Сравнительный анализ эффективности вагинальных форм прогестерона в программах экстракорпорального оплодотворения

Применение препаратов прогестерона при переносе эмбриона в программах экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) является необходимым этапом успешного лечения бесплодия. Обязательное использование прогестерона в протоколах ЭКО с планированием переноса в цикле стимуляции яичников обусловлено несколькими факторами. Во-первых, выработка высокой концентрации стероидов несколькими желтыми телами, сформированными после пункции фолликулов, приводит к преждевременному лютеолизу вследствие подавления секреции лютеинизирующего гормона (ЛГ) гипофизом по принципу отрицательной обратной связи [1]. Во-вторых, применение в протоколах стимуляции агонистов и антагонистов гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) с целью предотвращения «паразитарного» пика ЛГ на этапе стимуляции яичников также подавляет выработку ЛГ после пункции фолликулов [2]. В-третьих, аспирация гранулезных клеток при пункции фолликулов приводит к нарушению эндогенной продукции прогестерона [3].

Согласно результатам систематического обзора, опубликованного в 2015 г., применение препаратов прогестерона в программах ЭКО статистически значимо повышает частоту наступления беременности по сравнению с плацебо [4]. Назначение препаратов прогестерона в период до 48 ч или в период 48—96 ч после пункции не показало отличий по частоте наступления беременности при переносе эмбриона в полость матки в цикле стимуляции яичников [5]. Многочисленные мета-анализы и систематические обзоры не показали преимуществ того или иного способа применения прогестерона (внутримышечный, подкожный, вагинальный, пероральный), назначаемого для поддержки лютеиновой фазы цикла [4—9]. Однако согласно данным глобального веб-опроса, в котором приняли участие более 400 медицинских центров из 82 стран, большинство (74,1% респондентов) специалистов в мире предпочитают вагинальный путь введения прогестерона [10].

Преимуществами вагинальных форм прогестерона являются:

— отсутствие локальной болезненности как при внутримышечном пути введения;

— отсутствие системных побочных эффектов;

— отсутствие эффекта первичного прохождения через печень и снижение риска побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта, как при пероральном приеме;

— быстрая абсорбция, высокая биодоступность;

— локальный эффект на эндометрий [11].

Несмотря на все очевидные преимущества вагинального пути введения микронизированного прогестерона, в клинической практике известны случаи возникновения зуда, жжения во влагалище, отека наружных половых органов. Нередки жалобы пациенток на дискомфорт, связанный с ощущением «вытекания» препарата [11, 12].

Поэтому предметом для дальнейшего изучения явилось создание новых лекарственных форм с применением биоадгезивных полимеров, позволяющих пролонгировать высвобождение препарата [13]. Установлено, что для адгезии к эпителию слизистой оболочки важны физико-химические свойства нерастворимых в воде полимеров. Роль физического взаимодействия между цепями полимера наиболее выражена у поликарбофила. Благодаря этим свойствам поликарбофил выбран в качестве носителя для геля [11].

В настоящем исследовании для поддержки лютеиновой фазы цикла применялся вагинальный гель «Миражэль» (АО «Вертекс», Россия»), для которого доказана биоэквивалентность оригинальному препарату «Крайнон» (Merck Serono Limited, Великобритания), а также в предыдущих исследованиях показана сопоставимая безопасность [14]. В препарате «Миражэль», как и в оригинальном препарате, прогестерон в виде вагинального геля включен в полимерную систему доставки, которая связывается со слизистой оболочкой влагалища и обеспечивает непрерывное высвобождение прогестерона, по крайней мере, в течение 3 дней. Этим объясняется возможность применения биоадгезивного вагинального геля «Миражэль» для поддержания лютеиновой фазы в процессе выполнения программы вспомогательных репродуктивных технологий 1 раз в день.

Во многих исследованиях проведена сравнительная оценка эффективности и безопасности вагинального биоадгезивного геля по сравнению с другими препаратами прогестерона. В рандомизированном клиническом исследовании группой авторов из Чехии показано, что эффективность и безопасность не различались при использовании прогестерона в виде биоадгезивного геля по сравнению с вагинальным применением микронизированного прогестерона в капсулах, однако гель гораздо лучше переносился пациентками [14]. Переносимость препаратов оценивалась пациентками методом анкетирования. Вопросы анкеты (всего 21 пункт) касались путей введения лекарственных средств, наличия или отсутствия раздражения в области влагалища, вытекания компонентов препарата из влагалища и т.д. Биоадгезивный гель вызывал меньше субъективных жалоб, чем микронизированный прогестерон [15].

Цель исследования — выполнить анализ эффективности программ ЭКО с переносом эмбриона у пациенток с поддержкой лютеиновой фазы цикла биоадгезивным вагинальным гелем прогестерона (Миражэль) и микронизированным прогестероном в капсулах (Утрожестан) по показателю частоты клинической беременности в расчете на перенос эмбриона.

В период с мая 2022 г. по май 2023 г. на базе ООО «Клинический институт репродуктивной медицины» выполнен ретроспективный сравнительный анализ эффективности проведения программ ЭКО по показателю частоты клинической беременности в расчете на перенос эмбриона у пациенток двух групп с разными препаратами прогестерона для гормональной поддержки после пункции фолликулов.

В исследование включено 309 пациенток, разделенных на две группы методом слепой выборки, подписавших информированное добровольное согласие согласно Федеральному закону от 12.04.10 №61 «Об обращении лекарственных средств». Пациенткам 1-й группы (n=154) в качестве гормональной поддержки со следующего дня после пункции фолликулов назначен вагинальный гель прогестерона «Миражэль» 90 мг/сут (АО «Вертекс», Россия), пациентки 2-й группы (n=155) получали со следующего дня после пункции фолликулов микронизированный прогестерон «Утрожестан» 200 мг 3 раза в сутки вагинально (Besins Healthcare, Бельгия). Прием препаратов прогестерона назначался до теста на беременность, при положительном тесте на беременность прием препаратов был продолжен.

Все пациентки обследованы согласно приказу Министерства здравоохранения Российской Федерации от 30 августа 2012 г. №107н «О Порядке использования вспомогательных репродуктивных технологий, противопоказаниях и ограничениях к их применению».

Критерии включения:

— отсутствие противопоказаний к проведению программы ЭКО (Приказ МЗ РФ от 31.07.20 №803н «О порядке использования вспомогательных репродуктивных технологий, противопоказаниях и ограничениях к их применению»);

— возраст до 35 лет;

— индекс массы тела до 34,9 кг/м²;

— нормальный овариальный резерв (уровень антимюллерова гормона (АМГ) не менее 1,2 нг/мл, число антральных фолликулов не менее 5);

— отсутствие маточного фактора бесплодия/патологии эндометрия;

— перенос 1 эмбриона 5-х суток развития в цикле стимуляции яичников качества 3—4 по классификации Гартнера и оценкой KID SCORE не менее 7 баллов;

— отсутствие риска развития синдрома гиперстимуляции яичников.

Анализ безопасности и переносимости применяемых препаратов прогестерона проводили на протяжении всего срока наблюдения. В ходе наблюдения не зарегистрированы нежелательные явления. Оба препарата прогестерона переносились хорошо.

С целью стимуляции яичников в протоколах ЭКО применен протокол с антагонистами ГнРГ, стимуляцию проводили препаратом рекомбинантного фолликулостимулирующего гормона (рФСГ) «Гонал-ф» (Merck Healthcare, Германия), при достижении фолликулами размера 13—14 мм назначали антагонист ГнРГ в стандартной дозе 0,25 мг/сут «Цетротид» (Merck Healthcare, Германия). В качестве триггера применяли хориогонадотропин альфа в дозе 6500 МЕ «Овитрель» (Merck Healthcare, Германия), через 35—35,5 ч после введения триггера выполняли трансвагинальную пункцию фолликулов. Культивирование эмбрионов проводили в инкубаторе для ЭКО EmbryoScope (Vitrolife A/S, Дания) с системой искусственного интеллекта KID Score. Перенос 1 эмбриона в полость матки осуществлен на 5-е сутки после пункции фолликулов.

Оценку приверженности к лечению проводили по шкале комплаентности Мориски—Грина. Комплаентными считали пациентов, которые при ответах на вопросы набрали 4 балла.

Полученные данные обработаны общепринятыми методами вариационной статистики и представлены в виде средней арифметической и ее стандартной ошибки (M±m). При анализе количественных признаков оценка статистической значимости различий между группами проведена с использованием непараметрического критерия Манна—Уитни. Различия считались статистически значимыми при p<0,05. Статистическая обработка материала осуществлялась с использованием пакета прикладных программ Statistica 6.0.

Пациентки двух групп исследования не имели статистически значимых различий по основным клиническим характеристикам (таблица).

Основные клинические характеристики обследованных пациенток

Примечание. ЭКО — экстракорпоральное оплодотворение; ИМТ — индекс массы тела; АМГ — антимюллеров гормон; ФСГ — фолликулостимулирующий гормон; КАФ — количество антральных фолликулов; ТВА — трансвагинальная аспирация; рФСГ — рекомбинантный фолликулостимулирующий гормон; ИКСИ — интрацитоплазматическая инъекция сперматозоида; ХГЧ — хорионический гонадотропин человека; CPR — частота клинической беременности.

Средний возраст пациенток 1-й группы составил 32,5±2,7 года, пациенток 2-й группы — 32,3±3,4 года. Индекс массы тела пациенток 1-й группы составлял в среднем 23,7±4,9 кг/м², пациенток 2-й группы — 23,6±4,1 кг/м².

У 84 (54,5%) пациенток 1-й группы ранее программы ЭКО и ЭКО + интрацитоплазматическая инъекция сперматозоида (ИКСИ) не проводились. У 49 (31,8%) человек ранее проведена 1 программа ЭКО (ЭКО+ИКСИ), у 15 (9,7%) пациенток в анамнезе было 2 программы ЭКО/ЭКО+ИКСИ, у 6 (3,9%) пациенток ранее проведено от 3 до 5 программ ЭКО, таким образом, среднее число программ составило 1,7±1,0 у пациенток 1-й группы. У 98 (63,2%) пациенток 2-й группы ранее программ ЭКО не было, у 34 (21,9%) человек в анамнезе проведена 1 программа ЭКО/ЭКО+ИКСИ, у 14 (9%) пациенток ранее проведены 2 программы ЭКО и у 9 (5,8%) пациенток в анамнезе — от 3 до 4 программ ЭКО. Среднее число программ составило 1,6±0,9 у пациенток 2-й группы. Статистически значимые различия между группами по числу проведенных программ ЭКО не выявлены (p=0,39).

Все пациентки, включенные в исследование, имели нормальный овариальный резерв, который оценен по уровням АМГ, ФСГ и числу антральных фолликулов, определяемому при проведении УЗИ на 2—5-й день менструального цикла. У пациенток 1-й группы уровень АМГ составлял в среднем 2,7±1,9 нг/мл, у пациенток 2-й группы — 2,8±1,8 нг/мл. Значение ФСГ, определяемое на 2—3-й день менструального цикла, у пациенток 1-й группы составляло 8,9±4,3 мМЕ/мл, у пациенток 2-й группы — 7,9±3,5 мМЕ/мл, число антральных фолликулов у пациенток 1-й группы составляло 9,0±3,9, у пациенток 2-й группы — 9,7±3,9. По уровням АМГ, ФСГ и числу антральных фолликулов статистически значимых различий между группами не было.

Для стимуляции яичников всем пациенткам выполнен протокол с антагонистами ГнРГ, стимуляцию проводили рФСГ, суммарная доза рФСГ не имела статистически значимых различий между группами и составляла 1904,5±579,5 МЕ у пациенток 1-й группы и 1791,0±590,3 МЕ у пациенток 2-й группы (p=0,07). При проведении трансвагинальной пункции фолликулов у пациенток 1-й группы получено 8,1±4,1 комплексов ооцит—кумулюс, у пациенток 2-й группы — 8,1±3,9, по данному показателю группы исследования не различались между собой (p=0,87). Не обнаружены различия между группами по числу полученных зрелых ооцитов, у пациенток 1-й группы число ооцитов стадии М II составило 7,5±3,8, у пациенток 2-й группы — 7,4±3,5 (p=0,82). Для оплодотворения ооцитов у пациенток 1-й группы метод ИКСИ по показаниям применен в 50,6% случаев, у пациенток 2-й группы — в 54,5% (p=0,43).

Всем пациенткам проведен перенос 1 эмбриона стадии бластоциста на 5-е сутки после пункции. Поскольку культивирование эмбрионов проводилось в системе time lapse с искусственным интеллектом Embryoscope+ помимо общепринятой классификации по Гартнеру с целью выбора эмбриона для переноса в полость матки применялась оценка искусственного интеллекта. Так, средняя оценка переносимого эмбриона у пациенток 1-й группы составляла 8,7±1,2 балла, у пациенток 2-й группы — 8,1±1,3 балла, различий между группами по данному критерию не было (p=0,53). Толщина эндометрия в день переноса по данным УЗИ (показатель М-эхо) также не имела различий между группами и составляла в среднем 11,5±3,5 мм у пациенток 1-й группы и 11,3±2,5 мм у пациенток 2-й группы (p=0,98).

Частота клинической беременности оценивалась по визуализации плодного яйца в полости матки методом УЗИ через 24—30 дней после переноса эмбриона в полость матки. Частота клинической беременности в расчете на перенос эмбриона в 1-й группе составила 59,1%, во 2-й группе — 55,2% и не имела статистически значимых различий между группами (p=0,49) (рис. 1).

Рис. 1. Частота клинической беременности при переносе 1 эмбриона.

При оценке комплаентности по шкале Мориски—Грина уровню 4 балла соответствовали 94,8% пациенток 1-й группы и 83,9% пациенток 2-й группы. В ходе опроса пациентки 2-й группы отмечали неудобство трехкратного ежедневного применения препарата микронизированного прогестерона в капсулах, в то время как пациентки 1-й группы применяли вагинальный гель всего 1 раз в сутки (рис. 2).

Рис. 2. Оценка комплаентности по шкале Мориски—Грина у пациенток исследуемых групп.

Показана высокая эффективность применения двух препаратов прогестерона вагинальной формы введения (биоадгезивный гель «Миражэль» и капсулы «Утрожестан») в программах экстракорпорального оплодотворения по показателю частоты наступления беременности в расчете на перенос эмбриона. При этом комплаентность к препарату «Миражэль» по опросу пациентов была выше в связи с более удобной формой применения и возможностью однократного введения препарата в сутки.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Маясина Е.Н.

Сбор и обработка материала — Маясина Е.Н., Аскеров Р.А., Буев Ю.Е., Ямалыева Н.Ш., Корнилова А.С., Кичигина Е.А.

Статистический анализ данных — Салимов Д.Ф.

Написание текста — Маясина Е.Н.

Редактирование — Аскеров Р.А.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.