Назначение статинов для первичной профилактики имеет огромное значение не только в плане потенциальной значимости для коррекции факторов риска возникновения и развития сердечно-сосудистого заболевания, сохранения здоровья индивидуума, а также заболеваемости и смертности населения [1—3], но и с позиции экономической эффективности и финансовых затрат пациента и государства [3].

Метаанализ 8 рандомизированных исследований, сравнивающих статины с плацебо в популяции высокого риска [4], показал, что во всех исследованиях общая смертность при назначении статинов практически не снижалась (ОР=0,95; 0,89—1,01), хотя частота сердечно-сосудистых событий и в меньшей степени сопутствующих исходов снижалась достоверно (ОР=0,82; 0,77—0,87).

Однако анализ и оценка полученных результатов с точки зрения первичной профилактики были несовершенны, так как выяснилось, что 8,5% пациентов исходно уже имели стеноз и закупорку (окклюзию) сосудов [5]. Более того, даже в этом случае абсолютное снижение суммарного сердечно-сосудистого риска было низким и составило всего лишь 1,5%. Это означает, что для предотвращения одного события на протяжении 5 лет в этих исследованиях следовало лечить 67 человек.

В настоящее время установлено, что результаты назначения и применения статинов более благоприятны для мужчин в возрасте 30—69 лет [3, 5]. У женщин в отличие от мужчин среднего возраста статины статистически достоверно не снижают сердечно-сосудистые события в процессе первичной профилактики (10 990 женщин; ОР=0,98; 0,85—1,12) [6]. Аналогичные результаты получены у 3239 лиц старше 69 лет (и у мужчин, и у женщин) — статины не повлияли ни на заболеваемость, ни на смертность [7].

Таким образом, оказалось, что липидснижающая терапия нецелесообразна в случае «истинной» первичной профилактики у женщин любого возраста и у мужчин старше 69 лет. Тем более на практике многие пациенты, несмотря на информированность о потенциальном благоприятном влиянии модификации образа жизни на их здоровье, отказываются от приема препарата [8].

Это подтверждает тот факт, что статины с позиции доказательной медицины должны назначаться относительно меньшему количеству людей в популяции, чем предлагают различные руководства [9].

Поскольку клинические рекомендации, руководства ориентированы на огромное количество людей и затрагивают материальные ресурсы государства, для понимания перспектив применения препарата очень важна оценка не только их клинической, но и экономической эффективности. Необходимо обоснование экономической целесообразности внедрения профилактических программ с применением статинов в реальную практику первичной профилактики.

В настоящее время все чаще с помощью математического моделирования изучаются и сравниваются с экономических позиций руководства, пособия, национальные рекомендации по дислипидемиям как в одной стране за различные годы, так и в разных странах за один и тот же период [9]. Так, сравнивалась эффективность и затратность руководств по дислипидемиям за 2003 и 2006 г. в Канаде [10, 11]. В исследовании, используя базу Canadian Heart Survey (популяция в 12 300 000 человек) с информацией о семейном анамнезе, физикальных исследованиях и липидном профиле, определяли:

— число лиц, кому рекомендуются статины;

— потенциальное число сердечно-сосудистых смертей, которых можно избежать;

— число лиц, нуждающихся в лечении статинами на протяжении 5 лет, для предотвращения 1 фатального сердечно-сосудистого события.

Анализ показал, что, хотя в 2006 г. по сравнению с 2003 г. лечение статинами было рекомендовано меньшему количеству лиц (на 1,4% человек), потенциально стало возможным избежать на 7% смертей больше. Число лиц, нуждающихся в лечении статинами на протяжении 5 лет для предотвращения одного фатального сердечно-сосудистого события соответственно уменьшилось со 172 человек в 2003 г. до 147 человек в 2006 г. Таким образом, второй более поздний вариант руководства [10], оказался клинически более эффективным, а экономически — менее затратным, чем первый [11].

В настоящее время смоделированы результаты скрининговых и лечебных рекомендаций 6 национальных и интернациональных руководств: Канады, Австралии, Новой Зеландии, США и Британского и Европейского обществ (оценивались одни и те же показатели) [10—16].

Австралийские и Британские руководства оказались наиболее эффективными — они могут предотвратить в стране за 5 лет более 15 000 смертей, в то время как в Новой Зеландии — 14 700 смертей. Но последнее руководство [13] считают более эффективным, так как оно охватывает в популяции 12,9% людей, а не 17,3%, как в Австралии [14] и Англии [16].

Самым затратным в этом смысле является Американское руководство [12], которое рекомендует статины в 2 раза большему количеству пациентов — 24,5% популяции, соответственно, если для предотвращения одной смерти в Новой Зеландии нужно пролечить 108 человек, в США — 198 человек. Поэтому рекомендации в США и Канаде требуют больших материальных затрат (более 1 млрд долларов в год в Канаде [17]). Это означает, что, даже несмотря на минимум отличий в соответствующих руководствах различных стран, их затратность сильно различается. Составленные рационально и аргументированно, они могут сберечь на национальном уровне сотни миллионов долларов.

В Японии стоимость применения правастатина в дозе 20 мг/сут колеблется в значительном диапазоне — от 2,4 до 120 млн японских йен «на год качественной жизни» пациента (Quality Adjusted Life Year — QALY). Это резкое ценовое колебание зависит от степени охвата лиц с различным уровнем риска сердечно-сосудистых заболеваний. На основании этого сделано заключение о нецелесообразности назначения статинов для лиц с низкой степенью риска сердечно-сосудистых заболеваний [18, 19].

В целом многие зарубежные руководства, пособия и рекомендации сходятся в одном: в первичной профилактике и с клинической, и с экономической точки зрения статины наиболее целесообразны у лиц с высоким риском развития событий со стороны сердечно-сосудистой системы.(Уровень доказательности А, класс рекомендаций I.)

Причины различий в эффективности и затратности. Три основных фактора объясняют различия в потенциальной эффективности (effectiveness) и затратности (efficiency) руководств, пособий, рекомендаций по коррекции гиперхолестеринемий:

— интерпретация научных результатов клинических исследований по применению статинов;

— способ использования этих результатов в проведении скрининга и создания клинических рекомендаций;

— различия в профиле и оценке риска в различных популяциях.

Интерпретация научных результатов клинических исследований по применению статинов. Все авторы Heart Protection Study Collaborative Group цитируют практически одни и те же клинические испытания и сходятся во мнении, что статины эффективны в снижении риска коронарных событий у лиц с высоким риском, даже при низком содержании ХС ЛПНП [20].

Использование клинических результатов в проведении скринингов и создании клинических рекомендаций. В первичной профилактике эффективность руководств и программ достоверно зависит от доли людей с риском сердечно-сосудистых заболеваний, которым рекомендуются статины. В Новой Зеландии, Австралии и Великобритании статины рекомендуются всем лицам с высоким риском. В остальных рекомендациях фигурируют в основном те или иные пороговые значения липидов. Назначение статинов большему числу людей со средним или низким риском снижает эффективность вмешательства и повышает затратность. Более того, установленным считается тот факт, что польза от статинов у лиц с низким риском гораздо меньше, чем у лиц со средним, а тем более с высоким риском [1, 2, 18—21].

Различия в профиле и оценке риска в различных популяциях. Назначение статинов лицам с любым риском сердечно-сосудистых заболеваний может быть эффективным в двух гипотетических ситуациях: если допустить, что основной вклад в заболеваемость и смертность в популяции принадлежит лицам с низким риском; если бы статины оказывали больший эффект при низких значениях холестерина. Поскольку обе ситуации маловероятны, то руководства по типу новозеландских, австралийских оказываются наиболее приемлемыми для большинства как развитых, так и развивающихся стран.

Следует также учитывать, что оценка риска в различных популяциях различается. В настоящее время практически все используют стратификацию риска по различным конечным точкам и различным алгоритмам или по карте Фремингемского исследования (Framingam heart Study data or algorithms) [22] или SCORE (Systematic Coronary Risk Evaluation) [23].

Оптимальным вариантом были бы таблицы стратификации риска для каждой страны и каждой популяции, так как они не всегда точны в определении степени риска в различных популяциях. Так, известно, что Фремингемский алгоритм переоценивает низкий риск в некоторых популяциях [24]. Кроме того, он в основном правомерен для жителей США и Канады.

Причины разногласий. Существующие руководства основаны на не совсем правильном представлении о четком континууме сердечно-сосудистого риска в сердечно-сосудистое заболевание; часто сведения по вторичной профилактике лиц с сердечно-сосудистыми заболеваниями экстраполируются на лиц, имеющих отношение к первичной профилактике, с сердечно-сосудистым риском, но не с заболеванием. Более того, результаты исследований по первичной и вторичной профилактике часто приводятся вместе. Так, выводы исследовательской группы специалистов по лечению гиперхолестеринемий (Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) collaboration), исследователей, которые проводят периодические метаанализы сведений по заболеваемости и смертности в широкомасштабных рандомизированных липидмодифицирующих исследованиях, основаны на объединенном эффекте как в первичной, так и вторичной профилактике [5]. Имея индивидуальную базу данных, они могли опубликовать результаты, полученные у 41 354 пациентов в случае истинной первичной профилактики, однако посчитали и доложили об абсолютной пользе статинов у 47 925 человек без коронарной болезни сердца, хотя в эту группу входили 6570 пациентов с преклинической цереброваскулярной и периферической сосудистой патологией. Такое совмещение лиц с вторичной профилактикой, у которых 5-летняя вероятность сердечно-сосудистых событий составляла 25—30%, и лиц с истинной первичной профилактикой (с 5-летней вероятностью сердечно-сосудистых событий в их исследовании до 9%), увеличило оценку абсолютной пользы статинов по риску в этих исследованиях с 1,5 до 2,5% [3, 5].

Оценка перспектив использования статинов. По данным имеющихся в настоящее время крупных исследований, целевыми группами для окончательного решения вопроса о назначении статинов с позиции доказательной медицины и субпопуляциями практического интереса для первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний являются:

— мужчины в возрасте 70 лет и старше;

— все женщины;

— лица с сахарным диабетом;

— пациенты с дефицитом массы тела;

— больные, принимающие 5 препаратов и более;

— дифференцированно и сравнительно группы в нижней средней и верхней терцилях кардиоваскулярного риска.

При этом информативными могут и должны быть следующие конечные точки: общая смертность, все кардиоваскулярные события, случаи рака, серьезные побочные эффекты.

Метаанализ 31 рандомизированного исследования (на основе электронной базы) с 2003 г. по апрель 2004 г. в Великобритании [25] для оценки перспектив использования статинов выявил, что статины снижают относительный риск всех случаев общей смертности, сердечно-сосудистой смертности и смертности от ИБС и фатального инсульта. Но эта терапия ассоциирована также со снижением относительного риска заболеваемости (нефатальным инсультом, нефатальным инфарктом миокарда, транзиторной ишемической атакой, нестабильной стенокардией) и коронарной реваскуляризации. Сведения об эффективности применения статинов в различных подгруппах (по полу, возрасту, степени риска, продолжительности применения и др.) ограничены.

Возникает необходимость в изучении безопасности приема препарата в более продолжительных исследованиях, поскольку возможен прием препарата совсем молодыми людьми на протяжении всей жизни (в течение 50 лет и более). Требуются также сравнительные исследования различных препаратов с учетом их стоимости.

Показана различная экономическая эффективность при первичной или вторичной профилактике и ее зависимость от возраста, пола и степени риска. Например, при вторичной профилактике дополнительный коэффициент затраты—эффективность (Incremental cost-effectiveness ration — ICERs) повышается с возрастом и варьирует от 10 000 до 17 000 фунтов за каждый год качественной жизни (QALY) для 45 и 85 лет соответственно [25]. Первичная профилактика дороже и больше зависит от возраста пола и риска (она колеблется в пределах от 20 000 до 27 500 фунтов для мужчин, от 21 000 до 57 000 фунтов для женщин). Результаты зависят от стоимости препарата и от болезни, на которую направлены превентивные усилия (например, на транзиторную ишемическую атаку или на инсульт). Снижение риска ИБС на 0,5% стоит в среднем 20 000 фунтов [25].

Учитывая целый комплекс заболеваний у лиц старше 65 лет, а также их меньшую склонность к медикаментозному лечению и приверженности, американские врачи за последние годы все чаще поднимают вопрос о повышении квалификации медицинских сестер и помощников врачей [26]. В то же время отмечается роль и значение образовательных программ не только для профессионалов, но и для населения [12, 27].

Уровень доказательности. Проведенный компьютеризированный поиск в базе PubMed с 1980 г. по июнь 2006 г.

(с использованием ключевых слов отдельно или перекрестно: статины, HMG-CoA reductase ингибитор, холестерин, пожилой возраст, сердечно-сосудистые заболевания, первичная профилактика, стратификация риска и С-реактивный белок) выявил 445 источников, 12 из которых точно отвечали на вопрос о роли статинов в первичной профилактике у лиц старшей возрастной группы [28]. В основном они свидетельствуют об отсутствии доказательной базы эффективности применения статинов у лиц старше 65, а тем более 75 лет. (Уровень доказательности С, класс рекомендаций IIb.)

В отношении мужчин среднего возраста на основании исследования Caerphilly Prospective Study (1984—1997 гг.), которое отслеживало первичное сердечно-сосудистое событие у 1653 лиц среднего возраста за 10 лет, установлено, что при назначении статинов всем лицам в популяции и снижении предполагаемого риска на 30% для предотвращения одного случая сердечно-сосудистых заболеваний необходимо лечить 26 пациентов (количество нуждающихся в лечении — number needed to treat, NNT).

Низкое число (12,1) нуждающихся в таком лечении получается, если назначать статины только 14% пациентов (по рекомендации National Service Framework; стратегия National Health Service в Великобритании). Тогда предполагаемое снижение новых случаев составит только 9,1% (см. таблицу).

У лиц с высоким и низким кардиоваскулярным риском получен достаточно однозначный ответ — положительный (в пользу статинов) в первом случае и отрицательный (по причине бесполезности) во втором (уровень доказательности А), однако для лиц со средним риском и с гиперхолестеринемией (с уровнем доказательности В и С) необходимы дальнейшие проспективные рандомизированные и контролируемые исследования.

В США с помощью модели «Markov-type cost-effectiveness» оценили перспективные гипотетические финансовые издержки с 2010 по 2040 г. при полном следовании рекомендациям ATPIII Primary Prevention [12, 30]. При назначении статинов 9,7 млн пациентам и интенсификации терапии статинами у 1,4 млн человек в стране можно будет предотвратить до 20 000 инфарктов миокарда и 10 000 смертей от сердечно-сосудистых заболеваний. При этом ежегодные расходы за сохраненный год качественной жизни при стоимости статинов 2,11 доллара за таблетку составят 3,6 млрд долларов (42 000$/QALY) [30].

Стратегия назначения статинов, рекомендованная ATPIII Primary Prevention, может быть реализована, если общество готово платить 50 000$/QALY при стоимости статинов 1,54—2,21 доллара за таблетку. Считается, что чем ниже стоимость статинов, тем либеральней может быть статиновая терапия, а при стоимости менее 0,10$ можно рекомендовать всем лицам с уровнем ХС ЛПНП выше 3,4 ммоль/л (>130 мг/дл). Альтернативная немедикаментозная первичная профилактика дешевле и предпочтительней; выбор статиновой терапии зависит от стоимости статинов и от того, какая доля населения готова заплатить за них требуемую сумму [30].