Результаты крупных клинических исследований CARE [1], AF CAPS/Tex CAPS [2], MIRACL [3] у больных сахарным диабетом (CД) показали, что статины на 23—28% снижают уровень мозгового инсульта, на 43% — общей смертности, на 55% — риск нефатального инфаркта миокарда (ИМ) и коронарной смерти.

Последние результаты исследования ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) [4] по интенсивному снижению уровня глюкозы у пациентов с диабетом и очень высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений за 5-летний и меньший период наблюдения показали значительное снижение частоты развития ИМ, тогда как повышенный уровень смертности сохранился [4] даже после перехода пациентов от интенсивного гипогликемического лечения к традиционному. При этом сохранялся одинаковый уровень смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, исключая ИМ, в группе интенсивного лечения до и после перехода на традиционное лечение. Также обращает внимание увеличение уровня общей смертности в группе интенсивного гипогликемического лечения уже на ранней стадии исследования. Длительный период наблюдения не дал объяснений данному факту.

По результатам исследования ACCORD складывается впечатление о сохранении высокого риска сердечно-сосудистой смерти у больных СД на ранней и последующей стадии эффективной гипогликемизирующей терапии. Причины негативных клинических исходов гипогликемического лечения в исследовании ACCORD не рассматривались. Однако в литературе описаны долгосрочные метаболические последствия некомпенсируемой инсулиновой недостаточности, которые не устраняются немедленно назначением заместительной инсулинотерапии. Таким образом, возможны долгосрочные метаболические последствия некомпенсируемой инсулиновой недостаточности, с которой связаны рекомендации очень постепенного достижения целевых значений гликемии и HbА1с у людей с длительной и существенной декомпенсацией обмена веществ. Иначе возможно прогрессирование осложнений СД, в частности диабетической ретинопатии, и рост сердечно-сосудистой смертности, особенно при СД 2-го типа [5].

Опыт применения монотерапии статинами у больных с сердечно-сосудистой патологией показывает, что их назначение в средних дозах не всегда приводит к снижению сердечно-сосудистого риска и достижению целевого уровня показателей липидного спектра крови. Назначение высоких доз нередко сопровождается снижением ХС ЛПВП [6]. Проблема достижения безопасного уровня гликемии у больных СД, принимающих статины, актуализируется развитием нарушений реологических свойств крови, которые при сочетании СД и ишемической болезни сердца достоверно коррелируют со сниженной антитромботической активностью сосудистой стенки [7], влиянием (не до конца ясным) скорости снижения гипергликемии на реологию крови и сердечно-сосудистый риск при эффективной стартовой гипогликемической терапии. В связи с этим в клинических условиях проводится поиск препаратов, обладающих положительным воздействием на частоту и выраженность диабетических осложнений вне зависимости от степени компенсации углеводного обмена [8, 9]. В последние годы для лечения СД 1-го и 2-го типов предприняты попытки применения ω3-полиненасыщенных жирных кислот (ω3-ПНЖК), которые позволяют снизить риск СД 1-го типа [10], повысить ХС ЛПВП и в сочетании с диетой и средними дозами статинов достичь целевых гиполипидемических показателей [2, 11—13]. Широкому применению ω3-ПНЖК у больных СД 2-го типа с сопутствующей артериальной гипертонией и ишемической болезнью сердца способствует увеличение под действием ω3-ПНЖК чувствительности тканей к инсулину, а препятствует не до конца ясное влияние на вязкость цельной крови и сердечно-сосудистый риск в связи с возможным улучшением контроля гликемии. Изучение особенностей применения статинов и ω3-ПНЖК на реологические показатели крови может открыть дополнительные возможности управления сердечно-сосудистым риском у больных СД 2-го типа с сопутствующей сердечно-сосудистой патологией.

Цель исследования — изучение особенностей динамики гликемических и реологических показателей крови во взаимосвязи с сердечно-сосудистым риском у больных СД 2-го типа при раздельном и комбинированном применении статинов и ω3-ПНЖК.

Проведено рандомизированное проспективное, сравнительное исследование, протокол которого был одобрен региональным этическим комитетом. Обследованы 40 пациентов (средний возраст — 63,2±10,6 года), страдающих СД 2-го типа в стадии компенсации и субкомпенсации углеводного обмена. Клиническая характеристика больных представлена в табл. 1.

Больные получали базисную терапию артериальной гипертонии и стабильной стенокардии напряжения, включая эналаприл (15,5±4,5 мг/сут), амлодипин (7,5±2,5 мг/сут), индапамид (2,5 мг/сут), метопролол (100 мг/сут), при необходимости нитраты. В качестве сахароснижающей терапии применяли глибенкламид или метформин (перорально), дозировка и кратность которых подбирались индивидуально под контролем показателей суточного гликемического профиля до достижения субкомпенсации или компенсации диабета.

После рандомизации на две группы пациентам основной группы в дополнение к базисной терапии назначался симвастатин (20 мг/сут) и капсулированный рыбий жир ω3-ПНЖК (1,0 г/сут во время еды утром и вечером). Пациенты контрольной группы получали симвастатин в той же суточной дозировке без дополнительного приема ω3-ПНЖК. Все пациенты, участвовавшие в исследовании, страдали артериальной гипертонией, кроме того, у 45% больных основной группы и 40% контрольной наблюдалась ишемическая болезнь сердца. Больные получали базисную терапию артериальной гипертонии и ишемической болезни сердца: эналаприл, амлодипин, метопролол, аспирин, при необходимости нитраты. В качестве сахароснижающей терапии использовались пероральные гипогликемические препараты производных сульфонилмочевины (глибенкламид) и/или бигуанид (метформин). Продолжительность исследования составила 12 нед. Группы больных были сопоставимы по возрасту, коморбидности, тяжести основного заболевания, характеру проводимой базисной терапии СД, артериальной гипертонии, стабильной стенокардии напряжения.

У пациентов определяли биохимические показатели крови: глюкозу капиллярной крови (с помощью набора Ольвекс унифицированным методом по конечной точке); НbА_1с (с использованием набора ВИТАЛ унифицированным методом аффинной хроматографии); общий ХС (с использованием набора ВИТАЛ унифицированным ферментативным методом); ХС ЛПВП (с помощью набора ВИТАЛ унифицированным энзиматическим методом) с последующим расчетом показателей ХС ЛПНП и ХС ЛПОНП, индекса атерогенности; триглицериды (с помощью набора LACHEMA унифицированным энзиматическим методом).

Вязкость цельной крови (ВЦК) определяли на ротационном вискозиметре оригинальной конструкции (патент РФ №2390758) при скоростях сдвига: 3,1 с^-1; 6,3 с^-1; 18 с^-1; 36 с^-1; 60 с^-1; 78 с^-1, моделирующих движения крови в сосудах микро- и макроциркуляторного русла. Кровь для исследования брали утром натощак из кубитальной вены в количестве 6,0 мл (25 ЕД гепарина на 1 мл крови). Во время исследования образец крови термостатировали при 37 оС.

Статистическую обработку полученных результатов проводили на основе пакета программ Excel 2007 и Statistica 6.0, оценку достоверности — по t-критерию Стьюдента. Критический уровень значимости при проверке гипотез составил р=0,05. Для оценки качества и эффективности вмешательства рассчитывали следующие показатели: относительный риск (ОР), абсолютный риск (АР), сокращение абсолютного риска (САР), границы доверительного интервала (ДИ) для САР и ОР, отношение шансов двух вариантов вмешательств (ОШ), ДИ для ОШ; также рассчитывали число больных, требующих лечения, для предотвращения одного неблагоприятного исхода.

К концу исследования в основной группе больных, получавших комбинированную терапию ω3-ПНЖК и cимвастатином, средний уровень HbА_1с снизился на 6,2% (р>0,05), а в контрольной группе не изменился (+0,5%; p>0,05) (рис. 1, табл. 2).

Отмечена тенденция к снижению гликемии натощак в основной (–18,9%; р>0,05) и в контрольной (–2,9%; р>0,05) группах. Клинически манифестных эпизодов гипогликемий в обеих группах больных не отмечено (рис. 2).

Динамика липидно-реологических показателей крови при лечении представлена в работе [14]. Необходимо отметить, что исходно средние показатели ВЦК в исследуемых группах достоверных различий не имели. В динамике лечения в обеих группах больных СД в конце курса лечения показатели ВЦК на малой скорости сдвига (3,9 с^-1) в процессе лечения снизились на 13,9 и 22,7% соответственно. При этом в основной группе установлено статистически достоверное снижение (улучшение) показателей ВЦК всего диапазона скоростей сдвига. В контрольной группе отмечено статистически значимое снижение ВЦК диапазона минимальной скорости сдвига (3,1 с^-1).

При проведении множественного корреляционного анализа показателей гликемии и ВЦК в обеих группах выявлены статистически достоверные корреляции между показателями вязкости всех диапазонов сдвига и показателями гликемии (r=0,389—0,527). После лечения прямые корреляционные связи стали отрицательными, но не достоверными.

Отрицательный характер связей между показателями ВЦК и гликемией в процессе лечения можно объяснить вероятным влиянием «метаболической памяти» вследствие некомпенсированной до лечения инсулиновой недостаточности [5], которая обусловлена гликолизилированием белков и сохраняется определенное время после достижения нормогликемии в тканях и форменных элементах крови, в частности в эритроцитах, на срок не менее 12 нед, соответствующий длительности проведенной терапии. В результате снижение HbA1с на 6,2% в группе комбинированного лечения может быть недостаточно эффективным для контроля сердечно-сосудистого риска у части больных СД со стойкими метаболическими и реологическими нарушениями крови. Об этом может свидетельствовать качественно идентичный характер взаимосвязей между показателями ВЦК и НbА_1с до и после лечения в исследованном диапазоне скоростей сдвига. Так, корреляции между НbА_1с и ВЦК сопоставимых скоростей сдвига исходно составляли: r=–0,36 (р<0,05); r=–0,49 (р<0,05); r=–0,53 (р<0,05); после проведенного лечения: r=–0,39 (р<0,05); r=–0,43 (р<0,05); r=–0,44 (р<0,05). Отрицательные данные корреляции, несмотря на снижение HbА1с в результате лечения, могут свидетельствовать о возможном повышении или отсутствии снижения показателей ВЦК у части пациентов основной группы. При детальном анализе у 10 (50%) больных основной группы выявлено фактическое снижение показателей ВЦК диапазона скорости сдвига 3,1 с^-1, 36 с^-1 и 60 с^-1, в то время как в контрольной группе отсутствие снижения ВЦК сопоставимого диапазона скоростей сдвига наблюдалось у 14 больных (табл. 3).

Одновременно был проведен анализ показателя НbА_1с в двух подгруппах основной группы больных с учетом динамики изменений показателей ВЦК 36 с^-1 и 60 с^-1(табл. 4).

Анализ статистически значимых различий изменений уровня НbА_1с в сравниваемых подгруппах параметрическими критериями был невозможен вследствие малочисленности сравниваемых подгрупп. Поэтому был проведен анализ достоверности различий с помощью многофункционального статистического критерия φ* Фишера. Результат эффективности вмешательства оценивался по качественному критерию снижения НbА_1с в сравнении с общегрупповым 6% снижением в основной группе в результате проведенного лечения. Сопряженность результатов снижения НbА_1с с динамикой ВЦК представлена в табл. 5.

В результате расчета критерия φ* Фишера получена величина 2,07 с табличным значением р=0,019, что соответствует статистически значимому различию по качественному критерию (% снижения НbА_1с от исходного уровня) в подгруппах основной группы и дополнительному сахароснижающему действию ω3-ПНЖК в дозе 1,0 г/сут, использованного в лечении больных СД. Из представленных данных можно сделать вывод о том, что ухудшение показателей ВЦК 36 с^-1 и 60 с^-1 может быть патофизиологически связано с внутрисосудистым механизмом формирования очень высокого сердечно-сосудистого риска.

В связи с этим показатели относительного, абсолютного сердечно-сосудистых рисков, отношение шансов рисков и их доверительные интервалы рассчитывали с учетом динамики показателей ВЦК 36 с^-1 и 60 с^-1 (по данным табл. 3) на основании известных формул [15]: ОР=1,66; ДИ р=0,05 для ОР при df (степень свободы)=39 [2,70; 2,80]; снижение абсолютного риска САР=20%, ДИ р=0,05 для САР при df=39 [0,83; 1,39]; ОШ=2,33; ДИ р=0,05 для ОШ при df=39 [2,23; 8,89]; число больных СД, требующих лечебного вмешательства (симвастатин + ω3-ПНЖК) для предотвращения одного неблагоприятного исхода: ПТЛ =1/САР=1/0,20=5 человек.

По итогам 5-летнего исследования ACCORD отмечено, что более низкий уровень HbA1с, определяемый в начале исследования, оказывал более выраженный положительный эффект на результат интенсивного лечения, чем в других группах больных СД [4]. Интенсивная терапия была эффективнее у пациентов, имевших исходно менее высокие показатели НbА_1с. Но это наблюдение, отмеченное только в одной подгруппе, не было статистически достоверным и поэтому должно, по мнению авторов, рассматриваться только как интересное наблюдение.

В нашем исследовании комбинированная гиполипидемическая терапия эффективнее снижала гликемию у больных СД с недостоверно более высоким исходным уровнем HbА1с. По аналогии с результатами исследования ACCORD полученный нами более эффективный гипогликемический эффект может существенно не влиять на риск сердечно-сосудистых осложнений или даже может его увеличивать за счет более эффективной коррекции гликемии. Несмотря на имеющиеся данные о снижении с помощью глибенкламида метаболической защиты β-клеток поджелудочной железы и миокарда [16], мы не выявили различий ни в течении стенокардии, ни в случаях клинически манифестной гипогликемии, которая могла выступить дополнительным фактором риска сердечно-сосудистых осложнений в исследованных группах. Для оценки эффективности лечения мы провели статистическую оценку результатов на основании показателей относительного, абсолютного риска, ОШ вмешательств, их доверительных интервалов в сравниваемых группах лечения с учетом динамики показателей ВЦК диапазона 36 с^-1 и 60 с^-1. О возможности внутрисосудистого механизма формирования высокого риска сердечно-сосудистых осложнений у больных СД 2-го типа с сопутствующей ишемической болезнью сердца свидетельствуют часто выявляемые нарушения реологии крови у данной категории больных [5]. Данные литературы [17] свидетельствуют о связи лабильности АД, кардиальной ишемии у больных СД 2-го типа с сопутствующей артериальной гипертонией с нейрососудистыми осложнениями и неблагоприятным прогнозом заболевания. У больных с метаболическим синдромом и повышенным АД установлено снижение дилатационного резерва артериол. Увеличение вязкости крови при метаболическом синдроме и сниженном дилатационном резерве артериол повышает общее периферическое сопротивление сосудов в большей степени, чем в физиологических условиях [18]. Если резерв дилатации коронарного сосудистого русла исчерпан, то реологические параметры крови приобретают особо важное, лимитирующее доставку кислорода в миокард значение.

Полученные данные позволяют расценивать более высокие показатели ВЦК 36 с^-1, 60 с^-1 при снижении HbA1с ≤6% у части больных основной группы как недостаточно модифицированный фактор очень высокого риска сердечно-сосудистых осложнений, лимитирующий миокардиальную оксигенацию. В качестве причин недостаточно эффективной модификации данного фактора риска могут рассматриваться исходное гликозилирование гемоглобина и изменения морфологии эритроцитов, которые увеличиваются при постарении эритроцитов на фоне метаболического синдрома (рис. 3).

Исходя из роли реологических нарушений крови в патогенезе развития артериальной гипертонии, тканевой гипоксии, сердечно-сосудистых осложнений у больных СД 2-го типа представляется патогенетически обоснованной связь нарушений ВЦК средних сдвиговых напряжений с более высоким сердечно-сосудистым риском. Согласно существующим национальным рекомендациям, разработанным комитетом экспертов ВНОК [19], артериальная гипертония у всех больных СД исходно стратифицирована в группу очень высокого дополнительного сердечно-сосудистого риска. Для оценки эффективности вмешательства расчет показателей относительного, абсолютного риска, отношения шансов вмешательства, их доверительных интервалов проанализирован с учетом частот ухудшений показателей ВЦК 36 с^-1 и 60 с^-1 в сравниваемых группах.

Доверительный интервал ДИ (95%) ОР [2,70; 2,80] для показателя относительного риска равен 1,66, т.е. находится правее единицы. Следовательно, ОР сердечно-сосудистых осложнений статистически значим и выше в группе, соответствующей первой строке табл. 2, т.е. выше в контрольной группе. Доверительный интервал ДИ (95%) САР [0,83; 1,39] 20% снижения абсолютного риска сердечно-сосудистых осложнений в результате вмешательства с применением ω3-ПНЖК не включает 0. Следовательно, различия между группами по изучаемому признаку являются статистически значимыми. Доверительный интервал ДИ (95%) ОШ [2,23; 8,89] для отношения шансов равен 2,33, т.е. находится правее единицы. Следовательно, шанс развития изучаемого состояния (ухудшения ВЦК и повышения общего сердечно-сосудистого риска) статистически значим и выше в группе, соответствующей первой строке табл. 2, т.е. контрольной.

Полученные данные свидетельствуют о том, что включение в схему гиполипидемической терапии статинами 12-недельного приема ω3-ПНЖК (1,0 г/сут) у больных СД 2-го типа с сопутствующей артериальной гипертонией и ишемической болезнью сердца статистически значимо снижает уровень HbА1с (на 10,9%), показатель относительного риска сердечно-сосудистых осложнений, показатель абсолютного риска сердечно-сосудистых осложнений (на 20%) и отношение шансов абсолютного и относительного риска развития сердечно-сосудистых осложнений. Показатель ПТЛ (число больных СД, требующих лечебного вмешательства с использованием ω3-ПНЖК для предотвращения одного неблагоприятного события) составляет 5 (20%) человек.

По данным литературы [18], объективным критерием эффективности проводимой терапии при метаболическом синдроме и СД является динамика НbА_1с, снижение которого на 1% сопровождается статистически достоверным уменьшением риска развития сосудистых осложнений (ИМ, мозговой инсульт и др.) на 20% и более. Это закономерно, поскольку высокий уровень НbА_1с снижает диссоциацию оксигемоглобина и вместе с реологическими нарушениями крови ухудшает транспорт кислорода в ткани [20], способствует развитию дистрофических изменений в миокарде при СД [21]. При этом миокардиальную гипоксию при СД потенцирует интенсификация окисления липидов и аминокислот через стадию кетокислот, требующая значительно большее количество кислорода, чем для окисления глюкозы [22]. При СД это приводит к повышению потребности периферических тканей и миокарда в кислороде [4], росту симпатической стимуляции миокарда и его электрической нестабильности с высоким риском электромеханической диссоциации и остановки кровообращения. Параллельными исследованиями ЭКГ и напряжения кислорода в миокарде показано [23], что снижение внутри миокарда рО2 на 25% от исходного уровня независимо от его происхождения приводит к прогрессирующим изменениям внутрисердечной проводимости. Дальнейшее снижение заканчивается остановкой сердца и развитием фибрилляции желудочков — внезапной смертью [23]. По данным зарубежных авторов [24], резкий дисбаланс между окислением глюкозы и жирными кислотами в сторону последних, повышенная концентрация жирных кислот в ишемизированной зоне миокарда являются основными факторами реперфузионного повреждения, дисфункции миокарда и развития опасных нарушений ритма сердца.

Согласно современным рекомендациям Американской ассоциации кардиологов по рациональной диетотерапии [24], у больных ишемической болезнью сердца считается обоснованным применение эйкозапентаеновой и докозагексаеновой кислот в дозе примерно 1000 мг/сут. Выбор такой дозы во многом основан на результатах исследования GISSI-Prevenzione, которые свидетельствовали об эффективности применения ω3-ПНЖК по 850 мг/сут. Изучение частоты фатальной аритмии в исследованиях FAAT [25], SOFA [26] у пациентов группы высокого риска с использованием длинноцепочечных ω3-ПНЖК также подтвердило их профилактическую эффективность. При этом в отличие от фармацевтических антиаритмических препаратов у ω3-ПНЖК не выявлялось проаритмического действия и токсичности. Экспериментальные исследования показали способность ω3-ПНЖК воздействовать на потоки проводимости, особенно быстрые зависимые каналы L-типа, в мембранах клеток сердца. Полагают, что эти эффекты могут быть основой антиритмогенного действия жирных кислот [27, 28]. Результаты проведенного нами исследования не противоречат известным данным об антиритмогенном действии ω3-ПНЖК. Вместе с тем анализ полученных результатов свидетельствует о дополнительным сахароснижающем действии и позитивном реологическом эффекте диапазона средних скоростей сдвига 12-недельного применения симвастатина и капсулированного рыбьего жира ω3-ПНЖК в дозе 1,0 г/сут у больных СД 2-го типа с сопутствующими артериальной гипертонией и ишемической болезнью сердца.

Возможным механизмом реализации дополнительного гипогликемического эффекта комбинированной гиполипидемической терапии больных СД 2-го типа является улучшение морфофункциональных параметров эритроцитов, оптимизирующих регионарный кровоток и доставку кислорода в ткани. Однако необходимы более обширные и более продолжительные клинические исследования в этом направлении, которые ответят на некоторые не рассматриваемые в рамках данной проблемы дискуссионные вопросы.

По результатам проведенного нами исследования оформлена заявка на получение патента на изобретение.

1. Применение капсулированного рыбьего жира ω3-ПНЖК в дозе 1,0 г/сут вместе с симвастатином в течение 12 нед у больных СД 2-го типа тяжелого течения с сопутствующими артериальной гипертонией и ишемической болезнью сердца со стабильной стенокардией напряжения статистически значимо снижает показатели НbА_1с, относительного риска сердечно-сосудистых осложнений, показатель абсолютного риска сердечно-сосудистых осложнений (на 20%), отношение шансов абсолютного и относительного риска сердечно-сосудистых осложнений.

2. Схема 12-недельного гипогликемического, антигипертензивного, антиангинального лечения в сочетании c комбинированной гиполипидемической терапией симвастатином и ω3-ПНЖК под контролем показателей ВЦК, моделирующих регионарный кровоток среднесдвиговых напряжений, может быть рекомендована для нивелирования метаболической глюкозотоксичности и протекции прогрессирования очень высокого дополнительного риска сердечно-сосудистых осложнений у больных СД 2-го типа с сопутствующей артериальной гипертонией и ишемической болезнью сердца.

3. У больных СД 2-го типа тяжелого течения с сопутствующими артериальной гипертонией и ишемической болезнью сердца 3-месячный курс комбинированной гиполипидемической терапии ω3-ПНЖК (1,0 г/сут) и симвастатина снижает риск одного неблагоприятного исхода на 20%.