The relative risk of arterial hypertension development depending on the body mass index.
Adapted by Gelber RP et al., 2007 [7].
Механизмы развития и патофизиология ожирения и АГ
Механизмы развития ожирения и АГ сложны и иногда независимы друг от друга. Основные роли в патогенезе, помимо генетических и средовых факторов, отводятся симпатической нервной системе (СНС), почечной функции и надпочечникам, эндотелию, инсулину, адипокинам и микробиому кишечника [4].
Симпатическая нервная система и рефлексы
Ожирение, даже при отсутствии сопутствующего повышения АД, сопровождается признаками активации адренергической системы, включая повышение уровня норадреналина в плазме крови и частоты сердечных сокращений (ЧСС) в покое [11]. Одновременное наличие ожирения и АГ связано с более выраженной активацией СНС, чем каждое из этих патологических состояний в отдельности [12]. Большую роль также играет распределение жировой ткани. Микронейрографические исследования явно демонстрируют, что степень активации СНС более выражена у пациентов с висцеральным отложением жировой ткани [13], причем обнаружена прямая корреляция между активацией СНС и объемом талии или соотношением объема талии к объему бедер. Центральное распределение жировой ткани является одной из наиболее важных причин повышения АД [14]. Имеются несколько механизмов, регулирующих симпатическую активацию и ее влияние на гомеостаз сердечно-сосудистой системы: гормональный, метаболический, рефлекторный, воспалительный и эндотелиальный. Исследования четко продемонстрировали, что артериальные барорецепторы играют центральную роль в контроле гомеостаза сердечно-сосудистой системы и являются основным механизмом, определяющим симпатический тонус [12]. При ожирении и связанной с ожирением АГ продемонстрировано нарушение контроля симпатического тонуса со стороны артериальных барорецепторов, с вовлечением как симпатикотонического, так и симпатолитического компонентов [13]. В зависимости от степени тяжести ожирения и наличия сопутствующего изменения дыхательного паттерна, хронической преходящей гипоксии и обструктивного апноэ, нарушение рефлекса может также затрагивать другие рефлексогенные области, включая кардиопульмональные рецепторы и хеморецепторы, которые также могут принимать участие в формировании гиперадренергического состояния [14].
Почки и надпочечники
Повышение симпатического тонуса в почках вызывает повышение канальцевой реабсорбции натрия у пациентов с ожирением [15]. Жировая ткань самостоятельно стимулирует реабсорбцию натрия почками под действием СНС и альдостерона. Вследствие увеличения количества натрия в плазме возникает компенсаторное повышение АД. Ожирение приводит к поражению почек в результате отложения внеклеточного матрикса в мозговом слое почек с компрессией сосудов и канальцевого аппарата. В результате у пациентов с ожирением наблюдается гиперфильтрация в сочетании с повреждением нефронов и развитием протеинурии [16]. Нарушение выведения натрия в сочетании с его канальцевой реабсорбцией может быть связано с ростом активности минералокортикоидов [17]. Механическое сжатие почек разросшейся жировой тканью, нарушает их функцию, что ведет к дополнительному стимулу повышения АД. Активация ренин-ангиотензиновой системы (РАС) также может возникать в результате активации симпатического тонуса [18]. При ожирении и АГ блокаторы рецепторов ангиотензина II типа позволяют значительно снизить симпатическую активность и достичь адекватного контроля АД [18].
Эндотелий и оксидантный стресс
Существует тесная взаимосвязь между адренергическим тонусом и функционированием сосудов, в результате критического воздействия как на центральном, так и на периферическом уровне ключевых регулирующих сосудистый тонус факторов, включая оксид азота (NO), активные формы кислорода, эндотелин и РАС. При АГ, связанной с ожирением, и некоторых других патофизиологических состояниях отмечается снижение уровня NO [19]. Исследования демонстрируют уменьшение количества периферических адренергических рецепторов, нарушение обратного захвата серотонина в симпатических нервных терминалях, а также изменение взаимодействия катехоламинов, ангиотензина II, инсулина, лептина и эндотелиальных факторов на уровне сосудистой стенки [20]. Снижение уровня NO преимущественно определяется усилением сосудистого оксидантного стресса. При ожирении обнаруживается выраженное нарушение митохондриальной оксидантной емкости, включая разобщение потребления кислорода и образования АТФ. Такому разобщению могут способствовать увеличение уровня свободных жирных кислот и активация образования супероксидов [21].
Адипокины и инсулин
Лептин и адипонектин являются двумя наиболее важными продуктами жировой ткани, участвующими в контроле АД через модулирование тонуса артериальных сосудов. Существует корреляция между уровнем лептина в плазме крови и висцеральной жировой тканью [12, 17]. Некоторые исследования указывают на возможную прогностическую роль лептина в отношении развития АГ [22, 23]. Повышение АД возникает в результате активации СНС. Результаты исследований показывают, что центральная РАС регулирует действие лептина на почечную симпатическую активность и термогенез с участием бурой жировой ткани, не оказывая влияния на регуляцию приема пищи (так называемая селективная лептинорезистентность). Несмотря на возникновение резистентности к лептину, вызванное дисфункцией разросшейся жировой ткани, сохраняется влияние лептина на активность СНС, которое способствует тем самым повышению АД. Таким образом, РАС головного мозга регулирует влияние лептина на расходование энергии и АД. Также предполагается, что адипонектин может предотвращать повышение АД через эндотелийзависимый механизм [24]. Ожирение и АГ с развитием осложнений сопровождается повышением уровня инсулина в плазме крови в сочетании со снижением чувствительности тканей к инсулину. Гиперинсулинемия повышает активность СНС в мышечной ткани при отсутствии изменения симпатического тонуса в почках. Также выявлено, что сама по себе гиперинсулинемия не влияет на повышение симпатического тонуса при ожирении и АГ. Эти эффекты могут быть связаны с антинатрийуретическим эффектом инсулина, усилением реакции на эндогенные вазоконстрикторы, нарушением эндотелийзависимой вазодилатации и стимуляцией роста гладкой мускулатуры сосудов [4].
Микобиом кишечника
Микобиом кишечника представляет собой полный набор микроорганизмов, их генов и ферментов, наполняющих кишечник. Изменения микробиома кишечника, связанные с генетическими и диетическими факторами, могут привести к метаболическим нарушениям, приводящим к развитию ожирения, и к АГ. По данным исследований, терапевтическая манипуляция пересадки микробиома, прием внутрь пребиотиков и пробиотиков могут подавлять иммунные и воспалительные реакции и улучшать чувствительность к инсулину, что представляет собой новый подход, который может быть использован для лечения и ожирения, и АГ [25].
Влияние АГ и ожирения на риск развития сердечно-сосудистых заболеваний
АГ — сложный фенотип, возникающий в результате взаимодействия различных генетических, средовых (включая загрязнение атмосферы), поведенческих и даже социальных факторов, а ожирение является наиболее распространенным из факторов риска развития АГ. Вне зависимости от этиологии АГ является наиболее распространенным и значимым фактором риска развития всех проявлений сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), включая ишемическую болезнь сердца и сердечную недостаточность (СН). Несомненная взаимосвязь АГ и сердечно-сосудистого риска продемонстрирована как в краткосрочном, так и в долгосрочном периоде. Взаимосвязь ожирения и сердечно-сосудистых событий в краткосрочной перспективе (например, в течение 10 лет) продемонстрировать сложнее преимущественно в связи с тем, что основные последствия ожирения возникают в результате поздних осложнений, таких АГ, сахарный диабет (СД) 2-го типа и дислипидемии. А долгосрочные исследования ожирения и ССЗ указывают на то, что риск сердечно-сосудистой патологии связан с ожирением независимо от других факторов риска. Эпидемиологические исследования показали также значимость выраженности и продолжительности ожирения как фактора риска развития ССЗ. Кроме того, несколько исследований указывают на дополнительный эффект ожирения и АГ в отношении повышения риска ССЗ в долгосрочном периоде [4]. Результаты долгосрочного проекта по выявлению ССЗ среди работников промышленной сферы Чикагской ассоциации по изучению ССЗ (Chicago Heart Association Detection Project in Industry) [2], включавшего 438 тыс. обследуемых в период с 1967 по 1973 г., служит примером, подчеркивающим взаимосвязь ожирения, АГ и риска развития ССЗ. Так, смертность в течение 32 лет от ССЗ была выше у лиц с исходно более высоким ИМТ и отсутствием АГ. В то же время у обследуемых с АГ на момент включения в исследование смертность от ССЗ была значительно выше, чем в общей популяции, и ступенеобразно нарастала при исходно высоком ИМТ. По этой причине ключевой частью терапевтического подхода являются как изменение образа жизни, так и адекватное применение антигипертензивных препаратов и средств для снижения МТ, с целью профилактики возникновения неблагоприятных последствий повышенного сердечно-сосудистого риска.
Парадокс ожирения
В связи с описанным выше вкладом ожирения и АГ в увеличение сердечно-сосудистого риска, нельзя игнорировать данные о парадоксе ожирения. Так, парадокс ожирения описан при разных клинических состояниях (например, хроническая болезнь почек (ХБП) и острый коронарный синдром (ОКС), при которых АГ часто присутствует и играет ключевую роль в патогенезе [26]. При ОКС этот феномен был подтвержден результатами метаанализа [27]. В этой серии пациентов у лиц с ожирением отмечалась более высокая распространенность АГ, однако обследуемые были моложе и у них реже отмечались осложнения в виде кровотечений. Одно из возможных объяснений заключается в том, что этот защитный эффект избыточной МТ связан с наличием больших энергетических резервов, которые позволяют преодолеть катаболические изменения, возникающие в результате СН [28]. В более современных исследованиях парадокс ожирения исследовался не только с точки зрения МТ, но и с учетом дополнительных показателей содержания жировой ткани в организме, включая окружность талии, соотношение объема талии к объему бедер, толщину кожной складки, биоэлектрический импеданс; полученные в итоге результаты менее однозначны. Остается неясным, является ли ИМТ в рамках парадокса ожирения реальной причиной или речь идет о систематической ошибке [29].
Роль АГ в развитии парадокса ожирения у пациентов с СН, ХПБ и ОКС остается неизученной. Парадокс ожирения не так широко изучен у пациентов с АГ, однако некоторые исследования указывают на защитную роль избыточной МТ. В клиническом исследовании Европейской рабочей группы по изучению повышения АД у пожилых людей (European Working Party on High Blood Pressure in the Elderly trial) [30] защитная роль ИМТ в отношении сердечно-сосудистых и других неблагоприятных событий характеризовалась U-образной кривой, минимальный риск ССЗ отмечался при ИМТ 28—29 кг/м2. В рамках программы изучения систолической АГ у пожилых (Systolic Hypertension in The Elderly Program — SHEP) обнаружена J-образная взаимосвязь между ИМТ и развитием инсульта как у мужчин, так и у женщин в группе лечения, но не в группе плацебо [31]. Минимальная частота возникновения инсульта как осложнения АГ у мужчин и женщин отмечалась при ИМТ 29 кг/м2. Эта взаимосвязь становится менее очевидной при исключении из анализа обследуемых с сердечно-сосудистыми осложнениями или раком в анамнезе, что позволяет говорить о роли сопутствующих заболеваний в группе с низкой МТ.
Профилактика и лечение ожирения и АГ
В 2012 г. Европейская ассоциация по изучению ожирения и Европейское общество по лечению АГ опубликовали заявление [32] с рекомендациями по профилактике и лечению ожирения для предупреждения развития АГ и снижению риска развития ССЗ на основании гипотезы о том, что снижение МТ оказывает положительное влияние на уровень риска и позволяет улучшить контроль АД.
Первым этапом вмешательства является изменение образа жизни. Этот нефармакологический подход позволяет обеспечить снижение МТ (примерно на 4,5 кг за 6 мес), причем уменьшение МТ на каждый килограмм приводит к снижению АД в среднем на 1,05/0,92 мм рт.ст. [33], однако не следует рассматривать эти два показателя как линейно связанные, при этом следует принимать во внимание, что приверженность пациента является основным фактором для достижения целевых результатов.
Второй этап заключается в диетическом вмешательстве. Диета должна учитывать как качество пищевых продуктов, так и число калорий. Успех программы диетической коррекции подразумевается при снижении МТ на 5—10% в течение 6—12 нед, однако целью является уменьшение факторов риска и достижение ИМТ ниже 30 кг/м2 [34].
Третий этап заключается в лекарственной терапии, которую имеет смысл начинать только в сочетании с изменениями образа жизни и диетой. После получения неблагоприятных результатов применения определенных препаратов в прошлом (фунфлурамин и дексфенфлурамин) на сегодняшний день рекомендованы для применения лишь несколько препаратов: орлистат, сибутрамин, римонабант и фентермин/топирамато.
Орлистат представляет собой ингибитор кишечных липаз, позволяющий достичь снижения МТ (на 2,7 кг по сравнению с плацебо) при небольшом влиянии на уровень АД [35]. Сибутрамин, ингибитор обратного захвата норадреналина и серотонина, обеспечивает снижение МТ в среднем на 4,2 кг по сравнению с плацебо, причем в сочетании с интенсивными изменениями образа жизни в течение года может быть достигнуто снижение МТ в среднем на 12 кг [36]. Тяжелые побочные эффекты в отношении ЧСС и уровня АД на фоне подавления обратного захвата норадреналина в головном мозге, клонидиноподобный эффект привели к запрету применения препарата на многих рынках [37]. Римонабант, селективный антагонист каннабиноидных-1 рецепторов, не рекомендуется больным с ожирением, связанным с депрессией, или пациентам с суицидальными попытками в анамнезе [32]. Применение фентермина/топирамато в сочетании с диетой и коррекцией образа жизни обеспечивает снижение МТ в среднем на 8,1/10,2 кг в сочетании со снижением систолического (–6,9/–9,1 мм рт.ст.) и диастолического (–5,2/–5,8 мм рт.ст.) АД при применении низкой и высокой доз препарата соответственно. Влияние на исход лечения в настоящее время не определено [38]. Получены интересные результаты при применении лираглутида, агониста глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1), в дозе, вдвое превышающей дозу препарата, применяемую при СД: снижение МТ в среднем на 7,8 кг сочеталось со снижением систолического АД на 12,5 мм рт.ст. Достигнутый эффект сопровождался повышением ЧСС в среднем на 3 уд/мин [39].
Четвертый этап подразумевает использование бариатрической хирургии. Обычно этот этап становится первым у пациентов с ИМТ >45—50 кг/м2 и очень высоким риском ССЗ. Данный подход эффективно снижает МТ и АД [40] в сочетании с уменьшением резистентности к инсулину и улучшением барорефлекса. Шведское исследование ожирения (Swedish Obese Subjects — SOS) продемонстрировало сохранение снижения МТ на 14—25% через 11 лет наблюдения после проведения бариатрического вмешательства в сочетании со снижением смертности (отношение рисков 0,47), АД и риска развития ССЗ [41].
Лечение артериальной гипертонии при ожирении
АГ при ожирении признана экспертами Европейского общества по АГ резистентной АГ [42]. Наиболее эффективными препаратами для лечения АГ при ожирении является сочетание блокаторов РАС: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента или блокаторы рецепторов ангиотензина II с блокаторами кальциевых каналов с диуретиками. При отсутствии контроля АД при тройной комбинации следует назначить спиронолактон. Бета-блокаторы не показаны для лечения АГ при ожирении, поскольку было выявлено увеличение МТ, которое происходит как при краткосрочной, так и при длительной терапии бета-блокаторами. При неэффективности комбинированной терапии эксперты рекомендуют лечение резистентной АГ с помощью специальных устройств. Так, стимуляция каротидного синуса имплантируемым стимулятором снижает АД. В настоящее время тестируются усовершенствованные устройства с увеличенной продолжительностью работы. Также считается перспективным лечение резистентной АГ денервацией почек, а именно деструкция почечных нервов радиочастотной абляцией; такой подход обоснован симпатической регуляцией почек. Этот метод не рекомендован в обычной клинической практике, он нуждается в сравнительных исследованиях с наиболее эффективной медикаментозной терапии и в настоящее время может быть применен только в рандомизированных клинических или научных исследованиях [42].
Тяжесть и риск опасных для жизни исходов коронавирусной инфекции (COVID-19) у больных с ожирением и АГ
Как утверждают авторы двух недавно опубликованных исследований [43, 44], наличие ожирения и АГ стали уже известными к настоящему времени факторами риска тяжелого течения, возникающих осложнений и смертности от COVID-19 у больных любого возраста.
Распространенность как ожирения, так и неконтролируемой АГ остается тревожно высокой [43, 44]. Распространенность этих заболеваний увеличивается во всех популяциях. Однако чаще эти патологии встречаются в группах расовых и этнических меньшинств, в этих же социальных группах также отмечают наибольшую заболеваемость коронавирусной инфекцией. Причинами высокой распространенности коронавирусной болезни, тяжести течения, наличия осложнений и смертности являются социальные факторы, сходные с причинами распространенности ожирения и АГ. Существуют убедительные доказательства того, что склонность к развитию ожирения, а как следствие и АГ, в течение всей жизни сильно зависит от среды и социальных условий, в которых люди рождаются, растут и стареют. Исследования показывают, что дети, живущие в местах с высокой плотностью точек быстрого питания, ограниченным доступом к свежим фруктам и овощам, низкой физической нагрузкой, более склонны к развитию и ожирения, и АГ. Показатели здоровья в раннем возрасте могут иметь пожизненные биологические, поведенческие и психосоциальные последствия, повышающие вероятность развития ожирения и АГ.
Для снижения существующего риска потенциально опасных для жизни исходов коронавирусной инфекции (COVID-19), зависящих от наличия ожирения, плохого контроля АГ и повышенного риска развития ССЗ, необходим широкий спектр профилактических подходов, начиная с перинатального периода и заканчивая пожилым возрастом. Авторы считают, что необходимо более широкое использование фундаментальных, эпидемиологических исследований, результаты которых могут способствовать эффективной разработке и реализации стратегий целенаправленной профилактики и лечения ожирения и АГ [43, 44].
Заключение
Взаимосвязь ожирения и АГ известна в течение многих лет и продемонстрирована в рамках многочисленных эпидемиологических и клинических исследований. Эти два состояния имеют общие патофизиологические механизмы, причем ключевыми являются те из них, которые действуют на метаболическом уровне. Активация различных механизмов приводит к поддержанию этих патофизиологических состояний и ведет к повреждению органов-мишеней. Раннее и агрессивное терапевтическое вмешательство должно начинаться с изменения образа жизни, контроля МТ и метаболических изменений, а также лечения резистентной АГ при ожирении.
Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.
The author declares no conflicts of interest.