Введение
На январь 2021 г. в мире было зарегистрировано более 98 млн подтвержденных случаев заболевания новой коронавирусной инфекцией (COVID-19) и более 2 млн смертей. COVID-19-ассоциированная пневмония имеет ряд особенностей, включая появление полостных образований (ПО) легких. В различных литературных источниках ПО при COVID-19-ассоциированной пневмонии называют также пневматоцеле, кавитациями, абсцессами. ПО при COVID-19-ассоциированной пневмонии редкое, но достаточно хорошо описанное осложнение [1—3]. В мировой литературе имеется сравнительно небольшое количество работ, посвященных данной проблеме, в большинстве своем представленных отдельными клиническими наблюдениями [4—11]. При этом до сих пор нет единой тактики ведения данной категории пациентов, не выявлены факторы риска и предикторы появления ПО и риски развития неблагоприятного прогноза. В данной статье представлены результаты ретроспективного анализа особенностей клинического течения и исходов у пациентов с ПО на фоне COVID-19-ассоциированной пневмонии.
Материал и методы
Проведен ретроспективный анализ электронных медицинских карт 8261 пациента с подтвержденным диагнозом COVID-19, которые прошли лечение в Университетской клинической больнице №4 ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России в период с апреля 2020 г. по март 2022 г. Критерии включения: возраст старше 18 лет; диагноз COVID-19, подтвержденный методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в образце биоматериала из ротоглотки и носоглотки; наличие ПО легких по данным высокоразрешающей компьютерной томографии органов груди (ВРКТ). Всего были отобраны 40 пациентов, отвечающих критериям включения. Оценивали пол, возраст, длительность госпитализации, объем поражения легочной ткани по данным ВРКТ, сопутствующие заболевания, лечение, методы респираторной поддержки, осложнения и исходы госпитализации. Всем пациентам проводили ВРКТ при госпитализации и затем в период госпитализации с интервалом приблизительно 5 сут. В отдельных случаях при ухудшении состояния пациентов ВРКТ выполнялась вне плана по показаниям. Выраженность изменений легочной ткани по данным ВРКТ оценивали по следующим критериям: КТ-0 — нет поражения легких; КТ-1 — изменено менее 25% паренхимы легких; КТ-2 — изменено от 25% до 50% паренхимы легких; КТ-3 — изменено от 50% до 75% паренхимы легких; КТ-4 — изменено больше 75% паренхимы легких. Степень поражения легких оценивали на момент выявления ПО. Все снимки компьютерных томограмм были изучены врачом-рентгенологом, который описал количество, локализацию, размеры, содержимое ПО легких, наличие пневмоторакса и/или пневмомедиастинума и эмфиземы.
Лечение COVID-19 проводилось в соответствии с разработанными на момент обращения временными методическими рекомендациями. В начале пандемии лечение отличалось от последующих этапов и включало противовирусные препараты (гидроксихлорохин, лопинавир-ритонавир, фавипиравир). В нашем исследовании ПО впервые были выявлены, когда терапия, согласно временным рекомендациям, включала системные глюкокортикоиды (ГКС) и антикоагулянты. При наличии у пациента клинических, рентгенологических и лабораторных данных цитокинового шторма проводили терапию ингибиторами интерлейкина (ИЛ)-6. В некоторых случаях после первого введения ингибиторов ИЛ-6 не удавалось достичь клинико-лабораторного улучшения состояния пациентов, что требовало их повторного введения. Антибактериальная терапия назначалась большинству пациентов с ПО, в том числе и после хирургического лечения. Инвазивная вентиляция легких (ИВЛ) и неинвазивная вентиляция легких (НВЛ) назначались пациентам с дыхательной недостаточностью и неэффективностью терапии увлажненным кислородом или высокопоточной оксигенации (ВПО).
Статистический анализ
Нормальность распределения данных оценивали с помощью теста Шапиро—Уилка. Непрерывные данные при нормальном распределении представлены как среднее значение и стандартное отклонение (M±SD), при ненормальном распределении — как медиана (Me) и интерквартильный размах, для категориальных переменных даны абсолютные и относительные частоты в процентах. Сравнение непрерывных переменных между несвязанными группами проводилось с использованием U-критерия Манна—Уитни, категориальные переменные между группами сравнивали при помощи точного теста Фишера (при численных значениях менее 5) или критерия χ2 Пирсона. Анализ влияния различных факторов на вероятность события проводили при помощи метода одномерной логистической регрессии. Результат представлен в виде отношения шансов (ОШ) с 95% доверительным интервалом (ДИ).
Различия считали статистически значимыми при p<0,05. Статистическая обработка данных осуществлялась с использованием программного обеспечения SPSS Statistics 26 (IBM Corp., США).
Результаты
Среди пациентов (n=8261) с подтвержденным диагнозом COVID-19, проходивших обследование и лечение, ПО выявлены у 40 (0,48%) больных. Демографические показатели (пол, возраст), сопутствующие заболевания, объем поражения легких, виды респираторной поддержки, лечение, осложнения, операции, длительность и исходы госпитализации пациентов представлены в табл. 1.
Таблица 1. Сводные характеристики пациентов с полостными образованиями легких при COVID-19
| Характеристика | n=40 |
| Возраст, годы | 65 (28—88) |
| Пол, мужской, n (%) | 27 (67,5) |
| Сопутствующие заболевания, n (%) | |
| ишемическая болезнь сердца | 28 (70) |
| гипертоническая болезнь | 26 (65) |
| онкологические заболевания | 8 (20) |
| ожирение | 7 (17,5) |
| нарушение ритма сердца | 6 (15) |
| хроническая обструктивная болезнь легких | 6 (15) |
| сахарный диабет 1-го типа | 5 (12,5) |
| гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь | 5 (12,5) |
| гастрит, гастродуоденит | 5 (12,5) |
| хроническая ишемия головного мозга | 5 (12,5) |
| сахарный диабет 2-го типа | 3 (7,5) |
| хроническая болезнь почек | 2 (5) |
| бронхиальная астма | 2 (5) |
| мочекаменная болезнь | 2 (5) |
| хронический панкреатит | 2 (5) |
| болезнь Бехтерева | 1 (2,5) |
| варикозная болезнь нижних конечностей | 1 (2,5) |
| КТ, n (%) | |
| КТ-0 | 0 (0) |
| КТ-1 | 5 (12,5) |
| КТ-2 | 11 (27,5) |
| КТ-3 | 14 (35) |
| КТ-4 | 10 (25) |
| Характеристика | n=40 |
| Локализация полостей, n (%) | |
| односторонняя | 32 (80) |
| двусторонняя | 8 (20) |
| верхние доли | 26 (65) |
| средняя доля | 11 (27,5) |
| нижняя доля | 38 (95) |
| содержимое в полостях | 9 (22,5) |
| Респираторная поддержка, n (%) | |
| кислородотерапия через маску | 19 (47,5) |
| ВПО | 1 (2,5) |
| НВЛ | 19 (47,5) |
| ИВЛ | 1 (2,5) |
| Терапия, n (%) | |
| антибактериальная терапия | 40 (100) |
| ингибиторы ИЛ-6 | 17 (42,5) |
| ГКС | 40 (100) |
| антикоагулянты | 40 (100) |
| Осложнения, n (%) | |
| пневмоторакс | 8 (20) |
| изолированный пневмомедиастинум | 4 (10) |
| эмпиема плевры | 3 (7,5) |
| кровохарканье | 2 (5) |
| перфоративный дивертикулит | 1 (2,5) |
| Операции, n (%) | |
| дренирование плевральной полости | 7 (17,5) |
| мини-лапоротомия, ушивание перфорации дивертикула | 1 (2,5) |
| Длительность госпитализации, дни | 30 (9—58) |
| Летальные исходы, n (%) | 9 (22,5) |
Чаще ПО легких обнаруживали у мужчин (67,5%). Возраст пациентов с ПО варьировал от 28 до 88 лет, средний возраст 64,9±13,7 года. Пациенты с ПО находились в стационаре от 9 до 58 дней, медиана продолжительности госпитализации составила 27,5 сут.
Среди сопутствующих заболеваний у пациентов исследуемой группы чаще других встречались ишемическая и гипертоническая болезни сердца. Хронические заболевания органов дыхания, а именно хроническая обструктивная болезнь легких и бронхиальная астма, установлены у 6 и 2 пациентов соответственно.
ПО появлялись как при небольшом объеме поражения, так и при КТ-4. По данным ВРКТ, на момент обнаружения ПО объем поражения КТ-1 был выявлен у 5 пациентов, КТ-2 — у 11, КТ-3 — у 14, КТ-4 — у 10 пациентов. Чаще поражение было множественным, в 32 случаях оно носило односторонний, а в 8 случаях — двусторонний характер. По данным ВРКТ, в верхних долях в общем выявлено 26 полостей, в средней доле — 11 полостей, а в нижних долях — 38 полостей. Лишь в 9 (22,5%) случаях ПО имели жидкостное или тканевое содержимое. Самое раннее выявление ПО — в 1-й день госпитализации на ВРКТ, а самое позднее — на 41-й день. В большинстве наблюдений ПО были случайной находкой в ходе лечения, в некоторых случаях непосредственно перед самой выпиской, а в 2 случаях были обнаружены уже после выписки, при плановом обследовании.
Все пациенты получали терапию ГКС и антикоагулянтную терапию, при этом у пациентов с ПО и без них разницы в дозировке ГКС не было. У 17 (42,5%) пациентов наблюдалась клиническая картина цитокинового шторма, что потребовало назначения ингибиторов ИЛ-6.
Респираторную поддержку до выявления ПО получали 20 (50%) пациентов, из них: НВЛ — 19 больных, а ИВЛ — 1 пациент. Высокопоточную оксигенацию (ВПО) проводили 1 пациенту, остальные больные получали терапию кислородом через лицевую маску или носовые канюли.
У 14 (35%) пациентов с ПО всего было выявлено 18 осложнений. В качестве осложнений ПО рассматривали пневмоторакс, изолированный пневмомедиастинум, эмпиему плевры, кровохарканье, перфорацию сигмовидной кишки. Чаще всего у пациентов развивались спонтанный пневмоторакс, подкожная эмфизема и пневмомедиастинум, которые не носили ятрогенного характера и не были связаны с интубацией дыхательных путей или катетеризацией подключичной вены. У 7 пациентов с пневмотораксом было выполнено дренирование плевральной полости. В 4 наблюдениях у пациентов с поражением легких КТ-4 был выявлен пневмомедиастинум без пневмоторакса. Среди других осложнений было 2 случая кровохарканья, 3 случая эмпиемы плевры и 1 случай перфорации дивертикула сигмовидной кишки, который потребовал выполнения мини-лапаротомии и ушивания дивертикула.
Клинические данные пациентов без осложнений и с развившимися осложнениями ПО представлены в табл. 2. Статистически значимых различий по представленным данным между группами не выявлено.
Таблица 2. Сравнение больных с полостными образованиями без осложнений и с развившимися осложнениями
| Показатель | Без осложнений (n=26) | С осложнением (n=14) | p |
| Возраст, годы | 68 (19) | 64 (15) | 0,162 |
| Пол, мужской, n (%) | 18 (69,2) | 9 (64,3) | 0,509 |
| КТ, n (%) | 0,966 | ||
| КТ-0 | 0 (0) | 0 (0) | |
| КТ-1 | 4 (15,4) | 1 (7,1) | |
| КТ-2 | 7 (26,9) | 4 (28,6) | |
| КТ-3 | 9 (34,6) | 5 (35,7) | |
| КТ-4 | 6 (23,1) | 4 (28,6) | |
| Ингибиторы ИЛ-6, n (%) | 9 (34,6) | 8 (57,1) | 0,149 |
| ВПО, n (%) | 1 (3,8) | 0 (0) | 1,000 |
| НВЛ, n (%) | 11 (42,3) | 8 (57,1) | 0,510 |
| ИВЛ, n (%) | 1 (3,8) | 0 (0) | 1,000 |
| Длительность госпитализации, дни | 27 (20) | 34 (27) | 0,440 |
| Летальные исходы, n (%) | 4 (15,4) | 5 (35,7) | 0,142 |
При сравнение клинических данных групп неоперированных и оперированных больных с ПО статистически значимых различий между группами не выявлено.
Умерли 9 (22,5%) пациентов (5 из них с осложнениями). Среди больных, получивших оперативное лечение, умерли трое. Сравнение клинических данных выживших и умерших больных с ПО представлено в табл. 3. Умершие больные были старше и чаще получали респираторную поддержку в виде НВЛ.
Таблица 3. Сравнение выживших и умерших пациентов с полостными образованиями
| Показатель | Живые (n=31) | Умершие (n=9) | p |
| Возраст, годы | 64 (15) | 72 (17) | 0,021 |
| Пол, мужской, n (%) | 23 (74,2) | 4 (44,4) | 0,120 |
| Осложнения, n (%) | 9 (29,0) | 5 (55,6) | 0,142 |
| Биологическая терапия, n (%) | 14 (45,2) | 3 (33,3) | 0,707 |
| Высокопоточная оксигенация, n (%) | 1 (3,2) | 0 (0) | 1,000 |
| НВЛ, n (%) | 11 (35,5) | 8 (88,9) | 0,007 |
| ИВЛ, n (%) | 0 (0) | 1 (11,1) | 0,225 |
| Оперативное лечение, n (%) | 5 (16,1) | 3 (33,3) | 0,245 |
| Длительность госпитализации, дни | 36 (22) | 26 (16) | 0,262 |
| КТ, n (%) | 0,267 | ||
| КТ-0 | 0 (0) | 0 (0) | |
| КТ-1 | 5 (16,1) | 0 (0) | |
| КТ-2 | 10 (32,3) | 1 (11,1) | |
| КТ-3 | 10 (32,3) | 4 (44,4) | |
| КТ-4 | 6 (19,3) | 4 (44,4) |
Результаты однофакторного логистического регрессионного анализа, проведенного для определения факторов прогнозирования риска развития осложнений, представлены в табл. 4. При однофакторном анализе параметры, которые ассоциированы с риском развития осложнений ПО, не выявлены.
Таблица 4. Однофакторный логистический регрессионный анализ (развитие осложнений)
| Переменные | ОШ | 95% ДИ | p |
| Возраст, годы | 0,975 | 0,928—1,023 | 0,300 |
| Пол (мужской) | 0,800 | 0,202—3,162 | 0,750 |
| Антибактериальная терапия | 2,211 | 0,392—12,465 | 0,369 |
| Биологическая терапия | 2,519 | 0,665—9,538 | 0,174 |
| НВЛ | 1,818 | 0,489—6,763 | 0,372 |
| Объем поражения по ВРКТ | 1,243 | 0,630—2,452 | 0,531 |
Результаты однофакторного и многофакторного логистического регрессионного анализа для выявления предикторов летального исхода представлены в табл. 5. При однофакторном анализе выраженность изменений паренхимы легких и респираторная поддержка в виде НВЛ были ассоциированы с увеличением риска летального исхода при ПО. Далее такие параметры, как возраст, выраженность КТ-изменений паренхимы легких и респираторная поддержка в виде НВЛ, были объединены в многофакторную модель. При многофакторном логистическом регрессионном анализе выявлено, что только проведение НВЛ является независимым предиктором летального исхода.
Таблица 5. Однофакторный и многофакторный логистический регрессионный анализ (летальный исход)
| Переменные | Однофакторный | Многофакторный | ||||
| ОШ | 95% ДИ | p | ОШ | 95% ДИ | p | |
| Возраст, годы | 1,084 | 1,000—1,175 | 0,050 | 1,147 | 0,997—1,320 | 0,055 |
| Пол (мужской) | 0,278 | 0,060—1,300 | 0,104 | — | — | — |
| Осложнения | 3,056 | 0,664—14,061 | 0,152 | — | — | — |
| Биологическая терапия | 0,607 | 0,128—2,878 | 0,503 | — | — | — |
| НВЛ | 14,545 | 1,603—131,958 | 0,017 | 25,872 | 1,514—442,187 | 0,025 |
| Оперативное лечение | 2,600 | 0,483—14,010 | 0,266 | — | — | — |
| Объем поражения по ВРКТ | 2,714 | 1,019—7,225 | 0,046 | 1,866 | 0,544—6,402 | 0,322 |
Отдаленные результаты удалось проследить у 8 (25,8%) пациентов. Больные находились под наблюдением в течение 3 мес после выписки, и каждый месяц они выполняли ВРКТ органов грудной клетки, на которой оценивались размеры и количество полостей в легких. Сроки появления положительной динамики в виде уменьшения полостей варьировали от 7 до 60 дней, в среднем 23 дня, а полная облитерация полостей среди обсервационных пациентов наступала в среднем на 32-е сутки (от 14 до 90 дней).
Обсуждение
COVID-19 — это острое респираторное инфекционное заболевание, вызываемое коронавирусом SARS-CoV-2. Инкубационный период заболевания составляет от 1 до 14 дней [12]. Основными жалобами в начале болезни, как и у любого заболевания респираторной системы, являются одышка, сухой кашель, слабость, лихорадка, к которым в дальнейшем могут присоединиться миалгия, диарея, продукция мокроты, кровохарканье, вплоть до развития острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) [13]. ВРКТ является главным методом диагностики и контроля проводимого лечения SARS-CoV-2-пневмонии, при которой можно выявить типичное проявление болезни — появление зон «матового стекла» и консолидатов в различных отделах легкого. В редких случаях при ВРКТ можно обнаружить ПО легких, частота встречаемости которых в нашем исследовании не превысила 0,5% [14].
В наших наблюдениях у мужчин ПО развивались чаще, чем у женщин, и чаще носили множественный характер с преимущественной локализацией в нижних долях легких. Также и в исследовании C. Çınar и соавт. [14] ПО у мужчин были выявлены в 14 из 15 наблюдений. Стоит отметить, что в нашем исследовании заболевания бронхолегочной системы среди пациентов с ПО были обнаружены лишь у 8 (20,0%) пациентов. В работах зарубежных коллег заболевания бронхолегочной системы среди пациентов с ПО также встречались значительно реже, чем эндокринные и сердечно-сосудистые заболевания [3]. Считаем актуальным продолжить исследования, чтобы оценить влияние сопутствующих заболеваний органов дыхания на течение заболевания и появление кавитаций легких. Хотелось бы отметить, что ПО могут появляться не только на фоне прогрессирующего ухудшения состояния пациентов, но и у больных, уже выписанных из стационара [9]. Так, в проведенном нами исследовании в двух случаях ПО были выявлены случайно уже после выписки, при плановом обследовании. Таким образом, становится очевидным необходимость динамического наблюдения за сохраняющимися изменениями легочной паренхимы и после выписки из стационара.
Все пациенты с ПО и без них получали антикоагулянты и ГКС, а терапию ингибиторами ИЛ-6 получили меньше половины больных. Осложнения на фоне ПО развились у 14 (35,0%) пациентов. При этом лишь у одного из них было сопутствующее заболевание дыхательной системы в виде бронхиальной астмы. Чаще других развивались пневмоторакс и пневмомедиастинум [15], при этом частота развития пневмоторакса у пациентов с COVID-19 может достигать 7,4% [16, 17]. У 4 пациентов с объемом поражения легких КТ-3—4 развился пневмомедиастинум без пневмоторакса, вероятно, на фоне прорыва ПО в окружающую ткань и снижения эластических свойств легочной паренхимы на фоне большого объема поражения, вследствие чего легкое просто не спадалось [18]. Другие авторы связывают развитие подкожной эмфиземы и пневмомедиастинума с применением НВЛ и ИВЛ [16], что можно объяснить развитием эффекта Маклина — это патофизиологический процесс, который возникает вследствие разрыва альвеол, выхода воздуха в интерстиций и его миграции вдоль сосудов в средостение за счет градиента давления, что приводит к пневмомедиастинуму [19, 20]. Среди наших пациентов с изолированным пневмомедиастинумом НВЛ проводилась у 3 из 4 пациентов. В исследовании, проведенном S. Manna и соавт., было доказано, что вероятность развития подкожной эмфиземы и пневмомедиастинума у пациентов с ОРДС и COVID-19 многократно выше, чем у пациентов с ОРДС без COVID-19 [21, 22]. При этом развитие пневмоторакса и/или пневмомедиастинума было ассоциировано с НВЛ у 6 из 12 пациентов.
В проведенном нами исследовании результаты логистической регрессии продемонстрировали, что выраженность КТ-изменений легочной ткани не была связана с риском развития осложнений у больных с ПО. Кроме того, терапия не оказывала влияния на развитие осложнений у этих больных.
По данным ряда авторов, пациентам с ПО вследствие COVID-19 хирургическое лечение показано только по жизненным показаниям в экстренном порядке [6, 23]. Так и в нашем исследовании хирургическое вмешательство применялось лишь при развитии жизнеугрожающих осложнений с минимально возможной хирургической травмой, однако в случаях продолжающегося интенсивного поступления воздуха по плевральным дренажам может быть рассмотрен вариант торакоскопических вмешательств.
При определении факторов-предикторов летального исхода было продемонстрировано, что ни развитие осложнений, ни проведение оперативного лечения не являлись факторами, связанными с летальным исходом, хотя, по данным литературы, летальность у пациентов с осложнениями в виде пневмоторакса может достигать 58% [24]. В свою очередь, проведение НВЛ являлось независимым предиктором летального исхода. Вероятно, данный факт может быть объяснен тем, что респираторная поддержка необоснованно долго проводилась при прогрессировании основного заболевания и ухудшении газотранспортной функции легких, что нуждается в дальнейшем исследовании и уточнении.
При аутопсии в пораженных участках легких были выявлены фиброз, отек, скопления фибрина с гемосидерином и тромбоз питающих сосудов, что говорит о тромботической природе ПО и важности антикоагулянтной терапии у пациентов с COVID-19-пневмонией и подтверждается другими исследователями [25, 26].
Заключение
Таким образом, наше исследование показывает, что полостные образования являются редким осложнением течения COVID-19-пневмонии. При этом у пациентов с полостными образованиями не было статистически значимой зависимости развития осложнений от возраста, пола, получаемой терапии, объема поражения легких на высокоразрешающей компьютерной томограмме органов груди, проведения неинвазивной вентиляции легких. Несмотря на то что летальный исход чаще наступал у пациентов более старшего возраста и на фоне проведения неинвазивной вентиляции легких, выполнение неинвазивной вентиляции легких начиналось исключительно вследствие прогрессирования заболевания и нарастания дыхательной недостаточности, а не как вариант лечения пациентов с полостными образованиями. Дальнейшие исследования по данной проблеме необходимы для выявления возможных факторов риска появления полостных образований, в том числе неинвазивной вентиляции легких.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — Берикханов З.Г., Авдеев С.Н.
Сбор и обработка материала — Берикханов З.Г., Мержоева З.М.
Статистическая обработка данных — Неклюдова Г.В.
Написание текста — Берикханов З.Г., Пономарь С.А.
Редактирование — Берикханов З.Г., Гольцева М.С.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.