В условиях всемирного (повсеместного) распространения новой коронавирусной инфекции большое научное и практическое значение приобретают исследования влияния COVID-19 на репродуктивное здоровье женщин и мужчин. В начале пандемии COVID-19 в ГБУЗ «ГКБ №15 ДЗМ» организована научно-исследовательская лаборатория, занимающаяся вопросами мужской и женской фертильности. Группа исследователей во главе с академиком РАН, д.м.н., проф. Л.В. Адамян впервые в мире получила данные, свидетельствовавшие об угнетении энергетического потенциала сперматозоидов у исходно здоровых мужчин, перенесших COVID-19 [1]. В то же время у исходно здоровых, вакцинированных «Гам-КОВИД-Вак» пациентов подобных негативных явлений не наблюдалось [2, 3].

За период COVID-19 с 27.03.20 до 26.03.22 в акушерском отделении в составе многопрофильного инфекционного стационара на базе ГБУЗ «ГКБ №15 ДЗМ» под наблюдением находились 5957 женщин, получили лечение 5922 пациентки и выписаны домой в удовлетворительном состоянии 5887 женщин. Роды произошли у 1807 пациенток, родились 1819 живых детей. Наш клинический опыт показал, что беременные женщины — группа высокого риска тяжелого течения новой коронавирусной инфекции, и особое внимание необходимо уделять пациенткам с коморбидной патологией (гестационным сахарным диабетом, артериальной гипертензией, нарушениями жирового обмена и др.). Нами выявлено, что у беременных с COVID-19 повышена частота преждевременных родов и рождения недоношенных детей, чаще нуждающихся в интенсивной терапии в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии новорожденных. Перинатальная смертность у пациенток с COVID-19 была выше (за счет антенатальной смертности), чем у пациенток без COVID-19, что обусловлено, на наш взгляд, состоянием матери и плода в условиях снижения оксигенации крови матери, особенно у соматически отягощенных групп пациенток, и связано с необходимостью совершенствования алгоритма наблюдения беременных с COVID-19 в амбулаторных условиях в период пандемии с целью снижения перинатальных потерь. У беременных с COVID-19 была выше частота проведения операции кесарева сечения за счет нарастания дыхательной недостаточности со стороны матери и развития дистресса со стороны плода. Мы не получили данных, подтверждающих возможную вертикальную передачу вируса от матери плоду и не выявили специфические изменения плацентарной ткани у инфицированных пациенток [4, 5].

COVID-19 оказал и продолжает оказывать как прямое, так и опосредованное влияние на гинекологическое здоровье и потенциал фертильности женщин. Огромное количество компонентов ренин-ангиотензиновой системы (РАС) в женской репродуктивной системе делают ее уязвимой к инфекции SARS-CoV-2. Ангиотензинпревращающий фермент (АПФ-2) широко экспрессируется в яичниках, матке, влагалище и плаценте. АПФ-2 контролирует развитие фолликулов и овуляцию, лютеиновый ангиогенез и дегенерацию, изменения ткани эндометрия и развитие эмбриона. Ангиотензин 1-7 экспрессируется в тека-интерстициальных клетках. Наличие АПФ-2 и ангиотензина 1-7 на всех фазах развития фолликулов позволяет предполагать, что они могут играть важную роль в фертильности [6]. Основываясь на этих фактах, мы можем предположить, что инфекция SARS-CoV-2 негативно влияет на женскую фертильность, повреждая ткань яичников, гранулезные клетки и эпителиальные клетки эндометрия [7]. В связи с действием инфекции снижается уровень АПФ-2, повышается уровень ангиотензина II, что, в свою очередь, связано с провоспалительными, профибротическими и проапоптическими эффектами и может приводить к окислительному стрессу, влияя на функцию яичников [8]. Динамическая экспрессия РАС в стромальных и эпителиальных клетках эндометрия в течение цикла может объяснить изменения менструального цикла, наблюдаемые при инфекции SARS-CoV-2 [9]. Фактически РАС является одной из систем, которые контролируют менструальный цикл, обеспечивают обновление кровеносных сосудов и запуск менструации. Сбалансированная экспрессия стимулирующего фактора ангиотензина II и ингибирующего фактора ангиотензина 1-7 регулирует эти процессы [6]. Поскольку инфекция SARS-CoV-2 влияет на РАС, возможны осложнения, затрагивающие физиологические системы, регулируемые РАС.

Влияние COVID-19 на гинекологическое здоровье женщин происходит и опосредованно: пандемия вызвала тяжелый психологический стресс (навязчивые мысли, чувство страха, тревоги, паники, ужаса), что приводило и приводит к развитию посттравматического стрессового расстройства (ПТСР) [10]. ПТСР, в свою очередь, запускает развитие нарушений менструального цикла. Выявлено, что длительный стресс и тревога, вызванные пандемией COVID-19, способствуют нарушениям менструального цикла, отрицательно влияют на качество ооцитов, приводят к сексуальной дисфункции, снижают репродуктивные возможности женщины [11]. Исследование, в котором оценивали влияние пандемии на менструальный цикл медицинских работников, показало, что из 659 участниц, включенных в исследование, 10,7% женщин сообщили об удлинении или укорочении продолжительности менструального цикла, а 6,5% участниц отметили появление межменструальных кровотечений. Эти нарушения можно объяснить значительно более высокими показателями по шкале тяжести киберхондрий (CSS) у женщин с нерегулярными менструациями (p<0,001). Выявлено, что депрессия, тревога и стресс были значительно выше у женщин с нерегулярными менструациями (p<0,001) [12]. N. Ozimek и соавт. сообщили, что у 113 пациенток из 210 участников исследования появились нарушения менструального цикла во время пандемии, в частности изменилась продолжительность менструаций (34%) и регулярность цикла (50%). Замечено, что участницы с высокими показателями по шкале воспринимаемого стресса COVID-19 (PSS) более склонны к изменениям продолжительности менструаций по сравнению с участницами с относительно более низкими показателями (58% по сравнению с 29%, p=0,0008) [13].

Мы проанализировали состояние пациенток, которые проходили лечение в акушерском отделении ГБУЗ «ГКБ №15 ДЗМ» в 2020—2021 гг. после перенесенной новой коронавирусной инфекции COVID-19, уделяя особое внимание их гинекологическому и репродуктивному статусу. Для выявления клинических особенностей постковидных осложнений сформулированы вопросы, на которые предложено ответить респонденткам посредством рассылки автоматизированного структурированного опросника (опросник состоял из двух частей, представлен ниже). В первой и основной части мы оценивали возраст, ростовесовые показатели; паритет, исход беременности; лактацию; наличие хронических заболеваний; вакцинацию (на этапе планирования беременности, во время и после родов); срок гестации/после родов, когда произошло инфицирование COVID-19; тяжесть течения заболевания (легкая, средняя, тяжелая); обращение (причины и частота) за медицинской помощью после COVID-19; наличие признаков астенизации; появление нетипичной головной боли; боль в мышцах, костях и суставах; появление «мушек» перед глазами, головокружения, шума в ушах, нарушения слуха; боли в области сердца, учащенное сердцебиение, изменение обычного уровня АД, перебои в работе сердца; появление нетипичной потливости, приливов; появление заложенности в груди, проблем с дыханием; чувство беспричинного страха, тревоги, паники, ужаса, появление суицидальных мыслей; трудности со сном (бессонница ночью, сонливость днем); кожные высыпания, повышенное выпадение волос, состояние кожи; изменение массы тела (похудение/увеличение массы тела).

Следующий раздел опроса касался гинекологического здоровья пациенток после перенесенного COVID-19, который включал в себя оценку характера менструального цикла, продолжительности и объема менструальной кровопотери, появление межменструальных кровянистых выделений, предменструальный синдром; либидо; течение имеющихся гинекологических заболеваний и появление новых заболеваний органов малого таза; вопросы состояния репродуктивной функция после перенесенного COVID-19. Вопросы построены таким образом, что бы ответы на них могли быть «нет», «да, в течение первых 6 месяцев», «да, отмечаю эти изменения и сейчас».

Актуальная ссылка на опросник: https://docs.google.com/forms/d/e/1FAIpQLSc8gRDThMttlTX5TKHaGU51sc0bs1XJIKwRCsZ0mBhGIgWHSQ/viewform?usp=sf_link

Дополнительное приложение:

Здравствуйте! Приглашаем Вас принять участие в исследовании темы: «COVID-19 и репродуктивное здоровье вне и во время беременности» (https://goo.su/n3H5N).

Опросник и приложение к нему разосланы 1000 пациенток, результаты проведения анкетирования после систематического анализа клинических данных представлены ниже (табл. 1, 2).

Таблица 1. Результаты исследования «Постковидный синдром в акушерстве и репродуктивной медицине»

Таблица 2. Результаты исследования «COVID-19 и репродуктивное здоровье вне и во время беременности»

На момент проведения исследования возраст составлял 21—30 лет у 22,4% пациенток, 31—35 лет — у 30,2% пациенток, 36—40 лет — у 33,6% пациенток, более 40 лет — у 13,8% пациенток; масса тела до 50 кг была у 1,7% пациенток, 51—60 кг — у 13,8%, 61—70 кг — у 22,4%, 71—80 кг — у 21,6% женщин, 81—90 кг —7,8%, более 90 кг — у 6% пациенток; рост 151—160 см был у 16,4% пациенток, 161—170 см — у 57,8% пациенток, 171—180 см — у 25,9% пациенток. Состояние своего здоровья в целом после перенесенной новой коронавирусной инфекции COVID-19 оценивали, как «отличное» 16,2% респонденток, «очень хорошее» — 7,1% пациенток, «хорошее» — 46,5% пациенток, «удовлетворительное» — 28,3% пациенток, «плохое» — 2% пациенток. У 82,8% пациенток беременность завершилась родами в срок ≥ 37,0 недель беременности, у 13,1% — преждевременными родами в срок 22,0—36,6 недель, у 4,1% — произошел самопроизвольный выкидыш в сроке до 21,6 недель беременности. Для 37,4% пациенток роды были первыми, для 36,4% — вторыми и для 26,3% — третьими. На момент проведения исследования 19,8% респонденток кормили грудью, 80,2% — нет. Хронические заболевания (артериальная гипертензия, сахарный диабет, бронхиальная астма и др.), подтвержденные в лечебных учреждениях, выявлены у 16,9% пациенток (83,1% были соматически здоровы), спустя 2 года — у 38,8% пациенток отмечали наличие сопутствующих заболеваний.

Обращает на себя внимание изменение характера менструальной функции после перенесенного COVID-19 (рис. 1 на цв. вклейке): 7,8% пациенток отмечают удлинение продолжительности менструального цикла, у 11,2% цикл стал более коротким; 36,2% респонденток отмечают, что изменился характер менструальной кровопотери: у 7,8% женщин менструация стала более длительной, у 11,2% — менструация стала более короткой, у 18,1% — более обильной, у 12,9% — более скудной. Нарушение полового влечения беспокоит спустя 2 года 21,6% женщин. У 27,6% пациенток до перенесенного COVID-19 выявлены эндометриоз/аденомиоз (14,7%), миома матки (11,2%), образование в яичнике/ах (киста/кистома, 6%), образование в молочной железе/образования в молочных железах (5,2%), патология шейки матки (1,8%). У 6,4% женщин, имеющих гинекологическую патологию, отмечена отрицательная динамика в течении заболеваний, подтвержденная специалистом: у 3,7% увеличилось количество клинических проявлений, у 1,8% произошло прогрессирование распространения эндометриоза/степени тяжести аденомиоза, у 1,8% — прогрессирование степени дисплазии шейки матки, у 0,9% — рост образования в молочной железе/образований в молочных железах. Показано, что 41,4% пациенток беспокоил предменструальный синдром до перенесенной коронавирусной инфекции, из них 14,7% отметили усугубление тяжести его течения после COVID-19. У 12,9% респонденток после перенесенной инфекции впервые выявлены эндометриоз/аденомиоз (5,2%), патология эндометрия/цервикального канала (3,5%), патологические изменения в молочных железах (1,7%) и др., которые у 10,8% женщин снижают качество жизни. Следующую беременность после перенесенного COVID-19 планировали 19% пациенток, из них у 69,5% она не наступила спустя 2 года (при этом 29,1% пациенток, не планирующих беременность, не используют никакие способы контрацепции, и беременность также не наступает).

Рис. 1. Характер менструального цикла у женщин после перенесенного COVID-19 (по данным анкетирования).

а — отмечаете ли Вы изменение продолжительности и объема менструальной кровопотери? (возможно несколько вариантов ответов); б — отмечаете ли Вы изменение характера менструального цикла (от 1-го дня менструации до 1-го дня начала следующей менструации) после перенесенного COVID-19?

«Гинекологический постковидный синдром» многолик. Выраженность клинических проявлений связана с тяжестью перенесенного COVID-19, однако нередко малосимптомные формы также могут приводить к симптоматике постковидного синдрома. Вследствие отсутствия возрастной тропности SARS-CoV-2 новой коронавирусной инфекцией часто болеют молодые женщины и мужчины, следовательно, их репродуктивное здоровье, их потенциал фертильности могут быть очень уязвимы. Для изучения механизмов негативного влияния COVID-19 и постковидного синдрома важны и необходимы дальнейшие исследования.

Вследствие генерализованного характера реакции организма при постковидном синдроме наблюдается поражение не одной системы, а нескольких одновременно. Согласно данным литературы, наиболее часто поражаются сердечно-сосудистая (до 45% от числа переболевших) и нервная системы (до 36% от числа переболевших), а также опорно-двигательный аппарат (до 23% от числа переболевших). В нашем исследовании мы также изучали состояние сердечно-сосудистой системы женщин после перенесенного COVID-19. Группа пациенток на этапе динамического наблюдения, помимо анкетирования, проходила комплексное мультипараметрическое обследование, включающее стандартные общеклинические позиции и рутинное акушерско-гинекологическое обследование, эхокардиографию (ЭхоКГ) с использованием недопплеровского режима анализа двухмерной серошкальной деформации (STE), а при необходимости — магнитно-резонансную томографию сердца (CMR). В качестве контрольных точек выбраны следующие: поступление в стационар, выписка, 3 мес после выписки, 6 мес, 12 мес. В качестве гипотезы в начале пандемии мы предполагали возможность выявления дисфункции левого желудочка (ЛЖ) даже при рутинной ЭхоКГ, однако подавляющее большинство обследованных нами беременных и родильниц, в том числе включенных в наш протокол, имели нормальные показатели анатомии и функции ЛЖ, выявляемые при двухмерной ЭхоКГ. STE сегодня является практически единственным инструментом выявления субклинической систолической дисфункции миокарда ЛЖ. В нашем исследовании не выявлена латентная глобальная дисфункция ЛЖ (LVGLS — left ventricular global longitudinal strain) у женщин без экстрагенитальной патологии в анамнезе, т.е. получены нормальные средние значения LVGLS на фоне нормальной фракции выброса (ФВ) ЛЖ. Однако мы заметили, что среднее значение LVGLS у беременных с COVID-19 и экстрагенитальной патологией в анамнезе (преимущественно артериальной гипертензией) при наличии сохраненной ФВ ЛЖ было ниже, чем референсное среднее значение LVGLS для нормальной здоровой популяции [14].

Снижение значения LVGLS при COVID-19 может быть обусловлено несколькими составляющими прямого и непрямого влияния на миокард. Прямой механизм — вирусная инфильтрация миокарда, приводящая к воспалению и гибели кардиомиоцитов. Непрямое влияние, вероятнее всего, реализуется посредством системного воспаления и окислительного стресса [15]. Основными звеньями повреждения миокарда при COVID-19 являются воспалительные механизмы и активация иммунного ответа на фоне атеросклероза, сердечной недостаточности и артериальной гипертензии, а в нашем исследовании у изучаемой когорты пациенток в 50% случаев в анамнезе отмечена артериальная гипертензия.

Известно, что снижение значения LVGLS имеет неблагоприятное прогностическое значение сердечно-сосудистых событий в ближайшем и отдаленном периодах, включая сердечную недостаточность, независимо от исходной величины ФВ ЛЖ, возраста, пола и наличия артериальной гипертензии [16]. GLS как самостоятельный предиктор может прогнозировать смертность от всех сердечно-сосудистых событий, при этом прогностическая сила наиболее значима у пациентов с нормальной или умеренно сниженной ФВ ЛЖ [17]. Именно беременным со снижением значения LVGLS может быть полезно долгосрочное наблюдение после выздоровления от инфекции для мониторинга отдаленных результатов, таких как сердечная недостаточность, аритмия или дисфункция ЛЖ.

У беременных пациенток с COVID-19 без патологии сердечно-сосудистой системы в анамнезе мы не выявили снижения показателей LVGLS на фоне нормальной ФВ ЛЖ, однако выявлено снижение показателей (скорости) регионарной деформации миокарда как на этапе госпитализации, так и в срок до 1 года (рис. 2, а, б на цв. вклейке). По нашим данным, отсутствие восстановления регионарной деформации (на фоне нормальных значений LVGLS) к моменту 3 месяцев после негативного ПЦР-теста является важным предиктором постковидного синдрома.

Рис. 2. Регионарная систолическая деформация в режиме «Бычий глаз» у пациентки, перенесшей COVID-19 (Omicron).

Отчетливо видно снижение регионарной систолической функции на уровне базальных сегментов левого желудочка: а — через 1 мес после выписки; б — через 6 мес.

Таким образом, в нашем исследовании мы обнаружили ряд параметров функции миокарда, потенциально имеющие большое значение для выявления пациенток, которым понадобится долгосрочная индивидуальная реабилитация после перенесенной COVID-19, что не идет вразрез с данными, полученными мировым медицинским сообществом [18, 19].

В мировой литературе опубликованы данные, свидетельствующие о том, что штамм Omicron оказался не таким безобидным для беременных, обусловив общую летальность до 1,3% у невакцинированных пациенток, сопоставимую с вариантом pre-Delta (при Delta максимальный уровень летальности у невакцинированных пациенток составил 5,3%) [20—22]. При этом дисфункция правого желудочка коррелировала с летальностью непосредственно от COVID-19 («чистый COVID-19»), а дисфункция левого желудочка коррелирует с летальностью от совокупности причин при COVID-19.

Нами выявлены поражения сердечно-сосудистой системы через 6 мес после перенесенного заболевания, вызванного штаммом Omicron у 32% пациенток, которые характеризовались снижением скорости регионарной деформации миокарда, наличием признаков перенесенного перикардита, а также различными нарушениями ритма сердца [23]. Аналогичные результаты получены и зарубежными экспертами [24—27]. Однако указанные авторы не проводили анализ регионарной и глобальной деформации миокарда, что несколько сузило оценку субклинической дисфункции миокарда.

Резюмируя сказанное, мы считаем, что для снижения вероятности постковидных осложнений важны своевременная вакцинация, эффективная мультидисциплинарная лечебная тактика, индивидуальная программа реабилитации с целью сохранения гинекологического здоровья и репродуктивного потенциала каждой женщины (преемственность и непрерывность медицинского наблюдения), а также выявление групп высокого риска сердечно-сосудистых осложнений во время реабилитации и их высококвалифицированное лечебно-диагностическое сопровождение.

На данном этапе, спустя 3 года от начала пандемии, единственным эффективным способом минимизации вероятности заболевания новой коронавирусной инфекцией, тяжести течения инфекционного процесса, продолжительности реабилитационного этапа, частоты постковидных осложнений, сохранения гинекологического и фертильного здоровья остается вакцинация и ревакцинация. Доказано, что вакцинация от COVID-19 не влияет на фертильность женщин и мужчин, не приводит к нарушениям менструального цикла, не осложняет течение беременности. Частота осложнений беременности у вакцинированных пациенток такая же, какой она была до пандемии и вакцинации. Инфекция COVID-19 во время беременности значительно повышает риск потери беременности, преждевременных родов и других негативных последствий. Все международные сообщества подчеркивают важность вакцинации на этапе планирования беременности, во время беременности и в период лактации. Следует отметить, что в отношении всех пациенток после перенесенного COVID-19 должна быть применена не только индивидуальная, но и мультидисциплинарная реабилитационная концепция в силу многофакторности патогенетических звеньев постковидного синдрома.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.