Особенности параметров воспаления, феррокинетики и структуры анемического синдрома у пациентов с сахарным диабетом

Читать метаданные

Имеются сложные патогенетические связи между метаболическими параметрами и состоянием обмена железа при сахарном диабете (СД), при этом работ, посвященных данной проблеме, крайне недостаточно.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Установить возможные связи между метаболическими параметрами, показателями воспалительного статуса и параметрами обмена железа у пациентов с СД.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Исследование проводилось на базе эндокринологической клиники ФГБОУ ВО «СибГМУ» Томска. В исследование были включены 70 пациентов с СД 1-го и 2-го типов или ожирением без диабета, а также 17 здоровых добровольцев, вошедших в группу контроля. Всем пациентам проводились: оценка антропометрических данных; исследование гликированного гемоглобина; исследование уровня креатинина с расчетом скорости клубочковой фильтрации по формуле CKD-EPI. Также оценивались количество эритроцитов, ретикулоцитов, концентрация гемоглобина, уровень гематокрита и биохимические показатели обмена железа — концентрации сывороточного железа и ферритина; проводилась оценка концентрации трансферрина, растворимого рецептора трансферрина (рТФР) и маркеров воспаления — скорости оседания эритроцитов (СОЭ) и фактора некроза опухоли-α (ФНО-α).

РЕЗУЛЬТАТЫ

У пациентов с СД 1-го типа продукция ФНО-α была значимо выше, чем у больных СД 2-го типа (p<0,0001), пациентов с ожирением (p=0,002) и здоровых добровольцев (p=0,005). У пациентов с СД 2-го типа уровень СОЭ был значимо выше в сравнении с группой контроля (p=0,004). У больных СД 1-го типа концентрация рТФР была выше, чем в группе контроля (p=0,001). В результате корреляционного анализа установлена положительная связь активности хронического воспаления с длительностью течения СД (r=0,277; p<0,05) и уровнем гликированного гемоглобина (r=0,296; p<0,05). Выявлена отрицательная связь уровня воспалительных маркеров (СОЭ и ФНО-α) с содержанием рТФР, гемоглобина, уровнем гематокрита и количеством эритроцитов крови.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Результаты исследования указывают на взаимоотягощающее влияние системного воспаления и гипергликемии, а также их роль в развитии и прогрессировании железодефицитной анемии у пациентов с СД.

Ключевые слова:

сахарный диабет

фактор некроза опухоли-α

скорость оседания эритроцитов

воспаление

анемия

Авторы:

Мусина Н.Н.

ФГБОУ ВО «Сибирский государственный медицинский университет» Минздрава России

Саприна Т.В.

ФГБОУ ВО «Сибирский государственный медицинский университет» Минздрава России

Прохоренко Т.С.

ФГБОУ ВО «Сибирский государственный медицинский университет» Минздрава России;
ОГБУЗ «Томский региональный центр крови»

Зима А.П.

ФГБОУ ВО «Сибирский государственный медицинский университет» Минздрава России

Проконич Д.А.

ФГБОУ ВО «Сибирский государственный медицинский университет» Минздрава России

Дата поступления:

29.04.2020

Дата принятия в печать:

18.06.2020

Список литературы:

Hameed I, Masoodi SR, Mir SA, Nabi M, Ghazanfar K, Ganai BA. Type 2 diabetes mellitus: From a metabolic disorder to an inflammatory condition. World J Diabetes. 2015;6(4):598-612. https://doi.org/10.4239/wjd.v6.i4.598
Esser N, Legrand-Poels S, Piette J, Scheen AJ, Paquot N. Inflammation as a link between obesity, metabolic syndrome and type 2 diabetes. Diabetes Res Clin Pract. 2014;105(2):141-150. https://doi.org/10.1016/j.diabres.2014.04.006
Behl Y, Krothapalli P, Desta T, Di Piazza A, Roy S, Graves DT. Diabetes-enhanced tumor necrosis factor-alpha production promotes apoptosis and the loss of retinal microvascular cells in type 1 and type 2 models of diabetic retinopathy. Am J Pathol. 2008;172(5):1411-1418. https://doi.org/10.2353/ajpath.2008.071070
Wang N, Huang K, Zou H, Shi Y, Zhu J, Tang W, Xu X. No association found between the promoter variants of TNF-alpha and diabetic retinopathy in Chinese patients with type 2 diabetes. Curr Eye Res. 2008;4:377-383. https://doi.org/10.1080/02713680802008220
Mysliwiec M, Balcerska A, Zorena K, Mysliwska J, Lipowski P, Raczynska K. The assessment of the correlation between vascular endothelial growth factor (VEGF), tumor necrosis factor (TNF-alpha), interleukin 6 (IL-6), glycaemic control (HbA1c) and the development of the diabetic retinopathy in children with diabetes mellitus type 1. Klin Oczna. 2007;109(4-6): 150-154.
Klüppelholz B, Thorand B, Koenig W, de Las Heras Gala T, Meisinger C, Huth C, Giani G, Franks PW, Roden M, Rathmann W, Peters A, Herder C. Association of subclinical inflammation with deterioration of glycaemia before the diagnosis of type 2 diabetes: the KORA S4/F4 study. Diabetologia. 2015;58(10):2269-2277. https://doi.org/10.1007/s00125-015-3679-4
Chesney J, Metz C, Stavitsky AB, Bacher M, Bucala R. Regulated production of type I collagen and inflammatory cytokines by peripheral blood fibrocytes. Journal of Immunology. 1998;160(1):419-425.
Ganz T. Anemia of Inflammation. N Engl J Med. 2019;381(12):1148-1157. https://doi.org/10.1056/nejmra1804281
Куфелкина Т.Ю., Валеева Ф.В. Анемия у больных сахарным диабетом 1 типа. Сахарный диабет. 2010;4:49-53.
Семакова А.Д., Брыкова Я.И., Силина М.Н., Волынкина А.П. Оценка распространенности анемии у больных с сахарным диабетом. Центральный научный вестник. 2019;7(72):7-8.
Мартынов С.А., Шестакова М.В., Шилов Е.М., Шамхалова М.Ш., Викулова О.К., Сухарева О.Ю., Трубицина Н.П., Егорова Д.Н., Бондаренко О.Н., Дедов И.И. Распространенность анемии у больных сахарным диабетом 1 и 2 типа с поражением почек. Сахарный диабет. 2017; 20(5):318-328. https://doi.org/10.14341/dm9369
Румянцев А.Г., Масчан А.А., Чернов В.М., Тарасова И.С.; ФГБУ «ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России; Общественная организация «Национальное общество детских гематологов, онкологов России». Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению железодефицитной анемии. М. 2015.
Румянцев А.Г., Масчан А.А., Демихов В.Г., Морщакова Е.Ф., Лунякова М.А., Инякова Н.В. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению анемии хронических болезней. М.: ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева; ОО «Национальное общество детских гематологов, онкологов России»; 2014.
Alexandraki K, Piperi C, Kalofoutis C, Singh J, Alaveras A, Kalofoutis A. Inflammatory Process in Type 2 Diabetes. The Role of Cytokines. Ann N Y Acad Sci. 2006;1084:89-117. https://doi.org/10.1196/annals.1372.039
Butler AE, Janson J, Bonner-Weir S, Ritzel R, Rizza RA, Butler PC. Beta-cell deficit and increased beta-cell apoptosis in humans with type 2 diabetes. Diabetes. 2003;52:102-110. https://doi.org/10.2337/diabetes.52.1.102
Зуева Т.В., Жданова Т.В., Уразлина С.Е. Современный взгляд на патогенез и диагностику диабетической нефропатии при сахарном диабете 1 типа. Уральский медицинский журнал. 2012;13(105):31-40.
Прохоренко Т.С., Саприна Т.В., Лазаренко Ф.Э., Рязанцева Н.В., Ворожцова И.Н., Новицкий В.В. Система фактора некроза опухолей α в патогенезе аутоиммунного сахарного диабета. Бюллетень сибирской медицины. 2011;10(1):64-69. https://doi.org/10.20538/1682-0363-2011-1-64-69
Bashir H, Ahmad Bhat S, Majid S, Hamid R, Koul RK, Rehman MU, Din I, Ahmad Bhat J, Qadir J, Masood A. Role of inflammatory mediators (TNF-α, IL-6, CRP), biochemical and hematological parameters in type 2 diabetes mellitus patients of Kashmir, India. Med J Islam Repub Iran. 2020;34:5.
Beguin Y. Soluble transferrin receptor for the evaluation of erythropoiesis and iron status. Clin Chim Acta. 2003;329(1-2):9-22. https://doi.org/10.1016/s0009-8981(03)00005-6
Клочкова-Абельянц С.А., Суржикова Г.С. Железодефицитная анемия и анемия хронических заболеваний: некоторые аспекты патогенеза и перспективы дифференциальной диагностики. Медицина в Кузбассе. 2019;18(3):25-28.
Волков К.Ю., Тыренко В.В., Буряк И.С., Топорков М.М. Анемия хронических заболеваний в практике ревматолога: особенности патогенеза, диагностики и дифференциальной диагностики. Клиническая патофизиология. 2018;24(4):37-41.
Дворецкий Л.И., Ивлева О.В. Ожирение как фактор риска нарушения обмена железа. Медицинский совет. 2015;17:144-148.
Taes YE, Wuyts B, Boelaert JR, De Vriese AS, Delanghe JR. Prohepcidin accumulates in renal insufficiency. Clin Chem Lab Med. 2004;42(4):387-389. https://doi.org/10.1515/cclm.2004.069
Tsuchiya K, Nitta K. Hepcidin is a potential regulator of iron status in chronic kidney disease. Ther Apher Dial. 2013;17(1):1-8. https://doi.org/10.1515/cclm.2004.069
Саприна Т.В., Зима А.П., Мусина Н.Н., Прохоренко Т.С., Латыпова А.В., Шахманова Н.С., Будеева С.В. Патогенетические аспекты нарушения метаболизма гепсидина и феррокинетики при патологии углеводного обмена. Сахарный диабет. 2018;21(6):506-512. https://doi.org/10.14341/dm9378

Закрыть метаданные

Введение

В последние годы активно изучается роль хронического воспаления низкой интенсивности в развитии и течении сахарного диабета (СД) 2-го типа, а также его осложнений и ассоциированных с ним состояний, таких как инсулинорезистентность и ожирение [1]. Показано, что ожирение характеризуется увеличением в жировой ткани, печени и мышцах количества макрофагов и других клеток иммунной системы, которые являются источником провоспалительных цитокинов, способных вмешиваться в реализацию сигнала инсулина в периферических тканях и индуцировать дисфункцию β-клеток [2]. Одним из основных цитокинов, которые вырабатываются активированными макрофагами жировой ткани, является фактор некроза опухоли-α (ФНО-α). Доказана роль ФНО-α в развитии пролиферативной ангиопатии [3, 4], в частности установлено, что повышение этого воспалительного маркера более значительно у пациентов с СД 1-го типа и ретинопатией, чем у пациентов без признаков диабетической ретинопатии [5]. Согласно данным проспективных исследований, повышение количества лейкоцитов и концентрации воспалительных маркеров в сыворотке крови ассоциировано с повышением гликемии на ранних стадиях развития СД 2-го типа [6]. В свою очередь, гипергликемия способствует активации факторов роста фибробластов и маркеров воспаления. Установлено, что фибробласты участвуют в продукции цитокинов: они вырабатывают колониестимулирующий фактор гранулоцитов и макрофагов (GM-CSF), колониестимулирующий фактор гранулоцитов (G-CSF), колониестимулирующий фактор макрофагов (M-CSF), интерлейкины (IL) 3, 6, 7, 8, 10, а также ФНО-α [7]. Таким образом, гипергликемия и хроническое воспаление оказывают взаимное отягощающее влияние. Кроме того, показана роль системного воспаления в развитии анемического синдрома: цитокины смещают гематопоэз в сторону образования миелоидных клеток, а не эритропоэза, ФНО-α ингибирует пролиферацию эритроидного предшественника, а также активирует макрофаги для эритрофагоцитоза, что приводит к сокращению жизни эритроцитов, IL-6 через активацию продукции гепсидина ингибирует высвобождение вторичного железа из макрофагов, вызывая гипоферремию [8]. В настоящее время достаточно актуальным представляется вопрос изучения состояния обмена железа у пациентов с нарушениями углеводного обмена (НУО) [9—11], при этом довольно мало работ посвящено исследованию взаимосвязей между метаболическими параметрами, показателями воспалительного статуса и параметрами феррокинетики при СД.

Цель исследования — установить возможные связи между метаболическими параметрами, показателями воспалительного статуса и параметрами обмена железа у пациентов с СД.

Материал и методы

Исследование проводилось на базе эндокринологической клиники ФГБОУ ВО «СибГМУ» Минздрава России Томска. В исследование были включены 87 пациентов, которых разделили на группы: 1-ю основную группу составил 31 пациент с СД 1-го типа, 2-ю основную группу — 28 больных СД 2-го типа, группу сравнения — 11 пациентов с ожирением без НУО, в группу контроля вошли 17 добровольцев (без ожирения и НУО). Все включенные в исследование пациенты подписали добровольное информированное согласие.

Протокол исследования был одобрен локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО «СибГМУ» Минздрава России (протокол №5596 от 06.11.2017).

Критериями включения в основные группы (1-ю и 2-ю) являлись: наличие установленного диагноза СД 1-го или 2-го типа, возраст от 18 до 70 лет, стаж заболевания от 1 года до 30 лет, уровень гликированного гемоглобина от 6,5 до 10%, скорость клубочковой фильтрации (СКФ) по CKD-EPI выше 15 мл/мин (стадия хронической болезни почек (ХБП) С1—С4). Критерии включения в группу сравнения: возраст от 18 до 70 лет, индекс массы тела (ИМТ) 30 кг/м² и более, отсутствие НУО по данным исследования гликированного гемоглобина и стандартного теста толерантности к глюкозе с 75 г глюкозы (СТТГ с 75 г глюкозы). Критерии включения в группу контроля: возраст от 18 до 70 лет, ИМТ от 18,5 до 29,9 кг/м², отсутствие НУО по данным исследования гликированного гемоглобина и проведения СТТГ с 75 г глюкозы. Критерии исключения: инфекционные заболевания в стадии обострения, специфические инфекционные заболевания, такие как ВИЧ/СПИД, вирусные гепатиты с любой степенью активности, цирроз печени вирусной и аутоиммунной этиологии, туберкулез; онкологические заболевания; хроническая обструктивная болезнь легких и бронхиальная астма; курение на момент включения в исследование; гемотрансфузии в период одного месяца до включения в исследование и в настоящий момент; прием препаратов железа; пред- и постоперационный период; острая почечная, печеночная, сердечная недостаточность, скорость клубочковой фильтрации (СКФ) ниже 15 мл/мин, стадия протеинурии; декомпенсация СД с наличием кетоацидоза / осмотической дегидратации; отказ пациента от участия в исследовании, не подписанное информированное согласие.

Материалом исследования являлись сыворотка и плазма венозной крови, взятые утром, до приема пищи, из локтевой вены в количестве 10 мл в вакуумные пробирки BD Vacutainer. Всем пациентам проводились: оценка антропометрических данных; исследование гликированного гемоглобина в качестве основного параметра оценки компенсации углеводного обмена с использованием анализатора D10 (BIO-RAD, США); исследование уровня креатинина с расчетом СКФ по формуле CKD-EPI, а также определение активности аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ) (Ед/л) с использованием анализатора ARCHITECT i2000SR (Abbott, США). Оценивались основные гематологические показатели (количество эритроцитов, ретикулоцитов, содержание гемоглобина, уровень гематокрита) с применением гематологического анализатора XN1000 (Sysmex, Япония), а также биохимические показатели обмена железа — концентрация сывороточного железа (мкмоль/л), трансферрина (мг/дл) и ферритина (нг/мл) с помощью анализатора ARCHITECT i2000SR (Abbott, США). Определение концентрации растворимого рецептора трансферрина (рТФР) проводилось методом иммуноферментного анализа (ИФА) (Cloud Clone, США). Также среди всех включенных в исследование пациентов проводилась оценка маркеров воспаления — скорости оседания эритроцитов (СОЭ) (мм/ч) (гематологическим анализатором XN1000 (Sysmex, Япония)) и концентрации ФНО-α (пг/мл) методом ИФА («Вектор Бест», Россия). Диагноз «железодефицитная анемия» устанавливался в соответствии с Федеральными клиническими рекомендациями по диагностике и лечению железодефицитной анемии и Федеральными клиническими рекомендациями по диагностике и лечению анемии хронических болезней [12, 13].

Статистическая обработка результатов осуществлялась с применением пакета программ SPSS Statistics 23. С целью установления объема выборки был использован калькулятор расчета выборки, при выборе доверительного интервала, равного 5, необходимый размер репрезентативной выборки составил от 70 человек. Также использовалась последовательная стратегия расчета объема выборки с учетом коэффициента вариации (среднеквадратичное отклонение от среднего арифметического, %), по результатам которой необходимый объем выборки составил от 61 человека. Проверка нормальности распределения проводилась по критерию Колмогорова—Смирнова. Пороговый уровень значимости (p) был принят равным 0,05. Нормальному закону распределения подчинялись следующие параметры: длительность заболевания СД, гликированный гемоглобин, трансферрин, железо сыворотки, эритроциты, гематокрит; эти параметры представлены в виде среднего и стандартного отклонения (M±σ). Остальные параметры, а именно: возраст, микроальбуминурия, ИМТ, креатинин, СКФ, ФНО-α, рТФР, ферритин, АСТ, АЛТ, СОЭ, ретикулоциты, лейкоциты, гемоглобин, не подчинялись нормальному закону распределения и были представлены в виде медианы и интерквартильного размаха (Me [Q_25;Q₇₅]). В целях установления значимости различий показателей между независимыми группами сравнения была проведена статистическая обработка с помощью критерия Манна—Уитни с использованием поправки Бонферрони для четырех групп, пороговый уровень значимости был принят равным p<0,012. Для показателей, имевших нормальное распределение, проводилась статистическая обработка с помощью критерия Стьюдента. Корреляцию между признаками оценивали с помощью критерия Спирмена для непараметрических данных. Пороговый уровень значимости был принят равным 0,05. Статистическую значимость различий частоты встречаемости качественных признаков в анализируемых группах проверяли с помощью критерия χ² Пирсона с критическим уровнем значимости p<0,05.

Результаты и обсуждение

Все включенные в исследование пациенты были разделены на группы: 1-ю основную группу составил 31 пациент с СД 1-го типа, 2-ю основную группу — 28 больных СД 2-го типа, группу сравнения — 11 пациентов с ожирением без НУО, в группу контроля вошли 17 здоровых добровольца без ожирения и НУО. Среди пациентов были 26 (29,9%) мужчин и 61 (70,1%) женщина. В 1-й основной группе мужчин было меньше, чем женщин: 6 (21,4%) и 22 (78,6%) соответственно. Во 2-й основной группе соотношение мужчин и женщин было аналогичным: 11 (35,5%) и 20 (64,5%) соответственно. В группе сравнения — 5 (45,5%) мужчин и 6 (54,5%) женщин. В группе контроля — 4 (23,5%) мужчин и 13 (76,5%) женщин.

Группы пациентов с СД 1-го и 2-го типов были сопоставимы по длительности заболевания (p=0,123) (табл. 1). Пациенты с СД 2-го типа имели достоверно более высокий ИМТ, чем пациенты с СД 1-го типа (p<0,0001), при этом средние значения гликированного гемоглобина и микроальбуминурии достоверно в основных группах не различались (p=0,713 и p=0,667 соответственно) (см. табл. 1). В группе контроля средний ИМТ был ниже, чем у пациентов с СД 2-го типа (p<0,0001) и у пациентов группы сравнения (p=0,017). Уровни гликированного гемоглобина в группах сравнения и контроля были сопоставимы (p=0,768). При этом значения гликированного гемоглобина в группе сравнения были достоверно ниже, чем в 1-й основной группе (p<0,0001) и 2-й основной группе (p<0,0001); в группе контроля уровень гликированного гемоглобина был также достоверно ниже, чем у пациентов с СД 1-го (p<0,0001) и 2-го (p<0,0001) типов (см. табл. 1). Было также установлено, что активность АЛТ у пациентов с СД 2-го типа и пациентов с ожирением без НУО была достоверно выше, чем у пациентов с СД 1-го типа (p=0,008 и p=0,036 соответственно).

Клиническая характеристика групп пациентов представлена в табл. 1.

Таблица 1. Клиническая характеристика групп пациентов, включенных в исследование

Показатель	1-я основная группа (СД 1-го типа) (n=31)	2-я основная группа (СД 2-го типа) (n=28)	Группа сравнения (ожирение без НУО) (n=11)	Группа контроля (здоровые) (n=17)
Возраст, годы	37,12 [31,29; 42,68]	57,40 [54,00; 60,76]*	38,71 [27,40; 51,0]**	41,17 [34,00; 49,1]**
Длительность заболевания диабетом, годы	10,02±1,44	13,11±١,٤٥
ИМТ, кг/м²	23,94 [22,31; 25,54]	33,67 [31,28; 36,56]*	37,71 [31,94; 47,05]*	24,52 [22,71; 26,23]**^, ^#
Гликированный гемоглобин, %	9,26±0,51	9,04±0,35	5,26±0,22^, *	5,34±0,14^,*
Креатинин, мкмоль/л	77,26 [69,80; 85,36]	71,41 [65,65; 76,81]	73,91 [63,27; 85,37]	70,13 [66,84; 74,63]
СКФ, мл/мин по CKD-EPI	100,83 [90,36; 112,18]	87,38 [79,75; 94,87]*	101,14 [91,81; 109,80]**	99,50 [93,48; 106,00]**
Микроальбуминурия (для пациентов с СД), мг/л	158,60 [18,26; 458,91]	88,32 [16,87; 212,63]
АСТ, Ед/л	26,17 [20,30; 33,38]	26,12 [20,29; 32,55]	24,71 [18,00; 32,62]	29,00 [18,20; 44,84]
АЛТ, Ед/л	15,88 [12,86; 20,52]	29,48 [21,28; 39,41]*	31,29 [16,57; 50,40]*	34,14 [14,47; 69,87]

Примечание. * — достоверность различий по сравнению с аналогичными показателями в 1-й группе (p<0,012); ** — достоверность различий по сравнению с аналогичными показателями во 2-й группе; ^# — достоверность различий по сравнению с аналогичными показателями в 3-й группе.

Для установления наличия и конкретного вида нарушения феррокинетики (латентного дефицита железа, железодефицитной анемии или анемии хронических заболеваний) использовались указанные выше клинические рекомендации. Наличие и вид анемического синдрома определяли на основании диагностических критериев: диагноз анемии выставлялся при снижении содержания гемоглобина ниже порогового (110 г/л), вид анемического синдрома — в зависимости от уровней железа сыворотки, ферритина, трансферрина крови и концентрации рТФР. В исследуемых группах не было получено достоверных различий в частоте нарушений обмена железа. Частота и структура анемического синдрома внутри групп представлена в табл. 2.

Таблица 2. Структура анемического синдрома в клинических группах

Показатель	Все пациенты (n=87)	1-я основная группа (СД 1-го типа) (n=31)	2-я основная группа (СД 2-го типа) (n=28)	Группа сравнения (ожирение без НУО) (n=11)	Группа контроля (здоровые) (n=17)
Нет анемии	53	17 (56,7%)	17 (63,0%)	7 (63,6%)	12 (70,6%)
Латентный дефицит железа	27	11 (36,7%)	8 (29,6%)	3 (27,3%)	5 (29,4%)
Железодефицитная анемия	4	2 (6,6%)	1 (3,7%)	1 (9,1%)	0
Анемия хронических заболеваний	1	0	1 (3,7%)	0	0

Попарное сравнение параметров феррокинетики и маркеров воспаления выявило значимые различия в уровне ФНО-α — у пациентов с СД 1-го типа продукция этого маркера была значимо выше, чем у пациентов с СД 2-го типа (p<0,0001), пациентов с ожирением (p=0,002) и здоровых (p=0,005). У пациентов с СД 2-го типа уровень СОЭ был значимо выше в сравнении с группой здоровых (p=0,004), но не отличался от пациентов группы СД 1-го типа и лиц с ожирением без НУО.

При попарном сравнении феррокинетики были выявлены достоверные различия в концентрации рТФР: у пациентов с СД концентрация рТФР была выше, чем в группе здоровых (p=0,001), но не отличалась от данного параметра во 2-й и 3-й группах (табл. 3). Другие параметры феррокинетики (гемоглобин, гематокрит, количество эритроцитов, ретикулоцитов, железо сыворотки, трансферрин, ферритин), а также уровень лейкоцитов в указанных группах значимо не различались (см. табл. 3).

Таблица 3. Сравнительная характеристика параметров феррокинетики и маркеров воспаления

Показатель	1-я основная группа (СД 1-го типа) (n=31)	2-я основная группа (СД 2-го типа) (n=28)	Группа сравнения (ожирение без НУО) (n=11)	Группа контроля (здоровые) (n=17)
ФНО-α, пг/мл	14,94 [13,07; 19,42]	8,54 [7,08; 9,92]*	9,83 [5,89; 14,58]*	9,68 [6,71; 15,16]*
СОЭ, мм/час	7,00 [5,00; 18,00]	16,00 [10,00; 22,00]	10,00 [4,50; 17,00]	7,00 [5,00; 8,00]**
Лейкоциты, ·10⁹/л	6,84 [5,89; 7,70]	7,08 [6,26; 7,51]	7,59 [5,51; 8,32]	6,08 [5,34; 7,51]
Эритроциты, ·10¹²/л	4,73±0,07	4,80±0,12	5,08±0,15	4,798±0,08
Ретикулоциты, %	1,60 [1,47; 2,18]	1,84 [1,58; 2,62]	1,53 [1,20; 1,67]	1,60 [1,28; 1,67]
Hb, г/л	141,00 [130,00; 146,00]	144,00 [132,0; 150,99]	150,00 [138,00; 159,00]	146,00 [135,5; 150,00]
Ht, %	40,63±0,77	41,27±0,90	43,83±1,24	42,61±0,64
Железо, мкмоль/л	13,22±1,48	12,14±1,13	18,80±2,48	16,41±1,62
Ферритин, нг/мл	26,70 [18,50; 71,25]	82,20 [43,90; 101,30]	97,60 [23,07; 425,60]	72,05 [48,11; 112,00]
Трансферрин, мг/дл	287,24±11,79	298,19±11,35	273,88±26,85	260,75±13,26
рТФР, нг/мл	136,43 [123,92; 148,36]	121,01 [115,20; 131,49]	117,52 [109,38; 121,60]	116,36 [107,63; 119,27]*

Сравнительная характеристика параметров феррокинетики и маркеров воспаления представлена в табл. 3.

Таким образом, в когорте обследованных у пациентов с СД уровень воспалительных маркеров был значимо выше в сравнении с пациентами без НУО, при этом наиболее высокая продукция ФНО-α была зафиксирована в группе с СД 1-го типа, а у больных СД 2-го типа имело место повышение СОЭ. Полученные результаты согласуются с данными российской и зарубежной литературы. Так, в ряде исследований СД 2-го типа рассматривается как результат острофазовых воспалительных реакций, продуктом которых является высвобождение цитокинов [14]. Отмечается, что цитокины могут приводить к нарушению функции и индукции апоптоза β-клеток поджелудочной железы, при этом апоптотические клетки сами способны активировать иммунную систему, а гипергликемия — индуцировать продукцию провоспалительных медиаторов β-клетками [15]. Кроме того, состояние гипергликемии приводит к активному синтезу продуктов конечного гликирования (AGE), которые, в свою очередь, активируют макрофаги, усиливают окислительный стресс и продукцию интерлейкинов (IL-1, IL-6), С-реактивного белка (СРБ) и ФНО-α [16, 17]. В исследовании, опубликованном в 2020 г., H. Bashir и соавт. [18] изучали продукцию провоспалительных маркеров в сравнительном аспекте у больных СД 2-го типа и здоровых добровольцев; было установлено, что уровни ФНО-α, IL-6 и СРБ достоверно выше при СД.

В настоящей работе у пациентов с СД 1-го типа имело место повышение концентрации рТФР относительно группы контроля (здоровые), что свидетельствует о наличии у таких больных истинного дефицита железа. Известно, что растворимые рецепторы трансферрина являются одним из альтернативных параметров для оценки дефицита железа, который в отличие от ферритина и трансферрина обычно не проявляет зависимости от наличия воспаления или хронических заболеваний. Около 80% рецепторов трансферрина находятся на плазматической мембране эритропоэтических клеток, при увеличении потребности организма в железе цикл рециркуляции рецепторов трансферрина ускоряется. При сидеропении клетка отвечает их повышенной экспрессией на мембране и, соответственно, увеличивается концентрация сывороточного рТФР. Уровень рТФР служит важным маркером абсолютного дефицита железа — он повышается в плазме в случаях, когда красному костному мозгу требуется большее количество железа: как при усиленном эритропоэзе, так и при железодефиците [19]. Определение уровня рТФР может быть необходимым для диагностики анемии хронических заболеваний с сопутствующим дефицитом железа [20, 21].

Был проведен парный корреляционный анализ как в общей выборке пациентов (1-я и 2-я основные группы и группа сравнения), так и в отдельных группах пациентов с СД 1-го и 2-го типов и в группе пациентов с ожирением.

В результате парного корреляционного анализа в общей выборке пациентов была выявлена положительная корреляционная связь длительности СД с СОЭ. ИМТ в общей выборке пациентов положительно коррелировал с содержанием ферритина, СОЭ и количеством лейкоцитов, а также с активностью АЛТ. Указанные корреляции отражают роль жировой ткани в развитии и прогрессировании хронического субклинического воспаления [22]. Были выявлены отрицательные корреляционные связи уровня гликированного гемоглобина с железом сыворотки крови и СКФ, положительная — с СОЭ, что может отражать роль НУО в развитии анемического синдрома, а также взаимоотягощающее влияние системного воспаления и гипергликемии. Уровень ФНО-α положительно коррелировал с концентрацией рТФР. Помимо указанных положительных корреляционных связей СОЭ с длительностью заболевания диабетом, ИМТ и гликированным гемоглобином были отмечены положительные корреляции этого воспалительного маркера с концентрацией рТФР и содержанием трансферрина, отрицательные — с СКФ, содержанием железа сыворотки, количеством эритроцитов, содержанием гемоглобина и уровнем гематокрита. Установленные корреляционные связи ФНО-α и СОЭ подтверждают роль системного воспаления в прогрессировании нарушения функции почек и развитии анемии при СД. Кроме того, была выявлена положительная корреляционная связь содержания ферритина с уровнем креатинина в крови. Известно, что на фоне прогрессирования ХБП при СД и, соответственно, повышения содержания креатинина в крови развивается анемия хронических болезней, которая, как правило, характеризуется повышением уровня ферритина, что, вероятно, и обусловливает наличие данной корреляционной связи [23, 24]. Также были получены положительные корреляционные связи активности трансаминаз с параметрами метаболизма железа. Так, активность АСТ положительно коррелировала с содержанием железа сыворотки, количеством эритроцитов, содержанием гемоглобина и уровнем гематокрита, отрицательно — с СОЭ. Активность АЛТ положительно коррелировала с содержанием ферритина и железа в сыворотке крови, количеством эритроцитов, содержанием гемоглобина и уровнем гематокрита, отрицательно — с концентрацией ФНО-α и содержанием рТФР. Повышение активности трансаминаз отражает прогрессирующее нарушение функции печени при СД и ожирении. Поскольку гепатоциты являются основным местом синтеза гепсидина, регулятора обмена железа, закономерно предположить, что хронические заболевания печени, в том числе неалкогольная жировая дистрофия на фоне СД, будет сопровождаться снижением продукции гепсидина и, соответственно, повышением содержания железа в сыворотке крови [25], что и отражают установленные в настоящем исследовании корреляционные связи. Все полученные в общей выборке пациентов корреляции представлены в табл. 4.

Таблица 4. Корреляционные связи маркеров воспаления с параметрами метаболического контроля и обмена железа в общей выборке пациентов

Параметр	Коэффициент Спирмена (r)
Параметр	длительность заболевания	ИМТ	возраст	HbA₁_c	СКФ	СОЭ	ФНО-α	АСТ	АЛТ
СОЭ	0,277*	0,269*	0,329*	0,296*	–0,408*	1	ns	–0,290*	ns
Эритроциты	ns	ns	ns	ns	ns	–0,428*	ns	0,314*	0,400*
Лейкоциты	ns	0,319*	ns	ns	ns	ns	ns	–0,251*	ns
Hb	ns	ns	ns	ns	ns	–0,566*	ns	0,316*	0,449*
Ht	ns	ns	ns	ns	ns	–0,531*	ns	0,315*	0,443*
Трансферрин	ns	ns	ns	ns	ns	0,262*	ns	ns	ns
рТФР	ns	ns	ns	0,286*	ns	0,410*	0,342*	ns	–0,279*
Железо	ns	ns	ns	–0,302*	ns	–0,331*	ns	0,343*	0,483*
Ферритин	ns	0,281*	ns	ns	ns	ns	ns	ns	0,502*
АСТ	ns	ns	ns	ns	ns	–0,290*	ns	1	0,688*
АЛТ	–0,297*	0,275*	ns	ns	ns	ns	−0,342*	ns	1
СКФ	ns	ns	–0,727*	–0,252*	1	–0,408*	ns	ns	ns

Примечание. Здесь и в табл. 5—7: r — коэффициент корреляции; ns — различия статистически не достоверны; * — p<0,05; HbA₁_c — гликированный гемоглобин.

В группе пациентов с СД 1-го типа в результате парного корреляционного анализа была выявлена положительная корреляционная связь длительности заболевания СД с концентрацией рТФР, что характеризует повышение риска развития истинного дефицита железа с увеличением продолжительности нахождения в гипергликемии. Как и в общей выборке пациентов, в 1-й основной группе уровень гликированного гемоглобина положительно коррелировал с СОЭ. Уровень ФНО-α у пациентов с СД 1-го типа также положительно коррелировал с содержанием рТФР. Аналогично результатам, полученным на общей выборке пациентов, СОЭ в 1-й основной группе положительно коррелировала с содержанием трансферрина, отрицательно — с количеством эритроцитов, содержанием гемоглобина и уровнем гематокрита. Полученные корреляции подтверждают вклад НУО и хронического воспаления, прогрессирующего на фоне гипергликемии, в развитие анемического синдрома, в частности истинного дефицита железа. Количество лейкоцитов в группе пациентов с СД 1-го типа положительно коррелировало с микроальбуминурией. Корреляционных связей активности трансаминаз с параметрами феррокинетики и маркерами воспаления в группе пациентов с СД 1-го типа выявлено не было. Все полученные в 1-й основной группе корреляции представлены в табл. 5.

Таблица 5. Корреляционные связи маркеров воспаления с параметрами метаболического контроля и обмена железа у пациентов с СД 1-го типа

Параметр	Коэффициент Спирмена (r)
Параметр	длительность заболевания	ИМТ	HbA₁_c	СКФ	СОЭ	ФНО-α	МАУ
СОЭ	ns	ns	0,439*	ns	1	ns	ns
Эритроциты	ns	ns	ns	ns	–0,442*	ns	ns
Лейкоциты	ns	ns	ns	ns	ns	ns	0,595*
Hb	ns	ns	ns	ns	–0,448*	ns	ns
Ht	ns	ns	ns	ns	−–0,469*	ns	ns
Трансферрин	ns	ns	ns	ns	0,544*	ns	ns
рТФР	0,399*	ns	ns	ns	ns	0,390*	ns

Примечание. МАУ — микроальбуминурия.

В группе пациентов с СД 2-го типа, как и в общей выборке пациентов, длительность заболевания положительно коррелировала с СОЭ, кроме того, во 2-й основной группе отмечалась отрицательная корреляционная связь длительности диабета с количеством эритроцитов и СКФ. В этой группе, как и у пациентов с СД 1-го типа, были выявлены положительные корреляции уровня ФНО-α с содержанием рТФР и количеством лейкоцитов в крови, отрицательные — с содержанием гемоглобина. СОЭ положительно коррелировала с содержанием креатинина, содержанием рТФР и количеством лейкоцитов, отрицательно — с СКФ, количеством эритроцитов, содержанием гемоглобина и уровнем гематокрита в крови. Установленные корреляционные связи отражают развитие и прогрессирование как осложнений СД, в частности ХБП, так и системной воспалительной реакции с увеличением стажа заболевания, а также их роль в нарушении обмена железа и формировании анемического синдрома. Как и в общей выборке пациентов, во 2-й основной группе были получены положительные корреляционные связи активности трансаминаз с параметрами метаболизма железа и маркерами воспаления. Так, активность АСТ положительно коррелировала с содержанием железа в сыворотке крови, количеством эритроцитов, содержанием гемоглобина и уровнем гематокрита, отрицательно — с количеством лейкоцитов, СОЭ и содержанием рТФР. Активность АЛТ также положительно коррелировала с содержанием железа в сыворотке крови, количеством эритроцитов, содержанием гемоглобина и уровнем гематокрита, отрицательно — с СОЭ и содержанием рТФР. Как уже отмечалось, установленные корреляционные связи обусловлены, наиболее вероятно, снижением продукции гепсидина при нарушении функции печени и, соответственно, потерей отрицательной регуляции в отношении абсорбции и высвобождения железа из макрофагов. Корреляционные связи, установленные во 2-й основной группе, представлены в табл. 6.

Таблица 6. Корреляционные связи маркеров воспаления с параметрами метаболического контроля и обмена железа у пациентов с СД 2-го типа

Параметр	Коэффициент Спирмена (r)
Параметр	длительность заболевания	ИМТ	возраст	HbA₁_c	СКФ	СОЭ	ФНО-α	АСТ	АЛТ
СОЭ	0,424*	ns	0,417*	ns	–0,671*	1	ns	–0,389*	–0,447*
Эритроциты	–0,482*	ns	ns	ns	ns	–0,583*	ns	0,528*	0,585*
Лейкоциты	ns	ns	ns	ns	−0,395*	0,538*	0,409*	–0,383*	ns
Hb	ns	ns	ns	ns	ns	–0,741*	–0,433*	0,415*	0,503*
Ht	ns	ns	ns	ns	ns	–0,620*	ns	0,470*	0,556*
рТФР	ns	0,438*	ns	ns	–0,460*	0,634*	0,407*	–0,441*	–0,405*
Железо	ns	ns	ns	ns	ns	ns	ns	0,454*	0,592*
СКФ	–0,380*	ns	–0,696*	ns	1	–0,671*	ns	ns	ns

В группе сравнения отмечалась положительная корреляционная связь ИМТ с уровнем гликированного гемоглобина, что характеризует повышение риска развития НУО с увеличением количества жировой ткани, а также была обнаружена положительная корреляционная связь ИМТ с количеством лейкоцитов, что отражает роль ожирения в развитии и прогрессировании субклинического воспаления. Как и у пациентов с СД, в группе сравнения была выявлена сильная отрицательная корреляционная связь СОЭ с содержанием гемоглобина и уровнем гематокрита. Стоит отметить, что в отличие от пациентов с диабетом у пациентов с ожирением без НУО отмечалась положительная корреляционная связь содержания креатинина с уровнями гемоглобина и гематокрита. Это отражает нормальные физиологические взаимоотношения между относительно высокой тощей массой тела и уровнем креатинина (как маркер метаболизма мышечной массы) при нормальной или сохранной функции почек у этих больных. Как и в основных группах, в группе сравнения были получены положительные корреляционные связи активности трансаминаз с параметрами метаболизма железа — активность АСТ положительно коррелировала с содержанием железа сыворотки, а АЛТ — с уровнем гемоглобина в крови. Корреляционные связи, установленные в группе сравнения, приведены в табл. 7.

Таблица 7. Корреляционные связи маркеров воспаления с параметрами метаболического контроля и обмена железа у пациентов с ожирением без нарушений углеводного обмена

Параметр	Коэффициент Спирмена (r)
Параметр	ИМТ	возраст	креатинин	СКФ	СОЭ	АСТ	АЛТ
HbA₁_c	0,714*	ns	ns	ns	ns	ns	ns
ФНО-α	ns	ns	ns	0,648*	ns	ns	ns
Лейкоциты	0,845*	–0,792*	ns	ns	ns	ns	ns
Hb	ns	ns	0,692*	ns	–0,870*	ns	0,700*
Ht	ns	ns	0,717*	ns	–0,890*	ns	ns
Железо	ns	ns	ns	ns	ns	0,775*	0,683*
АСТ	ns	ns	ns	ns	ns	1	0,744*
АЛТ	ns	–0,648*	ns	ns	ns	ns	1

Заключение

В табл. 8 представлены обобщенные данные, полученные в результате анализа корреляционных связей между маркерами воспаления и параметрами феррокинетики, а также показателями метаболического контроля среди обследованных пациентов.

Таблица 8. Сводные данные анализа корреляционных связей между маркерами воспаления и параметрами феррокинетики, а также показателями метаболического контроля

Параметр	Корреляционная связь	Общая выборка	СД 1-го типа	СД 2-го типа	Ожирение
ФНО-α	Положительная	рТФР	рТФР	рТФР
	Положительная			Лейкоциты
	Отрицательная	АЛТ
	Отрицательная			Гемоглобин
СОЭ	Положительная	Стаж диабета		Стаж диабета
		ИМТ
		HbA₁_c	HbA₁_c
		Трансферрин	Трансферрин
		рТФР		рТФР
				Лейкоциты
				Креатинин
	Отрицательная	Гемоглобин	Гемоглобин	Гемоглобин	Гемоглобин
		Гематокрит	Гематокрит	Гематокрит	Гематокрит
		Эритроциты	Эритроциты	Эритроциты
		Железо
				СКФ
				АСТ
				АЛТ

Таким образом, у пациентов с СД, независимо от его типа, с увеличением активности воспаления и повышением продукции ФНО-α и СОЭ происходит снижение уровней гемоглобина, гематокрита, количества эритроцитов и повышение концентрации рТФР, что свидетельствует о прогрессировании дефицита железа. В представленной выборке пациентов с большей частотой встречался латентный дефицит железа относительно верифицированных случаев железодефицитной анемии или анемии хронических заболеваний. Кроме того, установлено, что повышение СОЭ ассоциировано с увеличением длительности СД и худшим гликемическим контролем. При этом необходимо отметить, что в группе пациентов с ожирением положительной корреляции маркеров воспаления с рТФР не отмечалось, а ассоциация СОЭ с ИМТ имела место только в общей выборке пациентов, что позволяет предположить более значительный вклад гипергликемии в развитие и прогрессирование железодефицита в когорте обследованных больных. Результаты исследования указывают на взаимоотягощающее влияние хронического воспаления и гипергликемии, а также их роль в развитии и прогрессировании железодефицитной анемии у пациентов с СД.

Исследование выполнено при финансовой поддержке гранта РФФИ Аспиранты №19-315-90061 «Взаимосвязь нарушений феррокинетики и метаболических изменений при сахарном диабете».

The research was funded by RFBR, grant number 19-315-90061 «Research of carbohydrate metabolism compensation parameters and glycaemia lability in ferrocinetics disorder among patients with diabetes mellitus».

Участие авторов: концепция и дизайн исследования — Н.Н. Мусина, Т.В. Саприна; сбор и обработка материала — Н.Н. Мусина, Т.С. Прохоренко, Д.А. Проконич; статистическая обработка данных — Н.Н. Мусина, Д.А. Проконич; обоснование рукописи и проверка критически важного интеллектуального содержания — Т.С. Прохоренко, А.П. Зима; написание текста — Н.Н Мусина; окончательное утверждение рукописи — Т.В. Саприна.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.