По оценкам ВОЗ, хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) сохраняет одну из лидирующих позиций среди причин смертности во всем мире. Ежегодно от ХОБЛ умирают около 2,75 млн человек, что составляет 4,8% в структуре смертности. В качестве предикторов летальности больных ХОБЛ традиционно выступают такие факторы, как степень бронхиальной обструкции, нарушения газообмена, частота и тяжесть обострений, легочная гипертензия, нутритивный статус [1]. Коморбидные состояния у больных ХОБЛ могут более отчетливо влиять на течение заболевания, чем непосредственно нарушение легочной функции. Сопутствующие заболевания поражают значительную часть больных ХОБЛ, при этом более 80% пациентов имеют по меньшей мере одно сопутствующее хроническое заболевание [2]. Так, согласно данным крупных эпидемиологических исследований [3], основными причинами смерти пациентов с документированной ХОБЛ являются кардиоваскулярные причины (25% случаев), опухоли различной локализации (преимущественно рак легких — 20—33% случаев), на долю других причин приходится до 30% случаев.

Ожирение с современной точки зрения представляет собой хроническое мультифакторное заболевание, при котором увеличение количества жировой ткани приводит к ее дисфункции, развитию метаболических нарушений и, как следствие, к осложнениям, в первую очередь связанным с сердечно-сосудистыми катастрофами. Распространенность ожирения у больных ХОБЛ, по данным исследований, варьирует от 10 до 50% и патогенетически связана с ним. С одной стороны, пациенты с ХОБЛ подвержены высокому риску заболеваний, ассоциированных с ожирением, на первом месте среди которых сердечно-сосудистые события, сахарный диабет, артериальная гипертензия, с другой, в ряде исследований продемонстрированы данные о том, что ХОБЛ сама по себе является фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [2—4].

Тем не менее, по данным исследований [5], избыточная масса тела и ожирение связаны с лучшим прогнозом у пациентов с ХОБЛ — так называемый парадокс ожирения, что характеризуется лучшими спирометрическими показателями, снижением частоты обострений и госпитализаций.

Диагностика ожирения и определение его метаболического фенотипа для стратификации риска ССЗ и связанных с ними осложнений у пациентов с ХОБЛ становятся важным направлением как первичной, так и вторичной профилактики.

Цель настоящего исследования — сравнительный анализ и оценка показателей углеводного, липидного обмена и адипокинового профиля у больных ХОБЛ с ожирением и нормальной массой тела.

В исследование были включены 88 больных ХОБЛ (GOLD 3—4, группа D). Диагноз ХОБЛ установлен в соответствии с GOLD (пересмотр 2018 г.) [6]. Больные были распределены в две группы: в 1-ю группу вошли 44 больных ХОБЛ с нормальной массой тела — 32 (72,7%) мужчины и 12 (27,3%) женщин в возрасте от 44 до 73 лет (средний возраст 62,40±8,83 года); во 2-ю группу — 44 больных ХОБЛ с ожирением — 34 (77, 27%) мужчины и 10 (22,73%) женщин в возрасте от 49 лет до 71 года (средний возраст 62,94±5,96 года). Исследуемые 1-я и 2-я группы были сопоставимы по полу (χ²=1,658; р=0,224) и возрасту (р=0,628). Основным критерием диагностики нормальной массы тела или ожирения был показатель индекса массы тела (ИМТ), рассчитанный в соответствии с антропометрическими данными по формуле: ИМТ = масса (кг)/рост (м²). Согласно рекомендациям ВОЗ, ИМТ=18,5—24,99 кг/м² соответствует нормальной массе тела, 30 кг/м² и более — ожирению.

Критерии невключения в исследование: участие пациента в любом интервенционном исследовании; ХОБЛ в стадии обострения; сопутствующие заболевания легких, такие как подтвержденное или подозреваемое злокачественное или иное заболевание респираторной системы (например, опухоль легких, фиброз легких, интерстициальный легочный фиброз, туберкулез, саркоидоз, бронхиальная астма, облитерирующий бронхиолит, бронхоэктатическая болезнь); сопутствующие заболевания других органов и систем, такие как острая кардиологическая патология, хроническая сердечная недостаточность IIа стадии и выше (по классификации Н.Д. Стражеско и В.Х. Василенко) [7], хроническая почечная и печеночная недостаточность. Стандартное медикаментозное лечение ХОБЛ включало длительно действующий антихолинергический препарат или длительно действующий β₂-агонист в комбинации с длительно действующим антихолинергическим препаратом или длительно действующий β₂-агонист в комбинации с ингаляционным глюкокортикостероидом (ГКС). По потребности больные пользовались короткодействующими β₂-агонистами.

Научно-исследовательская работа выполнена в рамках гранта Президента Р.Ф. для поддержки ведущих научных школ РФ (НШ 4994.2018.7), одобрена на заседании этического комитета ФГБОУ ВО «ВГМУ им. Н.Н. Бурденко» Минздрава России (протокол № 1 от 21.02.18). Всеми пациентами было подписано информированное добровольное согласие на участие в исследовании.

На этапе включения всем больным наряду с рутинным общеклиническим обследованием было проведено исследование показателей венозной крови (на базе НИИ экспериментальной биологии и медицины ФГБОУ ВО «ВГМУ им. Н.Н. Бурденко» Минздрава России): определение концентрации общего холестерина (ХС), ХС липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), ХС липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), триглицеридов (ТГ) проводилось энзиматическим колориметрическим методом, уровень глюкозы определялся глюкозооксидантным методом, показатели профиля адипокинов — лептина, адипонектина, резистина, а также тестостерона, иммунореактивного инсулина определяли с помощью иммуноферментного анализа (ИФА). Для оценки инсулинорезистентности всем пациентам был рассчитан индекс HOMA-IR (Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance) по формуле: HOMA-IR = инсулин натощак (мкЕд/мл) × глюкоза натощак (ммоль/л)/22,5 [8]. С целью определения кардиометаболического риска всем пациентам проведен расчет индекса висцерального ожирения (VAI, visceral adiposity index) по формуле: у мужчин — VAI = (окружность талии/39,68 + 1,88×ИМТ) × (ТГ/1,03) × (1,31/ХС ЛПВП); у женщин — VAI = (окружность талии/36,58 + 1,89×ИМТ) × (ТГ/0,81) × (1,52/ХС ЛПВП). Данный расчетный показатель является индикатором функциональности висцеральной жировой ткани, коррелирует с окружностью талии (ОТ) и ИМТ, является оптимальным методом оценки не только висцерального ожирения, но и отдаленных результатов сердечно-сосудистых заболеваний и смертности от всех причин [9]. В исследуемых группах проанализирован композиционный состав организма биоимпедансным методом с помощью анализатора жировой массы ВС-555 («Tanita Corporation», Токио, Япония). Оценивались процентное содержание жира, воды, мышечной и костной массы.

Статистическая обработка данных проводилась с помощью пакета программ Statgraphics 5.1 Plus for Windows. Нормальность распределения данных в выборках оценивалась с помощью коэффициента Шапиро—Уилка. Количественные данные представлены в виде М±σ, где М — выборочное среднее, σ — стандартное отклонение. Качественные переменные сравнивали с помощью критерия χ². Сравнение количественных показателей проводили с помощью одностороннего дисперсионного анализа (ANOVA). Корреляционная связь между количественными показателями в выборках оценивалась с применением коэффициента корреляции Пирсона. Различия считались статистически достоверными при уровне значимости p<0,05.

Исследуемые группы были сопоставимы в отношении применения длительно действующих антихолинергических препаратов (р=0,6494), β₂-агонистов (р=0,8801), ингаляционных ГКС (р=0,8784), короткодействующих β₂-агонистов (р=0,1735).

Результаты сравнительного анализа антропометрического обследования с определением ИМТ, окружности бедер (ОБ), ОТ, а также композиционного состава организма больных ХОБЛ в исследуемых группах представлены в табл. 1.

Частота встречаемости сахарного диабета (СД) во 2-й группе была достоверно выше по сравнению с 1-й группой и составила 14 (31,81%) и 0 (0%) человек соответственно (χ²=34,72; р=0,0000). Гипертоническая болезнь (ГБ) во 2-й группе также встречалась достоверно чаще, чем в 1-й: 36 (81,81%) и 21 (47,72%) соответственно (χ²=15,098; р=0,0001). По частоте встречаемости ишемической болезни сердца и хронической сердечной недостаточности исследуемые группы достоверно не различались (χ²=1,612 и р=0,19; χ²=0,914 и р=0,428 соответственно), что можно объяснить особенностью дизайна исследования, так как одним из критериев исключения было наличие сопутствующей острой кардиологической патологии (острый коронарный синдром) и хронической сердечной недостаточности IIа стадии и выше.

У пациентов с ХОБЛ и ожирением по сравнению с группой больных ХОБЛ с нормальной массой тела были выявлены изменения, касающиеся показателей липидного профиля, чувствительности к инсулину и адипокинового статуса (табл. 2, 3).

Рассчитанные значения VAI у больных ХОБЛ и ожирением были достоверно выше, чем у больных ХОБЛ с нормальной массой тела и составили 2,13±1,56 и 1,18±0,41 соответственно (р=0,0000).

Уровень тестостерона у больных ХОБЛ и ожирением был достоверно ниже, чем у больных ХОБЛ с нормальной массой тела — в среднем 10,59±6,94 и 20,02±12,25 нмоль/л соответственно (р=0,0000).

Результаты, полученные в нашем исследовании, характеризуют ожирение у пациентов с ХОБЛ как метаболически активное состояние. Об этом в первую очередь свидетельствуют корреляция повышенного ИМТ с процентным содержанием жира в организме и увеличение косвенного показателя метаболических нарушений — отношения ОТ/ОБ. Высокая метаболическая активность висцерального жира позволяет рассматривать его как ключевой фактор риска заболеваний, связанных с ожирением и развитием осложнений [4].

Анализируя результаты композиционного состава тела, мы получили данные, сопоставимые с данными литературы по количеству содержания жира. Так, у больных ХОБЛ и ожирением отмечали более высокую долю жира, снижение процентного содержания воды. Изменения показателя мышечной массы были статистически незначимыми, хотя в литературе широко обсуждается влияние недостаточной мышечной массы на спирометрические показатели, клинические исходы, результаты проводимого лечения и смертность у пациентов с ХОБЛ [10].

Характер дислипидемии у больных ХОБЛ был изучен в крупномасштабном исследовании CONSISTE, которое ставило своей целью оценить факторы риска ССЗ у пациентов с ХОБЛ. При этом дислипидемия была обнаружена у 48,3% пациентов с ХОБЛ и у 31,7% лиц контрольной группы [11]. Полученные нами результаты свидетельствуют о более выраженных нарушениях липидного спектра у пациентов с ХОБЛ при наличии ожирения, что отражается в достоверном снижении уровня холестерина ЛПВП, повышении общего ХС, ХС ЛПНП, ТГ.

При расчете VAI, как основного показателя функциональной активности висцеральной жировой ткани для больных ХОБЛ, мы выяснили, что он был достоверно выше в группе пациентов с ХОБЛ и сопутствующим ожирением. Индекс VAI является параметром, рекомендованным для расчета активности висцеральной жировой ткани и чувствительности к инсулину, при повышении которого резко возрастает сердечно-сосудистый риск [9].

Известно, что адипокины висцерального жира участвуют в различных метаболических процессах, системных воспалительных реакциях, атерогенезе, регуляции артериального давления. В последние годы уделяют большое внимание изучению роли адипокинов в поддержании системного воспаления у больных ХОБЛ с ожирением и нормальной массой тела. Однако результаты исследований довольно противоречивы. Большинство из них демонстрирует более низкую концентрацию лептина в сыворотке крови у пациентов со стабильной ХОБЛ по сравнению со здоровыми лицами, что, вероятно, связано с относительно более низкой жировой массой у пациентов с ХОБЛ тяжелого течения, участвовавших в этих исследованиях [12]. Результаты нашего исследования не противоречат описанным данным о связи концентрации лептина с повышенным ИМТ: средние значения концентрации лептина были достоверно выше в группе с ХОБЛ и ожирением, что, возможно, определяет более высокую активность системного воспаления в этой группе пациентов.

Предполагают, что адипонектин может оказывать независимый защитный эффект на дыхательную систему путем ингибирования воспаления, обусловленного альвеолярными макрофагами. Так, генетически индуцированный дефицит адипонектина у мышей с нормальной массой тела приводил к повышению экспрессии TNF-α и матричных металлопротеиназ в альвеолярных макрофагах, определяя фенотип, напоминающий эмфизему легких [13]. В настоящее время недостаточно исследований, оценивших прогностический эффект уровня сывороточного адипонектина у пациентов с ХОБЛ. Известны результаты двух небольших исследований, в которых показано, что концентрация адипонектина в сыворотке у мужчин с ХОБЛ была выше, чем в группе контроля, что противоречит результатам вышеописанного экспериментального исследования [14, 15]. Однако при этом не учитывался вклад жировой массы в эту взаимосвязь. Кроме того, участники исследования были только мужского пола. Заслуживает внимания тот факт, что уровень адипонектина сыворотки крови был выше у пациентов в стадии обострения, чем при стабильном течении ХОБЛ [15]. В нашем исследовании средние значения уровня адипонектина были ниже в группе пациентов с ХОБЛ и ожирением, чем у пациентов с ХОБЛ и нормальной массой тела. С учетом протективной роли адипонектина в отношении риска ССЗ и инсулинорезистентности, это может объяснять более высокую частоту встречаемости ГБ и СД у пациентов 2-й группы.

СД может ухудшить течение и прогноз ХОБЛ вследствие прямого действия гипергликемии на функцию легких или посредством поддержания системного воспаления при инсулинорезистентности [16]. Было высказано предположение, что воспаление жировой ткани является одним из важных факторов поддержания системного воспаления у пациентов с ХОБЛ и ожирением. У пациентов с ХОБЛ и ожирением воспаление жировой ткани связано главным образом с относительной гипоксией вследствие снижения кровоснабжения жировой ткани и уменьшения оксигенации областей с крупными адипоцитами, что приводит к усилению воспалительного ответа. Воспаление адипоцитов связано с повышенной продукцией провоспалительных цитокинов IL-6, TNF-α, PAI-1 и лептина, что оказывает неблагоприятное влияние на некоторые сигнальные пути инсулина. Наблюдаются взаимосвязи между высоким уровнем ожирения, инсулинорезистентностью и экспрессией жировой ткани рецептора CD68 на поверхности клеток макрофагов [17]. В нашем исследовании мы также наблюдали более высокие уровни инсулина у пациентов с ХОБЛ и ожирением по сравнению с группой с ХОБЛ и нормальной массой тела, а высокие значения HOMA-IR стали свидетельством инсулинорезистентности.

Системное воспаление также было описано как важная причина гипогонадизма, распространенность которого у пациентов с ХОБЛ составляет, по разным данным, 22—69%. Его потенциальными причинами при ХОБЛ являются гипоксемия, гиперкапния и глюкокортикоидная терапия. В исследовании ECLIPSE с участием 1296 мужчин с ХОБЛ было показано, что уровень тестостерона обратно коррелировал с ИМТ (r=–0,47) [18]. Также было показано, что пациенты с гипогонадизмом имеют повышен-ный риск метаболического синдрома [19]. Полученные нами результаты не противоречат данным литературы и достоверно подтверждают более низкий уровень сывороточного тестостерона у больных ХОБЛ и ожирением, что может служить отдельным фактором кардиометаболического риска.

У пациентов с ХОБЛ в сочетании с ожирением достоверно чаще встречаются СД и ГБ, во многом определяющие кардиологические исходы. С учетом того, что у этих пациентов имеет место достоверно более высокий индекс висцерального ожирения (VAI), который является интегральным параметром, определяющим кардиометаболический риск, у больных ХОБЛ и ожирением требуется его оценка с целью проведения своевременных профилактических мероприятий для снижения заболеваемости и улучшения прогноза в плане коморбидности. Вклад адипокинов в механизмы поддержания системного воспаления у больных ХОБЛ и ожирением остается спорным и требует дальнейшего изучения. Ведение больных ХОБЛ и ожирением требует внимания не только врача-пульмонолога, но и привлечения специалистов других областей (кардиологи, эндокринологи).

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Е.О., С.А., А.Б.

Сбор и обработка материала — Е.О., Е.Д.

Статистическая обработка — Е.О.

Написание текста — Е.О., С.А., А.Б., Е.Д.

Редактирование — С.А., А.Б.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflict of interest.

Сведения об авторах

Овсянников Е.С. — к.м.н., доцент; https://orcid.org/0000-0002-8545-6255; e- mail: ovses@yandex.ru

Авдеев С.Н. — д.м.н., проф.; https://orcid.org/0000-0002-5999-2150; e-mail: serg_avdeev@list.ru

Будневский А.В. — д.м.н., проф.; https://orcid.org/0000-0002-1171-2746; e-mail: budnev@list.ru

Дробышева Е.С. — к.м.н., доцент; https://orcid.org/0000-0003-2132-8374; e-mail: e.drobysheva76@mail.ru

Автор, ответственный за переписку: Овсянников Евгений Сергеевич — e-mail: ovses@yandex.ru

КАК ЦИТИРОВАТЬ:

Овсянников Е.С., Авдеев С.Н., Будневский А.В., Дробышева Е.С. Факторы кардиометаболического риска у больных хронической обструктивной болезнью легких и ожирением. Профилактическая медицина. 2019;22(5):72-77. https://doi.org/10.17116/profmed20192205172