Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) является обобщающим термином, включающим две основные морфологические формы заболевания: неалкогольный жировой гепатоз (НАЖГ) и неалкогольный стеатогепатит (НАСГ). НАЖГ определяется при наличии стеатоза в более чем 5% гепатоцитов без признаков их повреждения и в большинстве случаев имеет доброкачественное течение [1]. В отличие от НАЖГ НАСГ — более агрессивная форма НАЖБП, характеризующаяся некротически-воспалительными изменениями в клетках печени, которые развиваются в результате стеатоза и обладают потенциалом к прогрессированию в цирроз печени (ЦП) и гепатоцеллюлярную карциному (ГЦК) [2, 3]. Тяжесть течения НАСГ значительно варьирует и зависит от формы заболевания, включающей фиброз, ЦП и ГЦК [4].

Формы НАЖБП [5].

1. НАЖГ:

— стеатоз;

— стеатоз и незначительное лобулярное воспаление.

2. НАСГ:

— ранняя стадия НАСГ — фиброз отсутствует или незначительный (F0—F1);

— фиброзная стадия НАСГ — значительный (>F2) или выраженный (>F3, мостовидный) фиброз;

— ЦП на фоне НАСГ (F4).

3. ГЦК.

Важным критерием, отличающим НАЖБП от алкогольной болезни печени, является отсутствие анамнестических указаний на употребление пациентами алкоголя в гепатотоксичных дозах, т. е. более 40 г чистого этанола в сутки для мужчин и более 20 г – для женщин [6]. Употребление алкоголя в более высоких дозах указывает на алкогольную болезнь печени, хотя эти пороговые значения являются несколько произвольными, так как влияние алкоголя на печень зависит от нескольких факторов (тип потребления алкоголя, вид алкогольного напитка, индивидуальная и генетическая предрасположенность). В частности, НАЖБП может развиваться под воздействием меньших доз алкоголя у пациентов с метаболическими факторами риска (ФР). При этом общее влияние метаболических ФР на развитие стеатоза у этих больных превышает влияние алкоголя [7].

НАЖБП является одним из самых распространенных хронических заболеваний печени в мире, хотя точных данных о его распространенности и заболеваемости не существует из-за бессимптомного течения и разных критериев диагностики.

По существующим оценкам, распространенность НАЖБП в странах Запада и Азии составляет 20—30 и 5—18% соответственно [8]. Согласно результатам недавно опубликованного метаанализа [9], общемировая распространенность НАЖБП составляет 25,24%. НАЖБП выявляется в любых возрастных категориях, но у лиц с ожирением распространенность заболевания значительно выше, чем в общей популяции, и достигает 62—93%. Частота НАЖБП у больных сахарным диабетом 2-го типа (СД2) и ожирением варьирует от 70 до 100%.

В РФ, по результатам российского исследования DIREG 1 (2007 г.), распространенность НАЖБП у амбулаторных пациентов составляла 27%, при этом у 80,3% был выявлен стеатоз, у 16,8% — стеатогепатит и у 2,9% — Ц.П. Результаты исследования D1REG 2 (2015 г.) показали, что распространенность НАЖБП составляет уже 37,3%. Таким образом, за 7 лет распространенность НАЖБП увеличилась на 10% в сравнении с данными DIREG 1, при этом число больных с ЦП в исходе НАЖБП выросло до 5% [10].

Метаболический синдром (МС) и СД2. НАЖБП ассоциируется с компонентами МС, который представляет собой комплекс ФР, предрасполагающих к развитию СД2 и сердечно-сосудистых заболеваний [2].

Диагностическими критериями МС являются:

— окружность талии более 94 см у мужчин и более 80 см у женщин европеоидной расы;

— артериальное давление свыше 130/85 мм рт.ст. или прием антигипертензивных препаратов;

— уровень глюкозы натощак более 100 мг/дл (5,6 ммоль/л) или прием антидиабетических препаратов;

— уровень триглицеридов в сыворотке крови более 150 мг/дл (более 1,7 ммоль/л);

— уровень холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) менее 40 мг/дл у мужчин и 50 мг/дл у женщин (менее 1,0—1,3 ммоль/л).

Существующие диагностические критерии требуют наличия трех из пяти перечисленных факторов [3].

Для пациентов с СД2 характерна тенденция к накоплению жира в печени независимо от наличия или отсутствия ожирения, у них обычно выявляются инсулинорезистентность и дислипидемия, они часто страдают ожирением [11—13], что предрасполагает их к НАЖБП. Кроме того, у пациентов с СД2 риск осложнений, связанных с НАСГ, повышается в 2—4 раза [14, 15].

НАЖБП наиболее распространена среди лиц с риском развития СД2, т. е. при уровне гликированного гемоглобина (HbA_1с) 5,7—6,4% (38,8—46,4 ммоль/моль), уровне глюкозы натощак 5,55—6,94 ммоль/л и/или нарушении толерантности к глюкозе (НТГ), т. е. уровень глюкозы 7,77—11,04 ммоль/л через 2 ч после перорального глюкозотолерантного теста (ПГТТ) с 75 г глюкозы. Как СД2, так и повышенный риск СД тесно связаны с тяжестью НАЖБП и способствуют развитию НАСГ, выраженного фиброза и ГЦК [16, 17].

Инсулинотерапия сопровождается накоплением жира в организме, но не способствует развитию или усугублению НАЖБП при СД [18, 19].

Расовые различия. По результатам исследования, проведенного в США, наибольшая распространенность НАЖБП выявлена среди испаноязычных жителей страны [13]. Среди американцев азиатского происхождения отмечен наибольший рост распространенности НАЖБП и, что интересно, ее часто выявляют у лиц с нормальным индексом массы тела (ИМТ) [20].

Было также показано, что стеатоз у афроамериканцев с НАЖБП был выражен значительно меньше, чем у «белых» пациентов. Кроме того, афроамериканцы имели меньший риск развития печеночной недостаточности, чем представители других этнических групп. Установлено, что часть этих национальных различий в эпидемиологии НАЖБП основаны на генетических особенностях [21, 22].

Пол и возраст. В литературе данные о роли пола в развитии НАЖБП довольно противоречивы. Результаты нескольких исследований свидетельствуют о большей распространенности НАЖБП среди мужчин, в то время как другие сообщают о противоположных результатах. По данным эпидемиологического обзора А. Lonardo и соавт. [14], НАЖБП чаще встречается среди мужчин, причем ее распространенность нарастает с увеличением возраста (от молодого до среднего), а затем, начиная с 50—60 лет, снижается. Среди женщин, напротив, НАЖБП редко встречается до наступления менопаузы, а после 50 лет начинается рост заболеваемости с пиком в 60—69 лет.

Сообщалось, что распространенность НАЖБП увеличивается с возрастом: у лиц моложе 20 лет — 20%, старше 60 лет — 40% [24]. Наряду с ростом распространенности с увеличением возраста, у лиц в возрасте 50 лет и старше распространенность НАСГ и ЦП также увеличивается по сравнению с людьми более молодого возраста.

Диета, курение и образ жизни. Диета, в частности с высоким содержанием жиров, рассматривается как самостоятельный ФР НАЖБП [22]. Было показано, что ограничение калорийности питания и манипулирование питательными макроэлементами, а именно ограничение углеводов, жиров с увеличением потребления мононенасыщенных жирных кислот, способны уменьшить выраженность МС [25, 26].

Питание, характерное для стран Запада, с высоким потреблением красного мяса, рафинированных углеводов и сладких напитков связано с повышенным риском развития МС и НАЖБП [22].

В ретроспективном исследовании с участием 2029 человек было установлено, что курение сигарет является независимым ФР НАЖБП [27]. Кроме того, потребление табака предрасполагает к развитию инсулинорезистентности [28—30]. В исследовании, проведенном среди американских подростков, показано, что курение (как активное, так и пассивное) является независимым предиктором МС [31].

Что касается образа жизни, то риск НАЖБП и НАСГ зависит от физической активности, уровня физического состояния и малоподвижного образа жизни; тяжесть течения НАЖБП увеличивается при снижении физической активности [22]. В систематическом обзоре [32] было показано, что положительное влияние на клинические проявления НАЖБП оказывают не только аэробные упражнения, такие как бег, но и силовые упражнения, которые могут быть более приемлемыми для больных с НАЖБП с плохой кардиореспираторной выносливостью, т. е. неспособных переносить аэробную нагрузку.

Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) является распространенной эндокринной патологией у женщин репродуктивного возраста и обычно характеризуется ожирением и инсулинорезистентностью, что предрасполагает пациенток с этим заболеванием к развитию СД2 [33]. СПКЯ сопровождается избыточной выработкой андрогенов, что способствует формированию инсулинорезистентности. В связи с этим распространенность НАЖБП среди женщин, страдающих СПКЯ, значительно выше в сравнении с общей популяцией. В исследовании, включавшем 600 женщин с СПКЯ и 125 здоровых женщин с сопоставимыми величинами ИМТ, распространенность НАЖБП оказалась выше у пациенток с СПКЯ [34]. Наличие связи СПКЯ с НАЖБП подтверждена во многих исследованиях [35—37].

Синдром обструктивного апноэ сна (СОАС). За последние годы появилось множество подтверждений взаимосвязи СОАС, СД2, МС и сердечно-сосудистых заболеваний [38]. В исследовании F. Tanne и соавт. [37] было установлено, что для пациентов с тяжелой СОАС характерны более выраженная инсулинорезистентность, а также более распространенный стеатоз в печени, более выраженный некроз и фиброз (при биопсии печени) по сравнению с пациентами без СОАС при сопоставимом ИМТ. Считается, что патогенетические механизмы, лежащие в основе этой ассоциации, связаны с хронической прерывистой гипоксией, приводящей к увеличению уровней провоспалительных цитокинов, эндотелиальной дисфункции, окислительному стрессу, нарушению обмена веществ, и, в конечном итоге, к инсулинорезистентности [39—42].

Генетические факторы. В настоящее время установлены несколько генетических факторов развития и прогрессирования НАЖБП [43]. В 2007 г. связь НАЖБП с геном PNPLA3 была впервые выявлена с помощью полногеномного анализа ассоциаций [12]. В дальнейшем эта взаимосвязь была подтверждена в когортах японских, индийских и китайских больных НАЖБП [43—45]. В метаанализе A. Singal и соавт. [46], включившем 24 исследования с участием 9915 пациентов, показано, что PNPLA3 ассоциируется с тяжестью фиброза. Ген TM6SF2 также является модификатором НАЖБП [47—50] и его определение может найти клиническое применение.

В основе патогенеза НАЖБП лежат инсулинорезистентность и гиперинсулинемия, которые приводят к выраженным нарушениям липидного, углеводного обменов, дисбалансу между потреблением и утилизацией липидов. Вследствие повышенного поступления в печень свободных жирных кислот, снижения скорости их окисления в митохондриях и снижения синтеза липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) происходит накопление жира в клетках печени. Это приводит к нарушению утилизации триглицеридов, а их избыток откладывается в виде жировых вакуолей в гепатоцитах, что обусловливает формирование жировой инфильтрации печени — стеатоза [1]. Трансформации стеатоза в стеатогепатит происходят в результате повышения продукции жировой тканью фактора некроза опухоли α, увеличения концентрации свободных жирных кислот, активации цитохрома Р450 и перекисного окисления липидов, а также накопления свободнорадикальных форм кислорода.

Обычно НАЖБП характеризуется бессимптомным течением и часто диагностируется случайно при обследовании пациентов по другому поводу. Часто НАЖБП обнаруживается при обращении пациентов к врачу по поводу артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца, заболеваний периферических сосудов, ожирения, СД2 и др. У этих больных НАЖБП можно заподозрить по наличию синдрома цитолиза и/или гепатомегалии.

В клинической картине на первый план могут выходить симптомы, характерные для МС: висцеральное ожирение, признаки нарушения обмена глюкозы, дислипидемия и артериальная гипертензия. Часть пациентов предъявляют неспецифические жалобы на повышенную утомляемость, ноющую боль или дискомфорт в области правого подреберья без четкой связи с приемом пищи.

В тех случаях, когда НАЖБП приводит к развитию ЦП, появляются симптомы, характерные для печеночной недостаточности или портальной гипертензии: увеличение размеров живота, отеки, геморрагический синдром, энцефалопатия и т. д. [51, 52].

При случайном выявлении стеатоза необходимо подробно изучить семейный и личный анамнез, исключив вторичные причины стеатоза. Обследование пациента должно включать тщательную оценку всех компонентов М.С. При наличии у больного ожирения, СД2 и случайно выявленном повышении печеночных ферментов на фоне метаболических ФР следует провести обследование для выявления стеатоза, НАСГ и фиброза.

Комплексная оценка пациентов с подозрением на НАЖБП [5].

1. Начальное обследование:

— употребление алкоголя (о неалкогольном генезе свидетельствует употребление менее 20 г этанола в сутки женщинами и менее 30 г/сут мужчинами);

— личный и семейный анамнез по СД, артериальной гипертензии и сердечно-сосудистым заболеваниям;

— ИМТ, окружность талии, изменение массы тела;

— инфекция, вызванная вирусами гепатитов В и С;

— применение препаратов, связанных со стеатозом, в анамнезе;

— печеночные ферменты — аспартат- (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ), γ-глутамилтранспептидаза (ГГТ);

— уровень гликемии натощак, HbA_lc, пероральный глюкозотолерантный тест, уровень инсулина натощак (HOMA-IR);

— общий анализ крови;

— уровень общего ХС, ЛПВП, триацилглицерола, мочевой кислоты в сыворотке;

— УЗИ (при повышенном уровне ферментов печени).

2. Расширенное обследование:

— ферритин и насыщение трансферрина;

— обследование на целиакию, заболевания щитовидной железы, СПКЯ;

— обследование на редкие заболевания печени (болезнь Вильсона—Коновалова, аутоиммунный гепатит, дефицит α₁-антитрипсина).

Для установления степени выраженности стеатоза, некровоспалительных изменений и стадии фиброза печени у больных НАЖБП применяют различные расчетные тесты (FibroTest, Fatty Liver Index, SteatoTest, NAFLD Liver Fat score и др.). С их помощью на основе ряда показателей путем математического анализа проводят расчет соответствующего индекса.

Например, в шкале оценки содержания жира в печени при НАЖБП (NAFLD Liver Fat score) [53] для расчета используют данные о наличии или отсутствии метаболического синдрома, СД2, уровне инсулина сыворотки крови натощак, АСТ и АЛТ. Этот показатель может быть рассчитан с помощью представленного в интернете калькулятора: https://www.mdapp.co/non-alcoholic-fatty-liver-disease-liver-fat-score-nafld-lfs-calculator-358/

К неинвазивным методам диагностики НАЖБП также относится транзиентная эластография (фибросканирование, фиброэластометрия), определяющая эластичность ткани печени с помощью аппарата FibroScan. Наиболее высокая диагностическая точность метода наблюдается при выраженных стадиях фиброза. Недостатком является невозможность оценки выраженности некровоспалительного процесса, низкая информативность у пациентов с избыточной массой тела, невозможность оценки состояния печени на стадиях стеатоза, стеатогепатита и ранних стадиях фиброза.

В случае выявления выраженного фиброза окончательный диагноз устанавливают с помощью биопсии печени.

Биопсия печени — это «золотой стандарт» диагностики НАЖБП, позволяющий с высокой степенью достоверности подтвердить наличие стеатоза и воспаления, определить стадию фиброза, а также провести дифференциальный диагноз между стеатозом и НАСГ, исключить другие причины поражения печени и прогнозировать дальнейшее течение заболевания. Диагностический алгоритм оценки пациентов с подозрением на НАЖБП представлен на рисунке.

Основной целью терапии является профилактика прогрессирования болезни, главным образом, за счет модификации образа жизни (МОЖ), отмены потенциально гепатотоксичных препаратов, коррекции метаболических и липидных нарушений.

МОЖ пациентов с НАЖБП. При НАЖБП рекомендуют использовать структурированные программы МОЖ в отношении питания и физической активности (см. таблицу).

При отсутствии НАСГ или фиброза пациентам следует рекомендовать только здоровое питание и физическую активность без фармакотерапии. У пациентов с НАЖБП и избыточной массой тела/ожирением целью этих мер должно быть снижение массы тела на 7—10%, что позволит нормализовать уровень печеночных ферментов и гистологических показателей.

Лекарственная терапия НАЖБП рекомендуется при прогрессирующем НАСГ и на ранней стадии НАСГ с повышенным риском прогрессирования фиброза. К этой группе пациентов относятся лица старше 50 лет с СД, МС и устойчивым повышением уровня АЛТ [54]. Фармакотерапия также показана при НАСГ с выраженной некровоспалительной активностью [55].

Тиазолидиндионы (глитазоны) — это агонисты γ-рецепторов, активируемых пролифераторами пероксисом (PPAR-γ). Они повышают чувствительность к инсулину и удерживают жир в пределах жировой ткани. Кроме этого, глитазоны снижают уровень триглицеридов, уменьшают концентрацию циркулирующих в крови маркеров кардиоваскулярного риска и воспаления в сосудистой стенке. В нескольких рандомизированных клинических испытаниях (РКИ) было показано, что лечение пиоглитазоном в дозе 30—45 мг/сут у пациентов с НАЖБП приводит к регрессу цитолиза, стеатоза и инсулинорезистентности, а также нормализации гистологической картины по сравнению с плацебо [56—60].

Побочные эффекты пиоглитазона включают увеличение массы тела, переломы костей у женщин и реже хроническую сердечную недостаточность. Несмотря на это, при СД2 одобрено применение препарата, его также можно использовать у некоторых пациентов с НАСГ.

Витамин Е в краткосрочной перспективе является наиболее безопасным и хорошо переносимым препаратом, который рекомендуется использовать у пациентов с НАСГ при отсутствии ЦП и СД2. По данным исследования PIVENS, применение витамина Е в дозе 800 ME/сут позволяет снизить выраженность стеатоза, воспаления и баллонной дистрофии, а также стимулировать регресс НАСГ у 36% пациентов по сравнению с 21% — в группе плацебо [61]. Снижение активности АЛТ коррелирует с гистологическим улучшением, но при его отсутствии снижения АЛТ не наблюдается [62]. В то же время при изучении отдаленных результатов применения витамина Е выявлено увеличение общей смертности [63], частоты геморрагического инсульта [64] и рака простаты у мужчин старше 50 лет [65], в связи с чем необходимы дальнейшие исследования.

Урсодезоксихолевую кислоту изучали в нескольких РКИ в различных дозах и при наблюдении до 2 лет, однако отмечалось улучшение всего лишь некоторых биохимических показателей без гистологического улучшения [66—69].

Обетихолевая кислота представляет собой агонист фарнезоидного Х-рецептора (FXR), способствующий преодолению инсулинорезистентности при СД2 [70]. В исследовании FLINT 72-недельный курс лечения обетихолевой кислотой у пациентов с НАСГ и без ЦП снизил выраженность НАСГ и фиброз [71]. Основными проблемами, связанными с безопасностью и переносимостью, были повышение уровня липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и зуд.

Что касается пентоксифиллина и орлистата, то имеющихся данных недостаточно, чтобы судить об их эффективности и возможности применения при НАЖБП [72, 73].

Статины можно уверенно рекомендовать для коррекции уровня ЛПНП и снижения кардиоваскулярного риска, но их положительное или отрицательное воздействие на печеночную патологию не установлено [5].

При отсутствии эффекта от МОЖ и медикаментозного лечения может применяться бариатрическая хирургия, которая позволяет снизить массу тела и частоту метаболических осложнений со стабильными результатами в долгосрочной перспективе. Пациентов с НАСГ в сочетании с печеночной недостаточностью и/или ГЦК следует рассматривать как кандидатов на трансплантацию печени [5].

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.