Введение

Ожирение — значимая медико-социальная проблема общественного здравоохранения XXI века. За последние 30 лет наблюдается активный рост распространенности избыточной массы тела и ожирения во многих странах. Согласно данным ВОЗ, в 2016 г. более 1,9 млрд людей старше 18 лет имели избыточную массу тела. Из них свыше 650 млн страдали ожирением (около 13% взрослого населения планеты) [1]. В РФ, по результатам крупного эпидемиологического исследования ЭССЕ, средняя распространенность ожирения в 2012—2013 гг. составила 29,7%. Если в 1994 г. ожирением страдали около 8,7% мужчин и 23,2% женщин, то к 2012—2013 гг. эти показатели возросли до 26,6 и 30,8% соответственно [2].

Известно, что ожирение ассоциировано со многими соматическими заболеваниями, одним из которых является бронхиальная астма (БА). По оценкам ВОЗ, в настоящее время в мире астмой страдают более 235 млн больных, прогнозируется дальнейший рост заболеваемости [3].

БА — хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, представленное различными фенотипами. Сегодня выделяют отдельный фенотип «БА и ожирение», проявляющийся более тяжелым течением астмы и меньшей эффективностью терапии [4].

В настоящем обзоре рассмотрены современные представления о механизмах взаимосвязи и течении БА у пациентов с избыточной массой тела и ожирением.

Современное представление о фенотипах БА. Вопросы взаимосвязи между БА и ожирением

БА — гетерогенное заболевание, представленное разными клиническими и биологическими фенотипами. Еще в 20-х годах прошлого столетия проф. F. Rackemann выделял 2 формы БА — экзогенную и эндогенную, затем профессора А.Д. Адо и П.К. Булатов классифицировали БА на атопическую и неатопическую формы. Наиболее клинически значимая градация БА была предложена в 1977 г. проф. Г.Б. Федосеевым, который дифференцировал БА на клинико-патогенетические варианты, такие как атопический, аспириновый, дисгормональный (включая дизовариальный), холинергический и т.д [5]. В современных клинических рекомендациях Минздрава России по диагностике и лечению БА от 2016 г. выделено 5 фенотипов БА [4]:

1. Аллергическая БА:

— дебют обычно в детском возрасте;

— наличие других аллергических заболеваний (атопический дерматит, алллергический ринит, пищевая аллергия) у пациента или родственников;

— эозинофильное воспаление дыхательных путей;

— хороший ответ на терапию ингаляционными глюкокортикостероидами (иГКС).

2. Неаллергическая БА:

— встречается у взрослых;

— характерны разные профили воспаления дыхательных путей: эозинофильный, нейтрофильный, смешанный, малогранулоцитарный;

— больные могут быть резистентными к терапии иГКС в зависимости от характера воспаления.

3. БА с поздним дебютом:

— начало во взрослом возрасте, особенно у женщин;

— часто нет сопутствующих аллергических заболеваний;

— требуются более высокие дозы иГКС.

4. БА с фиксированной обструкцией дыхательных путей:

— развитие фиксированной обструкции дыхательных путей у пациентов с длительным анамнезом вследствие ремоделирования бронхиальной стенки.

5. БА у больных с ожирением:

— выраженные респираторные симптомы;

— не связана с эозинофильным воспалением.

Определение фенотипических особенностей заболевания является обязательным в эру развития генно-инженерной биологической терапии, поскольку от фенотипа зависит вариант выбора молекулы таргетной терапии БА.

Абсолютное эпидемиологическое лидерство занимает фенотип атопической БА, который составляет 70% от других фенотипов [6]. Данный клинический фенотип ассоциируется с ранним дебютом заболевания, наличием сопутствующих атопических заболеваний, часто события разворачиваются по сценарию так называемого атопического марша, для которого характерно повышение уровня общего IgE и эозинофилов, что объясняется преобладанием T2-иммунного ответа. Встречаются фенотипы со cмешанными вариантами T2/T1-ассоциаций или доминирующим Т1-воспалительным ответом. Одним из примеров является БА с поздним началом заболевания. Воспалительный Т2-иммунный ответ не обнаруживается, как правило, у пациентов с низким уровнем сывороточного IgE, и этот фенотип связан с такими факторами, как ожирение, курение, женский пол [7]. К настоящему времени наиболее известными клиническими характеристиками фенотипа «БА и ожирение» являются: низкий уровень контроля БА; неудовлетворительный ответ на иГКС-терапию; наличие у больных БА коморбидных состояний, связанных с ожирением (дислипидемия, инсулинорезистентность, гиперурикемия и др.) [8]. Однако вопрос стабильности фенотипов под воздействием различных факторов в течение времени остается открытым.

В настоящее время накоплено достаточно данных, рассматривающих увеличение индекса массы тела (ИМТ) как предиктора развития БА [9, 10]. Имеются данные, демонстрирующие возможность влияния БА на развитие ожирения в будущем. В крупном анализе с участием 2171 ребенка, не страдающего ожирением на момент включения, было обнаружено, что у детей с диагнозом БА риск развития ожирения в подростковом возрасте был выше на 51% по сравнению с детьми без БА в начале исследования [11]. Интересно изучение связи ИМТ матери во время беременности и гестационного увеличения массы тела с частотой развития аллергической и неаллергической астмы у детей. Ассоциация материнского ожирения с неаллергической астмой наблюдалась у мальчиков (ОР=2,39, 95% ДИ 1,40—4,09), но не у девочек (ОР=0,96, 95% ДИ 0,50—1,85); однако для аллергической астмы были получены противоположные результаты [12]. Напротив, у взрослых женщин в исследовании M. Lampalo и соавт. [13] при сравнении гендерных особенностей наблюдалась корреляция повышенного ИМТ и неаллергической астмы.

Имеются работы, показывающие, что антропометрические данные и характер распределения жировой ткани в организме влияют на риск возникновения БА и течение заболевания. Крупный метаанализ, включающий 13 исследований, продемонстрировал наличие взаимосвязи между абдоминальным ожирением и БА (p<0,001, OР=1,47, 95% ДИ 1,35—1,59) [14]. В перекрестном исследовании J. Benedetti и соавт. с участием 1362 подростков обоих полов выявили, что у лиц с преобладанием абдоминального ожирения риск возникновения БА был в 1,24 раза выше, чем у подростков без ожирения, в то же время наличие ИМТ >30 кг/м² увеличивало риск тяжелого течения астмы в 3 раза [15].

На данный момент доказано, что течение БА ухудшается на фоне сопутствующего ожирения ввиду изменения воспалительного статуса. Такие пациенты чаще имеют признаки неконтролируемого течения заболевания, характеризующиеся высокой потребностью в терапии «по требованию» для купирования симптомов, а также необходимостью лечебных курсов пероральными глюкокортикостероидами (ГКС) [16]. Таким образом, клиническая и патогенетическая ассоциации ожирения с БА не вызывают сомнения. Ниже будут представлены основные из них.

Ожирение как провоспалительный фактор в патогенезе БА

Жировая ткань состоит из двух основных типов клеток: белых и бурых адипоцитов. Белая жировая ткань представляет собой крупные клетки, которые состоят из большой липидной капли, содержащей триглицериды. Бурые адипоциты меньше по размеру и имеют значительное количество митохондрий, которые участвуют в термогенезе при окислении жирных кислот [17]. В последнее время жировая ткань рассматривается как активный эндокринный орган, вырабатывающий множество биологически активных молекул, адипокинов, которые обладают как про-, так и противовоспалительными эффектами. С увеличением ИМТ наблюдается повышение уровня провоспалительных цитокинов и, наоборот, с потерей массы тела наблюдается их снижение. X. Zhang и соавт. [18] выявили более высокие уровни лептина, интерлейкина-5 (ИЛ-5), ИЛ-13, ИЛ-17, С-реактивного белка (СРБ), интерферона-гамма в группе больных с ожирением, по сравнению с пациентами с нормальной и избыточной массой тела; кроме того, концентрации лептина, ИЛ-4, ИЛ-13 коррелировали с течением и контролем БА. В жировой ткани при избыточной массе тела было выявлено смещение баланса от преобладания М2-макрофагов, которые осуществляют протекцию адипоцитов от воспаления, к увеличению числа М1-макрофагов, продуцирующих провоспалительные цитокины [19]. У детей, преимущественно женского пола, и у взрослых женщин высокий уровень маркера макрофагов sCD163, который ассоциирован с низким контролем БА, был связан с абдоминальным ожирением [20].

Лептин является мощным провоспалительным адипокином, вызывает активацию нейтрофилов, базофилов и эозинофилов, дендритных клеток, увеличивает выживаемость этих клеток, стимулирует выработку воспалительных цитокинов и хемотаксис, повышает иммунную активность, модулируя число и функции Т-клеток, способствует пролиферации Th-1 и Th-17 [21]. В исследовании in vivo в поврежденной легочной ткани наблюдалось повышение уровня лептина, а его экзогенное введение усиливало выраженность легочной нейтрофилии у мышей с бактериальной пневмонией и у здоровых особей. In vitro нейтрофилы активно мигрировали в направлении лептина как на мышиных моделях, так и в исследованиях с участием человека [22]. Заметим, что в период внутриутробного развития плода лептин играет значимую роль в развитии легочной ткани. Известно, что экспрессия рецепторов лептина обнаружена в легких, а также получены данные, что инкубация изолированных клеток легочной ткани в присутствии лептина стимулировала включение холина в ненасыщенный фосфатидилхолин. Таким образом, лептин стимулирует продукцию эпителиальными клетками фосфолипидов, входящих в состав легочного сурфактанта и участвует в регуляции созревания легочной ткани плода [23]. В исследовании Y. Liang и соавт. [24] у пациентов с ожирением и БА было отмечены более высокие уровни лептина в крови, чем у больных с астмой и избыточной, нормальной, недостаточной массой тела и группой контроля: 29,7±10,8 мкг/л против 17,1±11,1, 11,8±7,7, 9,1±0,96, 15,2±11,7 мкг/л соответственно (p<0,01 во всех случаях). Интересно, что у женщин с астмой уровень лептина в сыворотке крови был значительно выше, чем у мужчин (18,2±10,7 мкг/л против 7,9±4,8 мкг/л, p<0,001); кроме того, концентрация лептина положительно коррелировала с выраженностью эозинофилии мокроты у женщин с астмой.

В исследовании J. Eising и соавт. [25] показана отрицательная связь высокой концентрации лептина в плазме с объемом форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ₁), независимо от количества жировой ткани у здоровых детей: при увеличении лептина на 10% ОФВ₁ уменьшалась на 5,7 мл, а после поправки на массу тела повышение уровня лептина было ассоциировано со снижением ОФВ₁ на 11,4 мл. Исходя из этих наблюдений, можно сделать вывод, что лептин играет значимую роль в функционировании дыхательной системы.

Известно, что оппозиционно лептину адипонектин обладает противовоспалительными свойствами: ингибирует действие провоспалительных молекул на различные типы клеток, индуцирует синтез противовоспалительных цитокинов, в частности ИЛ-10, в то же время ФНО-α, ИЛ-6 ингибируют экспрессию мРНК адипонектина в адипоцитах [26]. Обнаружено, что адипонектин и функциональный рецептор адипонектина (AdipoR1) экспрессируются эпителиальными клетками легких [27]. Метаанализ, включающий 13 исследований, в которых в общей сложности принимали участие 3642 пациента, показал, что при БА наблюдаются более высокие уровни лептина и низкие значения адипонектина по сравнению с группой контроля. Причем повышенные уровни лептина были выявлены как у взрослых, так и у детей. Однако низкие показатели адипонектина были ассоциированы с БА только у взрослых, но не у детей [28]. В крупном анализе, включающем 1450 женщин, низкий уровень сывороточного адипонектина (<7 мг/л) предсказывал более высокий риск возникновения БА у женщин [29].

Интересным является и тот факт, что при заболеваниях, которые не связаны с увеличением жировой ткани, например, при ревматоидном артрите, системной красной волчанке, заболеваниях кишечника, наблюдаются повышенные уровни адипонектина [30]. Таким образом, ожирение характеризуется слабым хроническим воспалением, которое вносит свой вклад в патогенез БА, в свою очередь провоспалительные маркеры, увеличивающиеся при обострении БА, а также применение ГКС в качестве базисного лечения способствуют увеличению массы тела в будущем. Однако необходимо дальнейшее изучение роли адипокинов и маркеров воспаления на развитие и прогрессирование БА при избыточной массе тела и ожирении.

Еще одной гипотезой является предположение о влиянии изменений концентрации половых гормонов, в том числе на фоне ожирения, на течение БА, однако многие вопросы до сих пор остаются без ответа. По подсчетам, около 20% женщин с трудно контролируемой БА имеют так называемую предменструальную астму [31]. Из 1260 участниц исследования у 11% наблюдалось ежемесячное снижение контроля БА в перименструальную фазу цикла [32]. Известно, что при ожирении повышается активность периферической конверсии андрогенов в эстрогены. Последние увеличивают уровень ацетилхолина, вызывают гипертрофию бокаловидных клеток и стимулируют продукцию простагландина F2α, обладающего бронхоконстрикторными свойствами. Прогестерон, наоборот, способствует синтезу простагландина E2, который вызывает бронходилатацию [33]. Имеются результаты, показывающие что добавление эстрогена в постменопаузе, длительное использование (более 10 лет) и высокие дозы менопаузальной гормональной терапии увеличивают риск развития астмы [34]. Также в настоящее время активно обсуждается влияние уровня тестостерона на течение БА. Получены новые данные об иммунодепрессивном эффекте тестостерона путем ингибирования врожденных лимфоидных клеток 2-го типа (ILC2), которые являются регуляторами воспалительных реакций [35].

Интересно, что у пациентов с ожирением наблюдается более высокая бронхиальная гиперреактивность. S. Orfanos и соавт. [36] оценивали индуцированную карбахолом или гистамином мобилизацию кальция и сокращение гладкомышечных клеток (ГМК). У пациентов с ожирением наблюдалось усиление процессов фосфорилирования легкой цепи миозина в присутствии кальция и, как следствие, увеличение сократительной активности ГМК в ответ на введение гистамина или карбахола.

Другие механизмы взаимосвязи между БА и ожирением

Помимо воспалительных и гормональных изменений, можно выделить следующие механизмы, которые также влияют на связь этих двух заболеваний: генетические, механические факторы, влияние ассоциированных с ожирением коморбидностей.

Ожирение способствует снижению ОФВ₁, как у мужчин, так и у женщин, однако при центральном распределении жировой ткани наблюдаются более выраженные корреляции с нарушением дыхательной функции, особенно у мужчин. [37]. Влияние избыточной массы тела на функцию дыхания обусловлено снижением эластичности грудной клетки вследствие отложения жировой ткани вокруг ребер, а при выраженном абдоминальном ожирении отмечается ограничение экскурсии диафрагмы [38]. Имеются данные о положительном влиянии снижения массы тела на функцию дыхательной системы. Так, в исследовании S. Aaron и соавт. [39] при снижении массы тела на 10% от исходного прослеживалось увеличение форсированной жизненной емкости легких на 92 мл, а ОФВ₁ — на 73 мл, при этом не было зафиксировано достоверных изменений гиперреактивности бронхов согласно результатам бронхоконстрикторного теста с метахолином.

При сочетании БА и ожирения отмечаются общие генетические аспекты взаимосвязи. Жировая ткань экспрессирует различные цитокины, включая ФНО-α, который обладает мощным воспалительным действием. Выявлена связь между БА, ожирением и полиморфизмами генов ФНО-α и лимфотоксином-а (LTA). В одном из исследований было проведено генотипирование образцов ДНК 9167 участников и была выявлена положительная корреляция между полиморфизмом генов ФНО-α и БА. В то же время ассоциация ожирения с астмой также была более выражена в группах пациентов с генотипами G/A и A/A TNFA-308, особенно у лиц без атопии [40].

У пациентов, страдающих ожирением, наблюдается повышенное количество длинноцепочечных жирных кислот в крови. Рецептор свободной жирной кислоты 1 (FFAR1) экспрессируется в ГМК дыхательных путей и участвует в их пролиферации и сокращении, что может играть роль в патогенезе БА при ожирении [41].

Известно, что ожирение является фактором риска развития гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) и увеличение ИМТ сопряжено с нарастанием частоты и выраженности симптомом рефлюкса [42]. В настоящее время существует такое понятие, как астмоподобный синдром при ГЭРБ. Выделяют несколько механизмов формирования бронхоспазма на фоне ГЭРБ: повышение тонуса парасимпатической нервной системы, стимуляция вагусных рецепторов пищевода и обратный заброс кислого желудочного содержимого с его последующей аспирацией в бронхи и формированием воспаления [43]. В обзоре научных публикаций продемонстрировано, что распространенность ГЭРБ при БА колеблется от 30 до 90% по сравнению с группой контроля (около 24%) [44], однако при назначении антирефлюксной терапии, по данным различных исследований, были отмечены противоречивые результаты влияния лечения на течение хронической обструктивной болезни легких и БА [45, 46].

Таким образом, связь между ожирением и БА является многофакторной. Многофакторная модель связи ожирения с БА представлена на рисунке.

Многофакторная модель взаимосвязи ожирения и БА.

Влияние снижения массы тела на течение БА

В настоящее время известно, что снижение массы тела, в том числе и при помощи бариатрической хирургии, положительно влияет на течение БА: наблюдаются улучшение показателей легочной функции и контроля заболевания [47, 48], значимое снижение объема противовоспалительной терапии иГКС. Одна из первых работ, демонстрирующих влияние хирургически индуцированной потери массы тела на БА, была опубликована в 1993 г. После операции у 90% пациентов было зарегистрировано улучшение течения БА. Полная ремиссия наблюдалась в 48% случаев, а 12,5% пациентов достигли контролируемого течения при меньших дозах лекарственных препаратов [49]. По данным P. Freitas и соавт. [50], в группе участников, которые не только находились на диетотерапии, но и регулярно выполняли физические упражнения, были достигнуты улучшение функции легких и снижение воспалительных биомаркеров. Влияние снижения массы тела на воспаление дыхательных путей также описали в своей работе H. Scott и соавт. [51]: потеря массы тела на 5—10% привела не только к улучшению контроля астмы в 58% случаях и качества жизни у 83% пациентов, но и была связана с уменьшением выраженности нейтрофильного воспаления дыхательных путей и значительным снижением уровня эозинофилов в мокроте. A. Van Huisstede и соавт. [52] показали, что у пациентов с ожирением и БА через 12 мес после бариатрической операции количество тучных клеток при биопсии бронхов значительно снизилось по сравнению с исходным уровнем, что может отражать лучший контроль заболевания, поскольку тучные клетки участвуют в воспалительном процессе бронхов. В работе A. Dixon и соавт. [53] у пациентов с БА и ожирением с исходно низкими уровнями IgE после бариатрической операции были зафиксированы снижение гиперреактивности бронхов, увеличение количества лимфоцитов в бронхоальвеолярном лаваже и увеличение продукции цитокинов CD4+-клетками, что подтверждает полученные ранее данные [54] о снижении ответа Т-клеток у пациентов с ожирением, в том числе и вследствие повышенного уровня ФНО-α.

Известно, что эффективность препаратов, используемых в лечении БА, зависит от наличия или отсутствия ожирения. В настоящее время в терапии БА используются следующие группы препаратов: β2-агонисты короткого и длительного действия, антагонисты лейкотриеновых рецепторов, иГКС в свободных и фиксированных комбинациях, тиотропия бромида, а при резистентном тяжелом течении заболевания рассматривают добавление биологической терапии. В исследовании с участием 3073 взрослых больных у 740 пациентов группы плацебо и 894 больных, получающих беклометазон, наблюдалось ухудшение ответа на иГКС с увеличением ИМТ, напротив, у 1439 пациентов ответ на введение антагониста лейкотриеновых рецепторов монтелукаста оставался стабильным для всех категорий ИМТ. У пациентов с ИМТ<25 кг/м² количество дней контроля над заболеванием было больше в группе беклометазона по сравнению с группой монтелукаста (18,6% против 9,5%, p<0,001), но не в группе с избыточной массой тела (18,8% против 15,7%, p=0,248) и ожирением (13,9% против 13,4%, p=0,895). Авторы сделали вывод, что ответ на терапию БА может зависеть от такого параметра, как ИМТ [55]. В работе С. Longo и соавт. [56] также описан лучший ответ на терапию антагонистами лейкотриеновых рецепторов у детей с избыточной массой тела.

Учитывая полученные данные, можно предположить, что у пациентов с ИМТ>25 кг/м² в качестве базисной терапии БА следует рассматривать добавление монтелукаста — противовоспалительного препарата с антилейкотриеновым потенциалом. Однако этот вопрос требует более детального изучения.

С учетом ухудшения ответа на терапию иГКС у пациентов с сопутствующим ожирением представляют интерес данные, свидетельствующие о влиянии провоспалительных факторов на глюкокортикоидные рецепторы, а также о нарушении экспрессии основных его изоформ. Описаны две изоформы человеческого глюкокортикоидного рецептора. Альфа-изоформа (GRα) связывает гормон и оказывает влияние на экспрессию генов, β-изоформа (GRβ) может ингибировать гормон-индуцированную стимуляцию экспрессии генов, опосредованную через α-изоформу. Таким образом, GRβ выступает как ингибитор активности GRα [57]. Увеличение белка GRβ коррелирует с развитием резистентности к глюкокортикоидам. В исследовании E. Sutherland и соавт. [58] у пациентов с ожирением наблюдалось снижение экспрессии функциональной изоформы (GRα) и индукции митоген-активируемой протеинкиназы фосфатазы-1 — сигнальной молекулы, участвующей в стероидных реакциях. В одной из работ J. Webster и соавт. [59] изучили эффекты ФНО-α на экспрессию белков GRα и GRβ клетками HeLaS и выявили повышение уровней белка GRα в 1,5 раза после обработки ФНО-α (1 нг/мл), тогда как GRβ увеличивался в 3,5 раза. Аналогичные результаты отмечались после обработки лимфоидных клеток CEMC7 человека ФНО-α или IL-1. Исходя из полученных данных, можно сделать вывод о том, что ФНО-α, который, как известно, повышен при ожирении, может оказывать свое влияние на формирование резистентности к ГКС. Интересным является факт, что для БА с ожирением характерна большая доля пациентов женского пола с преобладающим нейтрофильным воспалением. В исследовании E. Telenga и соавт. [60] у женщин с БА и ожирением уровень нейтрофилов в крови и в мокроте был выше, чем у пациенток с нормальным ИМТ. Именно нейтрофильный паттерн воспаления снижает эффективность ряда противовоспалительных лекарственных средств, применяемых при БА.

Заключение

Таким образом, данные литературы указывают на значимую роль ожирения как фактора риска развития и прогрессирования БА. Ожирение характеризуется слабым хроническим воспалением, а жировая ткань является активным эндокринным органом, продуцирующим огромное количество различных как про-, так и противовоспалительных факторов, и нарушение данного равновесия не только может способствовать активности воспалительного процесса при БА и приводить к прогрессированию заболевания, но и служить дополнительным фактором риска формирования болезни. Подводя итоги, можно с уверенностью сказать, что между ожирением и БА имеется тесная взаимосвязь, в формировании которой участвует ряд факторов: генетические, воспалительные, гормональные, механические, влияние ассоциированных с ожирением заболеваний. Течение БА у пациентов с ожирением отличается от таковых с нормальной массой тела. Поэтому на сегодня выделяют отдельный клинический фенотип заболевания — «БА и ожирение». Кроме того, эффективность лекарственных препаратов, используемых в лечении БА, также зависит от наличия ожирения. Дальнейшее изучение патогенетических взаимодействий, многопрофильный взгляд на проблему позволят разработать индивидуальные лечебные алгоритмы для решения клинических задач у пациентов с данным фенотипом заболевания.

Участие авторов: концепция, дизайн и редактирование статьи — Т.Н. Маркова; поиск актуальной литературы и редактирование статьи — Д.С. Фомина; обработка исходного материала — Е.Н. Бобрикова; анализ литературных данных и написание статьи — А.А. Костенко.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflict of interest.