Введение
В последние годы активно изучается роль хронического воспаления низкой интенсивности в развитии и течении сахарного диабета (СД) 2-го типа, а также его осложнений и ассоциированных с ним состояний, таких как инсулинорезистентность и ожирение [1]. Показано, что ожирение характеризуется увеличением в жировой ткани, печени и мышцах количества макрофагов и других клеток иммунной системы, которые являются источником провоспалительных цитокинов, способных вмешиваться в реализацию сигнала инсулина в периферических тканях и индуцировать дисфункцию β-клеток [2]. Одним из основных цитокинов, которые вырабатываются активированными макрофагами жировой ткани, является фактор некроза опухоли-α (ФНО-α). Доказана роль ФНО-α в развитии пролиферативной ангиопатии [3, 4], в частности установлено, что повышение этого воспалительного маркера более значительно у пациентов с СД 1-го типа и ретинопатией, чем у пациентов без признаков диабетической ретинопатии [5]. Согласно данным проспективных исследований, повышение количества лейкоцитов и концентрации воспалительных маркеров в сыворотке крови ассоциировано с повышением гликемии на ранних стадиях развития СД 2-го типа [6]. В свою очередь, гипергликемия способствует активации факторов роста фибробластов и маркеров воспаления. Установлено, что фибробласты участвуют в продукции цитокинов: они вырабатывают колониестимулирующий фактор гранулоцитов и макрофагов (GM-CSF), колониестимулирующий фактор гранулоцитов (G-CSF), колониестимулирующий фактор макрофагов (M-CSF), интерлейкины (IL) 3, 6, 7, 8, 10, а также ФНО-α [7]. Таким образом, гипергликемия и хроническое воспаление оказывают взаимное отягощающее влияние. Кроме того, показана роль системного воспаления в развитии анемического синдрома: цитокины смещают гематопоэз в сторону образования миелоидных клеток, а не эритропоэза, ФНО-α ингибирует пролиферацию эритроидного предшественника, а также активирует макрофаги для эритрофагоцитоза, что приводит к сокращению жизни эритроцитов, IL-6 через активацию продукции гепсидина ингибирует высвобождение вторичного железа из макрофагов, вызывая гипоферремию [8]. В настоящее время достаточно актуальным представляется вопрос изучения состояния обмена железа у пациентов с нарушениями углеводного обмена (НУО) [9—11], при этом довольно мало работ посвящено исследованию взаимосвязей между метаболическими параметрами, показателями воспалительного статуса и параметрами феррокинетики при СД.
Цель исследования — установить возможные связи между метаболическими параметрами, показателями воспалительного статуса и параметрами обмена железа у пациентов с СД.
Материал и методы
Исследование проводилось на базе эндокринологической клиники ФГБОУ ВО «СибГМУ» Минздрава России Томска. В исследование были включены 87 пациентов, которых разделили на группы: 1-ю основную группу составил 31 пациент с СД 1-го типа, 2-ю основную группу — 28 больных СД 2-го типа, группу сравнения — 11 пациентов с ожирением без НУО, в группу контроля вошли 17 добровольцев (без ожирения и НУО). Все включенные в исследование пациенты подписали добровольное информированное согласие.
Протокол исследования был одобрен локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО «СибГМУ» Минздрава России (протокол №5596 от 06.11.2017).
Критериями включения в основные группы (1-ю и 2-ю) являлись: наличие установленного диагноза СД 1-го или 2-го типа, возраст от 18 до 70 лет, стаж заболевания от 1 года до 30 лет, уровень гликированного гемоглобина от 6,5 до 10%, скорость клубочковой фильтрации (СКФ) по CKD-EPI выше 15 мл/мин (стадия хронической болезни почек (ХБП) С1—С4). Критерии включения в группу сравнения: возраст от 18 до 70 лет, индекс массы тела (ИМТ) 30 кг/м2 и более, отсутствие НУО по данным исследования гликированного гемоглобина и стандартного теста толерантности к глюкозе с 75 г глюкозы (СТТГ с 75 г глюкозы). Критерии включения в группу контроля: возраст от 18 до 70 лет, ИМТ от 18,5 до 29,9 кг/м2, отсутствие НУО по данным исследования гликированного гемоглобина и проведения СТТГ с 75 г глюкозы. Критерии исключения: инфекционные заболевания в стадии обострения, специфические инфекционные заболевания, такие как ВИЧ/СПИД, вирусные гепатиты с любой степенью активности, цирроз печени вирусной и аутоиммунной этиологии, туберкулез; онкологические заболевания; хроническая обструктивная болезнь легких и бронхиальная астма; курение на момент включения в исследование; гемотрансфузии в период одного месяца до включения в исследование и в настоящий момент; прием препаратов железа; пред- и постоперационный период; острая почечная, печеночная, сердечная недостаточность, скорость клубочковой фильтрации (СКФ) ниже 15 мл/мин, стадия протеинурии; декомпенсация СД с наличием кетоацидоза / осмотической дегидратации; отказ пациента от участия в исследовании, не подписанное информированное согласие.
Материалом исследования являлись сыворотка и плазма венозной крови, взятые утром, до приема пищи, из локтевой вены в количестве 10 мл в вакуумные пробирки BD Vacutainer. Всем пациентам проводились: оценка антропометрических данных; исследование гликированного гемоглобина в качестве основного параметра оценки компенсации углеводного обмена с использованием анализатора D10 (BIO-RAD, США); исследование уровня креатинина с расчетом СКФ по формуле CKD-EPI, а также определение активности аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ) (Ед/л) с использованием анализатора ARCHITECT i2000SR (Abbott, США). Оценивались основные гематологические показатели (количество эритроцитов, ретикулоцитов, содержание гемоглобина, уровень гематокрита) с применением гематологического анализатора XN1000 (Sysmex, Япония), а также биохимические показатели обмена железа — концентрация сывороточного железа (мкмоль/л), трансферрина (мг/дл) и ферритина (нг/мл) с помощью анализатора ARCHITECT i2000SR (Abbott, США). Определение концентрации растворимого рецептора трансферрина (рТФР) проводилось методом иммуноферментного анализа (ИФА) (Cloud Clone, США). Также среди всех включенных в исследование пациентов проводилась оценка маркеров воспаления — скорости оседания эритроцитов (СОЭ) (мм/ч) (гематологическим анализатором XN1000 (Sysmex, Япония)) и концентрации ФНО-α (пг/мл) методом ИФА («Вектор Бест», Россия). Диагноз «железодефицитная анемия» устанавливался в соответствии с Федеральными клиническими рекомендациями по диагностике и лечению железодефицитной анемии и Федеральными клиническими рекомендациями по диагностике и лечению анемии хронических болезней [12, 13].
Статистическая обработка результатов осуществлялась с применением пакета программ SPSS Statistics 23. С целью установления объема выборки был использован калькулятор расчета выборки, при выборе доверительного интервала, равного 5, необходимый размер репрезентативной выборки составил от 70 человек. Также использовалась последовательная стратегия расчета объема выборки с учетом коэффициента вариации (среднеквадратичное отклонение от среднего арифметического, %), по результатам которой необходимый объем выборки составил от 61 человека. Проверка нормальности распределения проводилась по критерию Колмогорова—Смирнова. Пороговый уровень значимости (p) был принят равным 0,05. Нормальному закону распределения подчинялись следующие параметры: длительность заболевания СД, гликированный гемоглобин, трансферрин, железо сыворотки, эритроциты, гематокрит; эти параметры представлены в виде среднего и стандартного отклонения (M±σ). Остальные параметры, а именно: возраст, микроальбуминурия, ИМТ, креатинин, СКФ, ФНО-α, рТФР, ферритин, АСТ, АЛТ, СОЭ, ретикулоциты, лейкоциты, гемоглобин, не подчинялись нормальному закону распределения и были представлены в виде медианы и интерквартильного размаха (Me [Q25; Q75]). В целях установления значимости различий показателей между независимыми группами сравнения была проведена статистическая обработка с помощью критерия Манна—Уитни с использованием поправки Бонферрони для четырех групп, пороговый уровень значимости был принят равным p<0,012. Для показателей, имевших нормальное распределение, проводилась статистическая обработка с помощью критерия Стьюдента. Корреляцию между признаками оценивали с помощью критерия Спирмена для непараметрических данных. Пороговый уровень значимости был принят равным 0,05. Статистическую значимость различий частоты встречаемости качественных признаков в анализируемых группах проверяли с помощью критерия χ2 Пирсона с критическим уровнем значимости p<0,05.
Результаты и обсуждение
Все включенные в исследование пациенты были разделены на группы: 1-ю основную группу составил 31 пациент с СД 1-го типа, 2-ю основную группу — 28 больных СД 2-го типа, группу сравнения — 11 пациентов с ожирением без НУО, в группу контроля вошли 17 здоровых добровольца без ожирения и НУО. Среди пациентов были 26 (29,9%) мужчин и 61 (70,1%) женщина. В 1-й основной группе мужчин было меньше, чем женщин: 6 (21,4%) и 22 (78,6%) соответственно. Во 2-й основной группе соотношение мужчин и женщин было аналогичным: 11 (35,5%) и 20 (64,5%) соответственно. В группе сравнения — 5 (45,5%) мужчин и 6 (54,5%) женщин. В группе контроля — 4 (23,5%) мужчин и 13 (76,5%) женщин.
Группы пациентов с СД 1-го и 2-го типов были сопоставимы по длительности заболевания (p=0,123) (табл. 1). Пациенты с СД 2-го типа имели достоверно более высокий ИМТ, чем пациенты с СД 1-го типа (p<0,0001), при этом средние значения гликированного гемоглобина и микроальбуминурии достоверно в основных группах не различались (p=0,713 и p=0,667 соответственно) (см. табл. 1). В группе контроля средний ИМТ был ниже, чем у пациентов с СД 2-го типа (p<0,0001) и у пациентов группы сравнения (p=0,017). Уровни гликированного гемоглобина в группах сравнения и контроля были сопоставимы (p=0,768). При этом значения гликированного гемоглобина в группе сравнения были достоверно ниже, чем в 1-й основной группе (p<0,0001) и 2-й основной группе (p<0,0001); в группе контроля уровень гликированного гемоглобина был также достоверно ниже, чем у пациентов с СД 1-го (p<0,0001) и 2-го (p<0,0001) типов (см. табл. 1). Было также установлено, что активность АЛТ у пациентов с СД 2-го типа и пациентов с ожирением без НУО была достоверно выше, чем у пациентов с СД 1-го типа (p=0,008 и p=0,036 соответственно).
Клиническая характеристика групп пациентов представлена в табл. 1.
Таблица 1. Клиническая характеристика групп пациентов, включенных в исследование
Показатель | 1-я основная группа (СД 1-го типа) (n=31) | 2-я основная группа (СД 2-го типа) (n=28) | Группа сравнения (ожирение без НУО) (n=11) | Группа контроля (здоровые) (n=17) |
Возраст, годы | 37,12 [31,29; 42,68] | 57,40 [54,00; 60,76]* | 38,71 [27,40; 51,0]** | 41,17 [34,00; 49,1]** |
Длительность заболевания диабетом, годы | 10,02±1,44 | 13,11±١,٤٥ | ||
ИМТ, кг/м2 | 23,94 [22,31; 25,54] | 33,67 [31,28; 36,56]* | 37,71 [31,94; 47,05]* | 24,52 [22,71; 26,23]**, # |
Гликированный гемоглобин, % | 9,26±0,51 | 9,04±0,35 | 5,26±0,22*, ** | 5,34±0,14*, ** |
Креатинин, мкмоль/л | 77,26 [69,80; 85,36] | 71,41 [65,65; 76,81] | 73,91 [63,27; 85,37] | 70,13 [66,84; 74,63] |
СКФ, мл/мин по CKD-EPI | 100,83 [90,36; 112,18] | 87,38 [79,75; 94,87]* | 101,14 [91,81; 109,80]** | 99,50 [93,48; 106,00]** |
Микроальбуминурия (для пациентов с СД), мг/л | 158,60 [18,26; 458,91] | 88,32 [16,87; 212,63] | ||
АСТ, Ед/л | 26,17 [20,30; 33,38] | 26,12 [20,29; 32,55] | 24,71 [18,00; 32,62] | 29,00 [18,20; 44,84] |
АЛТ, Ед/л | 15,88 [12,86; 20,52] | 29,48 [21,28; 39,41]* | 31,29 [16,57; 50,40]* | 34,14 [14,47; 69,87] |
Примечание. * — достоверность различий по сравнению с аналогичными показателями в 1-й группе (p<0,012); ** — достоверность различий по сравнению с аналогичными показателями во 2-й группе; # — достоверность различий по сравнению с аналогичными показателями в 3-й группе.
Для установления наличия и конкретного вида нарушения феррокинетики (латентного дефицита железа, железодефицитной анемии или анемии хронических заболеваний) использовались указанные выше клинические рекомендации. Наличие и вид анемического синдрома определяли на основании диагностических критериев: диагноз анемии выставлялся при снижении содержания гемоглобина ниже порогового (110 г/л), вид анемического синдрома — в зависимости от уровней железа сыворотки, ферритина, трансферрина крови и концентрации рТФР. В исследуемых группах не было получено достоверных различий в частоте нарушений обмена железа. Частота и структура анемического синдрома внутри групп представлена в табл. 2.
Таблица 2. Структура анемического синдрома в клинических группах
Показатель | Все пациенты (n=87) | 1-я основная группа (СД 1-го типа) (n=31) | 2-я основная группа (СД 2-го типа) (n=28) | Группа сравнения (ожирение без НУО) (n=11) | Группа контроля (здоровые) (n=17) |
Нет анемии | 53 | 17 (56,7%) | 17 (63,0%) | 7 (63,6%) | 12 (70,6%) |
Латентный дефицит железа | 27 | 11 (36,7%) | 8 (29,6%) | 3 (27,3%) | 5 (29,4%) |
Железодефицитная анемия | 4 | 2 (6,6%) | 1 (3,7%) | 1 (9,1%) | 0 |
Анемия хронических заболеваний | 1 | 0 | 1 (3,7%) | 0 | 0 |
Попарное сравнение параметров феррокинетики и маркеров воспаления выявило значимые различия в уровне ФНО-α — у пациентов с СД 1-го типа продукция этого маркера была значимо выше, чем у пациентов с СД 2-го типа (p<0,0001), пациентов с ожирением (p=0,002) и здоровых (p=0,005). У пациентов с СД 2-го типа уровень СОЭ был значимо выше в сравнении с группой здоровых (p=0,004), но не отличался от пациентов группы СД 1-го типа и лиц с ожирением без НУО.
При попарном сравнении феррокинетики были выявлены достоверные различия в концентрации рТФР: у пациентов с СД концентрация рТФР была выше, чем в группе здоровых (p=0,001), но не отличалась от данного параметра во 2-й и 3-й группах (табл. 3). Другие параметры феррокинетики (гемоглобин, гематокрит, количество эритроцитов, ретикулоцитов, железо сыворотки, трансферрин, ферритин), а также уровень лейкоцитов в указанных группах значимо не различались (см. табл. 3).
Таблица 3. Сравнительная характеристика параметров феррокинетики и маркеров воспаления
Показатель | 1-я основная группа (СД 1-го типа) (n=31) | 2-я основная группа (СД 2-го типа) (n=28) | Группа сравнения (ожирение без НУО) (n=11) | Группа контроля (здоровые) (n=17) |
ФНО-α, пг/мл | 14,94 [13,07; 19,42] | 8,54 [7,08; 9,92]* | 9,83 [5,89; 14,58]* | 9,68 [6,71; 15,16]* |
СОЭ, мм/час | 7,00 [5,00; 18,00] | 16,00 [10,00; 22,00] | 10,00 [4,50; 17,00] | 7,00 [5,00; 8,00]** |
Лейкоциты, ·109/л | 6,84 [5,89; 7,70] | 7,08 [6,26; 7,51] | 7,59 [5,51; 8,32] | 6,08 [5,34; 7,51] |
Эритроциты, ·1012/л | 4,73±0,07 | 4,80±0,12 | 5,08±0,15 | 4,798±0,08 |
Ретикулоциты, % | 1,60 [1,47; 2,18] | 1,84 [1,58; 2,62] | 1,53 [1,20; 1,67] | 1,60 [1,28; 1,67] |
Hb, г/л | 141,00 [130,00; 146,00] | 144,00 [132,0; 150,99] | 150,00 [138,00; 159,00] | 146,00 [135,5; 150,00] |
Ht, % | 40,63±0,77 | 41,27±0,90 | 43,83±1,24 | 42,61±0,64 |
Железо, мкмоль/л | 13,22±1,48 | 12,14±1,13 | 18,80±2,48 | 16,41±1,62 |
Ферритин, нг/мл | 26,70 [18,50; 71,25] | 82,20 [43,90; 101,30] | 97,60 [23,07; 425,60] | 72,05 [48,11; 112,00] |
Трансферрин, мг/дл | 287,24±11,79 | 298,19±11,35 | 273,88±26,85 | 260,75±13,26 |
рТФР, нг/мл | 136,43 [123,92; 148,36] | 121,01 [115,20; 131,49] | 117,52 [109,38; 121,60] | 116,36 [107,63; 119,27]* |
Примечание. * — достоверность различий по сравнению с аналогичными показателями в 1-й группе (p<0,012); ** — достоверность различий по сравнению с аналогичными показателями во 2-й группе; # — достоверность различий по сравнению с аналогичными показателями в 3-й группе. Здесь и в табл. 4 и 5: Hb — гемоглобин; Ht — гематокрит.
Сравнительная характеристика параметров феррокинетики и маркеров воспаления представлена в табл. 3.
Таким образом, в когорте обследованных у пациентов с СД уровень воспалительных маркеров был значимо выше в сравнении с пациентами без НУО, при этом наиболее высокая продукция ФНО-α была зафиксирована в группе с СД 1-го типа, а у больных СД 2-го типа имело место повышение СОЭ. Полученные результаты согласуются с данными российской и зарубежной литературы. Так, в ряде исследований СД 2-го типа рассматривается как результат острофазовых воспалительных реакций, продуктом которых является высвобождение цитокинов [14]. Отмечается, что цитокины могут приводить к нарушению функции и индукции апоптоза β-клеток поджелудочной железы, при этом апоптотические клетки сами способны активировать иммунную систему, а гипергликемия — индуцировать продукцию провоспалительных медиаторов β-клетками [15]. Кроме того, состояние гипергликемии приводит к активному синтезу продуктов конечного гликирования (AGE), которые, в свою очередь, активируют макрофаги, усиливают окислительный стресс и продукцию интерлейкинов (IL-1, IL-6), С-реактивного белка (СРБ) и ФНО-α [16, 17]. В исследовании, опубликованном в 2020 г., H. Bashir и соавт. [18] изучали продукцию провоспалительных маркеров в сравнительном аспекте у больных СД 2-го типа и здоровых добровольцев; было установлено, что уровни ФНО-α, IL-6 и СРБ достоверно выше при СД.
В настоящей работе у пациентов с СД 1-го типа имело место повышение концентрации рТФР относительно группы контроля (здоровые), что свидетельствует о наличии у таких больных истинного дефицита железа. Известно, что растворимые рецепторы трансферрина являются одним из альтернативных параметров для оценки дефицита железа, который в отличие от ферритина и трансферрина обычно не проявляет зависимости от наличия воспаления или хронических заболеваний. Около 80% рецепторов трансферрина находятся на плазматической мембране эритропоэтических клеток, при увеличении потребности организма в железе цикл рециркуляции рецепторов трансферрина ускоряется. При сидеропении клетка отвечает их повышенной экспрессией на мембране и, соответственно, увеличивается концентрация сывороточного рТФР. Уровень рТФР служит важным маркером абсолютного дефицита железа — он повышается в плазме в случаях, когда красному костному мозгу требуется большее количество железа: как при усиленном эритропоэзе, так и при железодефиците [19]. Определение уровня рТФР может быть необходимым для диагностики анемии хронических заболеваний с сопутствующим дефицитом железа [20, 21].
Был проведен парный корреляционный анализ как в общей выборке пациентов (1-я и 2-я основные группы и группа сравнения), так и в отдельных группах пациентов с СД 1-го и 2-го типов и в группе пациентов с ожирением.
В результате парного корреляционного анализа в общей выборке пациентов была выявлена положительная корреляционная связь длительности СД с СОЭ. ИМТ в общей выборке пациентов положительно коррелировал с содержанием ферритина, СОЭ и количеством лейкоцитов, а также с активностью АЛТ. Указанные корреляции отражают роль жировой ткани в развитии и прогрессировании хронического субклинического воспаления [22]. Были выявлены отрицательные корреляционные связи уровня гликированного гемоглобина с железом сыворотки крови и СКФ, положительная — с СОЭ, что может отражать роль НУО в развитии анемического синдрома, а также взаимоотягощающее влияние системного воспаления и гипергликемии. Уровень ФНО-α положительно коррелировал с концентрацией рТФР. Помимо указанных положительных корреляционных связей СОЭ с длительностью заболевания диабетом, ИМТ и гликированным гемоглобином были отмечены положительные корреляции этого воспалительного маркера с концентрацией рТФР и содержанием трансферрина, отрицательные — с СКФ, содержанием железа сыворотки, количеством эритроцитов, содержанием гемоглобина и уровнем гематокрита. Установленные корреляционные связи ФНО-α и СОЭ подтверждают роль системного воспаления в прогрессировании нарушения функции почек и развитии анемии при СД. Кроме того, была выявлена положительная корреляционная связь содержания ферритина с уровнем креатинина в крови. Известно, что на фоне прогрессирования ХБП при СД и, соответственно, повышения содержания креатинина в крови развивается анемия хронических болезней, которая, как правило, характеризуется повышением уровня ферритина, что, вероятно, и обусловливает наличие данной корреляционной связи [23, 24]. Также были получены положительные корреляционные связи активности трансаминаз с параметрами метаболизма железа. Так, активность АСТ положительно коррелировала с содержанием железа сыворотки, количеством эритроцитов, содержанием гемоглобина и уровнем гематокрита, отрицательно — с СОЭ. Активность АЛТ положительно коррелировала с содержанием ферритина и железа в сыворотке крови, количеством эритроцитов, содержанием гемоглобина и уровнем гематокрита, отрицательно — с концентрацией ФНО-α и содержанием рТФР. Повышение активности трансаминаз отражает прогрессирующее нарушение функции печени при СД и ожирении. Поскольку гепатоциты являются основным местом синтеза гепсидина, регулятора обмена железа, закономерно предположить, что хронические заболевания печени, в том числе неалкогольная жировая дистрофия на фоне СД, будет сопровождаться снижением продукции гепсидина и, соответственно, повышением содержания железа в сыворотке крови [25], что и отражают установленные в настоящем исследовании корреляционные связи. Все полученные в общей выборке пациентов корреляции представлены в табл. 4.
Таблица 4. Корреляционные связи маркеров воспаления с параметрами метаболического контроля и обмена железа в общей выборке пациентов
Параметр | Коэффициент Спирмена (r) | ||||||||
длительность заболевания | ИМТ | возраст | HbA1c | СКФ | СОЭ | ФНО-α | АСТ | АЛТ | |
СОЭ | 0,277* | 0,269* | 0,329* | 0,296* | –0,408* | 1 | ns | –0,290* | ns |
Эритроциты | ns | ns | ns | ns | ns | –0,428* | ns | 0,314* | 0,400* |
Лейкоциты | ns | 0,319* | ns | ns | ns | ns | ns | –0,251* | ns |
Hb | ns | ns | ns | ns | ns | –0,566* | ns | 0,316* | 0,449* |
Ht | ns | ns | ns | ns | ns | –0,531* | ns | 0,315* | 0,443* |
Трансферрин | ns | ns | ns | ns | ns | 0,262* | ns | ns | ns |
рТФР | ns | ns | ns | 0,286* | ns | 0,410* | 0,342* | ns | –0,279* |
Железо | ns | ns | ns | –0,302* | ns | –0,331* | ns | 0,343* | 0,483* |
Ферритин | ns | 0,281* | ns | ns | ns | ns | ns | ns | 0,502* |
АСТ | ns | ns | ns | ns | ns | –0,290* | ns | 1 | 0,688* |
АЛТ | –0,297* | 0,275* | ns | ns | ns | ns | −0,342* | ns | 1 |
СКФ | ns | ns | –0,727* | –0,252* | 1 | –0,408* | ns | ns | ns |
Примечание. Здесь и в табл. 5—7: r — коэффициент корреляции; ns — различия статистически не достоверны; * — p<0,05; HbA1c — гликированный гемоглобин.
В группе пациентов с СД 1-го типа в результате парного корреляционного анализа была выявлена положительная корреляционная связь длительности заболевания СД с концентрацией рТФР, что характеризует повышение риска развития истинного дефицита железа с увеличением продолжительности нахождения в гипергликемии. Как и в общей выборке пациентов, в 1-й основной группе уровень гликированного гемоглобина положительно коррелировал с СОЭ. Уровень ФНО-α у пациентов с СД 1-го типа также положительно коррелировал с содержанием рТФР. Аналогично результатам, полученным на общей выборке пациентов, СОЭ в 1-й основной группе положительно коррелировала с содержанием трансферрина, отрицательно — с количеством эритроцитов, содержанием гемоглобина и уровнем гематокрита. Полученные корреляции подтверждают вклад НУО и хронического воспаления, прогрессирующего на фоне гипергликемии, в развитие анемического синдрома, в частности истинного дефицита железа. Количество лейкоцитов в группе пациентов с СД 1-го типа положительно коррелировало с микроальбуминурией. Корреляционных связей активности трансаминаз с параметрами феррокинетики и маркерами воспаления в группе пациентов с СД 1-го типа выявлено не было. Все полученные в 1-й основной группе корреляции представлены в табл. 5.
Таблица 5. Корреляционные связи маркеров воспаления с параметрами метаболического контроля и обмена железа у пациентов с СД 1-го типа
Параметр | Коэффициент Спирмена (r) | ||||||
длительность заболевания | ИМТ | HbA1c | СКФ | СОЭ | ФНО-α | МАУ | |
СОЭ | ns | ns | 0,439* | ns | 1 | ns | ns |
Эритроциты | ns | ns | ns | ns | –0,442* | ns | ns |
Лейкоциты | ns | ns | ns | ns | ns | ns | 0,595* |
Hb | ns | ns | ns | ns | –0,448* | ns | ns |
Ht | ns | ns | ns | ns | −–0,469* | ns | ns |
Трансферрин | ns | ns | ns | ns | 0,544* | ns | ns |
рТФР | 0,399* | ns | ns | ns | ns | 0,390* | ns |
Примечание. МАУ — микроальбуминурия.
В группе пациентов с СД 2-го типа, как и в общей выборке пациентов, длительность заболевания положительно коррелировала с СОЭ, кроме того, во 2-й основной группе отмечалась отрицательная корреляционная связь длительности диабета с количеством эритроцитов и СКФ. В этой группе, как и у пациентов с СД 1-го типа, были выявлены положительные корреляции уровня ФНО-α с содержанием рТФР и количеством лейкоцитов в крови, отрицательные — с содержанием гемоглобина. СОЭ положительно коррелировала с содержанием креатинина, содержанием рТФР и количеством лейкоцитов, отрицательно — с СКФ, количеством эритроцитов, содержанием гемоглобина и уровнем гематокрита в крови. Установленные корреляционные связи отражают развитие и прогрессирование как осложнений СД, в частности ХБП, так и системной воспалительной реакции с увеличением стажа заболевания, а также их роль в нарушении обмена железа и формировании анемического синдрома. Как и в общей выборке пациентов, во 2-й основной группе были получены положительные корреляционные связи активности трансаминаз с параметрами метаболизма железа и маркерами воспаления. Так, активность АСТ положительно коррелировала с содержанием железа в сыворотке крови, количеством эритроцитов, содержанием гемоглобина и уровнем гематокрита, отрицательно — с количеством лейкоцитов, СОЭ и содержанием рТФР. Активность АЛТ также положительно коррелировала с содержанием железа в сыворотке крови, количеством эритроцитов, содержанием гемоглобина и уровнем гематокрита, отрицательно — с СОЭ и содержанием рТФР. Как уже отмечалось, установленные корреляционные связи обусловлены, наиболее вероятно, снижением продукции гепсидина при нарушении функции печени и, соответственно, потерей отрицательной регуляции в отношении абсорбции и высвобождения железа из макрофагов. Корреляционные связи, установленные во 2-й основной группе, представлены в табл. 6.
Таблица 6. Корреляционные связи маркеров воспаления с параметрами метаболического контроля и обмена железа у пациентов с СД 2-го типа
Параметр | Коэффициент Спирмена (r) | ||||||||
длительность заболевания | ИМТ | возраст | HbA1c | СКФ | СОЭ | ФНО-α | АСТ | АЛТ | |
СОЭ | 0,424* | ns | 0,417* | ns | –0,671* | 1 | ns | –0,389* | –0,447* |
Эритроциты | –0,482* | ns | ns | ns | ns | –0,583* | ns | 0,528* | 0,585* |
Лейкоциты | ns | ns | ns | ns | −0,395* | 0,538* | 0,409* | –0,383* | ns |
Hb | ns | ns | ns | ns | ns | –0,741* | –0,433* | 0,415* | 0,503* |
Ht | ns | ns | ns | ns | ns | –0,620* | ns | 0,470* | 0,556* |
рТФР | ns | 0,438* | ns | ns | –0,460* | 0,634* | 0,407* | –0,441* | –0,405* |
Железо | ns | ns | ns | ns | ns | ns | ns | 0,454* | 0,592* |
СКФ | –0,380* | ns | –0,696* | ns | 1 | –0,671* | ns | ns | ns |
В группе сравнения отмечалась положительная корреляционная связь ИМТ с уровнем гликированного гемоглобина, что характеризует повышение риска развития НУО с увеличением количества жировой ткани, а также была обнаружена положительная корреляционная связь ИМТ с количеством лейкоцитов, что отражает роль ожирения в развитии и прогрессировании субклинического воспаления. Как и у пациентов с СД, в группе сравнения была выявлена сильная отрицательная корреляционная связь СОЭ с содержанием гемоглобина и уровнем гематокрита. Стоит отметить, что в отличие от пациентов с диабетом у пациентов с ожирением без НУО отмечалась положительная корреляционная связь содержания креатинина с уровнями гемоглобина и гематокрита. Это отражает нормальные физиологические взаимоотношения между относительно высокой тощей массой тела и уровнем креатинина (как маркер метаболизма мышечной массы) при нормальной или сохранной функции почек у этих больных. Как и в основных группах, в группе сравнения были получены положительные корреляционные связи активности трансаминаз с параметрами метаболизма железа — активность АСТ положительно коррелировала с содержанием железа сыворотки, а АЛТ — с уровнем гемоглобина в крови. Корреляционные связи, установленные в группе сравнения, приведены в табл. 7.
Таблица 7. Корреляционные связи маркеров воспаления с параметрами метаболического контроля и обмена железа у пациентов с ожирением без нарушений углеводного обмена
Параметр | Коэффициент Спирмена (r) | ||||||
ИМТ | возраст | креатинин | СКФ | СОЭ | АСТ | АЛТ | |
HbA1c | 0,714* | ns | ns | ns | ns | ns | ns |
ФНО-α | ns | ns | ns | 0,648* | ns | ns | ns |
Лейкоциты | 0,845* | –0,792* | ns | ns | ns | ns | ns |
Hb | ns | ns | 0,692* | ns | –0,870* | ns | 0,700* |
Ht | ns | ns | 0,717* | ns | –0,890* | ns | ns |
Железо | ns | ns | ns | ns | ns | 0,775* | 0,683* |
АСТ | ns | ns | ns | ns | ns | 1 | 0,744* |
АЛТ | ns | –0,648* | ns | ns | ns | ns | 1 |
Заключение
В табл. 8 представлены обобщенные данные, полученные в результате анализа корреляционных связей между маркерами воспаления и параметрами феррокинетики, а также показателями метаболического контроля среди обследованных пациентов.
Таблица 8. Сводные данные анализа корреляционных связей между маркерами воспаления и параметрами феррокинетики, а также показателями метаболического контроля
Параметр | Корреляционная связь | Общая выборка | СД 1-го типа | СД 2-го типа | Ожирение |
ФНО-α | Положительная | рТФР | рТФР | рТФР | |
Лейкоциты | |||||
Отрицательная | АЛТ | ||||
Гемоглобин | |||||
СОЭ | Положительная | Стаж диабета | Стаж диабета | ||
ИМТ | |||||
HbA1c | HbA1c | ||||
Трансферрин | Трансферрин | ||||
рТФР | рТФР | ||||
Лейкоциты | |||||
Креатинин | |||||
Отрицательная | Гемоглобин | Гемоглобин | Гемоглобин | Гемоглобин | |
Гематокрит | Гематокрит | Гематокрит | Гематокрит | ||
Эритроциты | Эритроциты | Эритроциты | |||
Железо | |||||
СКФ | |||||
АСТ | |||||
АЛТ |
Таким образом, у пациентов с СД, независимо от его типа, с увеличением активности воспаления и повышением продукции ФНО-α и СОЭ происходит снижение уровней гемоглобина, гематокрита, количества эритроцитов и повышение концентрации рТФР, что свидетельствует о прогрессировании дефицита железа. В представленной выборке пациентов с большей частотой встречался латентный дефицит железа относительно верифицированных случаев железодефицитной анемии или анемии хронических заболеваний. Кроме того, установлено, что повышение СОЭ ассоциировано с увеличением длительности СД и худшим гликемическим контролем. При этом необходимо отметить, что в группе пациентов с ожирением положительной корреляции маркеров воспаления с рТФР не отмечалось, а ассоциация СОЭ с ИМТ имела место только в общей выборке пациентов, что позволяет предположить более значительный вклад гипергликемии в развитие и прогрессирование железодефицита в когорте обследованных больных. Результаты исследования указывают на взаимоотягощающее влияние хронического воспаления и гипергликемии, а также их роль в развитии и прогрессировании железодефицитной анемии у пациентов с СД.
Исследование выполнено при финансовой поддержке гранта РФФИ Аспиранты №19-315-90061 «Взаимосвязь нарушений феррокинетики и метаболических изменений при сахарном диабете».
The research was funded by RFBR, grant number 19-315-90061 «Research of carbohydrate metabolism compensation parameters and glycaemia lability in ferrocinetics disorder among patients with diabetes mellitus».
Участие авторов: концепция и дизайн исследования — Н.Н. Мусина, Т.В. Саприна; сбор и обработка материала — Н.Н. Мусина, Т.С. Прохоренко, Д.А. Проконич; статистическая обработка данных — Н.Н. Мусина, Д.А. Проконич; обоснование рукописи и проверка критически важного интеллектуального содержания — Т.С. Прохоренко, А.П. Зима; написание текста — Н.Н Мусина; окончательное утверждение рукописи — Т.В. Саприна.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.