Введение

Преждевременная недостаточность яичников (ПНЯ), ранее известная как преждевременная менопауза, определяется как потеря функции яичников в возрасте до 40 лет [1—3]. Она связана с гипоэстрогенией и потерей фолликулов, что приводит к нарушению менструального цикла, бесплодию и снижению качества жизни. Диагноз ПНЯ основывается на критериях Европейского общества репродукции человека и эмбриологии (ESHRE) и включает: аменорею или олигоменорею в течение не менее 4 месяцев и повышенный уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) >25 МЕ/л при двукратной оценке с интервалом 4 недели [4]. В настоящее время существует несколько методов лечения ПНЯ, в том числе хирургическая активация овариальной ткани и активация in vitro без медикаментов (drug-free in vitro activation) [5—7].

Аутоиммунитет является причиной 4—30% случаев ПНЯ. Системные провоспалительные состояния негативно влияют на динамику роста фолликулов, приводя к изменению гомеостаза яичников. [8] Хотя основными мишенями для аутоиммунных реакций являются стероид-продуцирующие клетки в преовуляторных фолликулах и желтом теле, в некоторых случаях наблюдаются также истощение фолликулов, фиброз и аномальная активация эпителиальных клеток. Наличие других аутоиммунных заболеваний, таких как лимфоцитарный оофорит и выявление антител к яичникам, является признаком аутоиммунной этиологии ПНЯ. Лимфоцитарный оофорит чаще наблюдается при болезни Аддисона и ПНЯ, связанной с иммунитетом надпочечников, чем при изолированной ПНЯ. Признаки лимфоцитарного оофорита гистопатологически обнаруживаются в биоптатах яичников женщин с нормальным кариотипом и аменореей. Гипотиреоз, надпочечниковая недостаточность аутоиммунного генеза, аутоиммунный полигландулярный синдром и аутоиммунная болезнь Аддисона являются наиболее распространенными аутоиммунными заболеваниями, связанными с ПНЯ [9]. Тем не менее в клинических рекомендациях Европейского общества репродукции человека и эмбриологии от 2015 г. сделан вывод, что для диагностики аутоиммунной ПНЯ необходимы только скрининг на антитела к 21-гидроксилазе (21-OH Ab) (или альтернативные антитела коры надпочечников (АСА) и скрининг на антитела к щитовидной железе [4].

Цель обзора — проанализировать и оценить современные данные литературы об этиологических причинах и возможностях коррекции аутоиммунной ПНЯ.

Материал и методы

Нами проведен электронный поиск в базах данных PubMed и библиотеке Кохрейн до ноября 2022 г. с применением ключевых слов (premature ovarian insufficiency) AND (autoimmune); ((signaling) AND (autoimmune)) AND (premature ovarian insufficiency). Рассмотрены публикации на английском языке за последние 3 года, в которых представлены данные об изучении связи аутоиммунитета с ПНЯ в клинических и экспериментальных исследованиях.

Иммунитет и физиология яичников

Иммунная система играет решающую роль в физиологии яичников [10]. Истощение макрофагов/дендритных клеток у мышей, трансгенных по рецептору токсина CD11c, приводило к потере целостности сосудов яичников, снижению количества зрелых фолликулов и нарушению овуляции [11]. Кроме того, показано, что системные провоспалительные состояния изменяют гомеостаз яичников и пагубно влияют на созревание фолликулов [12]. Фолликулярный аппарат яичника является частой мишенью для аутоиммунной атаки с последующим возникновением дисфункции яичников, проявляющейся ПНЯ, синдромом поликистозных яичников, идиопатическим бесплодием или эндометриозом [13]. У пациентов с ПНЯ доказательства аутоиммунной причины связаны с наличием либо лимфоцитарного оофорита, ассоциации с другими аутоиммунными заболеваниями, либо с наличием антиовариальных антител (АОА) [14—15].

Клеточный иммунитет

Нарушения клеточного иммунитета играют важную роль в патогенезе аутоиммунной ПНЯ [16—17]. Абсолютное количество и процент Т-лимфоцитов периферической крови, особенно CD4+ Т-лимфоцитов, повышены у пациентов с ПНЯ [18], в то время как количество и активность натуральных киллеров (NK) снижены [19]. Показано, что у больных с ПНЯ отмечаются низкие уровни CD8+/CD57+ Т-лимфоцитов (цитотоксические Т-лимфоциты) и общее повышение соотношения CD4+/CD8+, что может быть результатом хронической гипоэстрогении. Кроме того, для моноцитов крови у больных ПНЯ характерен аномальный ответ на хемотаксические агенты in vitro, тогда как дендритные клетки тех же больных проявляли пониженную способность к агрегации с Т-лимфоцитами [8, 19].

M. Kobayashi и соавт. (2019) исследовали взаимосвязь регуляторных Т-клеток (Treg) периферической крови и аутоантител при ПНЯ. Они наблюдали снижение количества эффекторных Treg-клеток и увеличение CD4+ CD69+ активированных Т-клеток в периферической крови при ПНЯ, что подтверждает упомянутые выше наблюдения, предполагающие, что ПНЯ является аутоиммунным заболеванием [20]. Описана роль цитокинов в возникновении атрезии фолликулов при ПНЯ [21]. Это сосуществование нарушенного клеточного иммунного ответа с аутоиммунным воспалением яичников может дополнительно иллюстрировать сложные нарушения иммунной регуляции при ПНЯ аутоиммунного генеза.

Лимфоцитарный оофорит и преждевременная недостаточность яичников

Аутоиммунный оофорит впервые описан при болезни Аддисона и в ряде случаев выявляется совместно с болезнью Аддисона. И наоборот, примерно у 10% женщин с болезнью Аддисона развивается ПНЯ [22]. Изолированная ПНЯ встречается редко, только у 3% пациентов с типичным оофоритом [23]. Аутоиммунный оофорит характеризуется наличием лимфомакрофагальной инфильтрации тека-клеток растущих фолликулов с большим количеством плазматических клеток в инфильтрате, продуцирующих аутоантитела.

Основной мишенью аутоиммунной атаки являются клетки, продуцирующие стероиды, с исключением ранних стадий (примордиальных и первичных) фолликулов. Наблюдаются периваскулярные и периневральные воспалительные инфильтраты [24].

Гуморальный иммунитет

Аутоантитела, направленные против различных мишеней в яичниках, впервые обнаружены в основном у пациентов с ПНЯ и ассоциированным аутоиммунным заболеванием надпочечников [25]. Антитела, моноклональные иммуноглобулины класса IgG, направлены против различных типов стероидпродуцирующих клеток, таких как кора надпочечников, тека-клетки яичников и желтое тело, тестикулярные клетки Лейдига и плацентарные трофобласты, и поэтому названы антителами к стероидным клеткам (SCA). Чаще всего эти антитела обнаруживались в сыворотке крови у пациентов с болезнью Аддисона и ПНЯ (87—100%) [26—27].

При тестировании сыворотки больных с идиопатической ПНЯ на различные органоспецифические и неорганоспецифические антитела доля пациентов с хотя бы одним аутоантителом колебалась от 34 до 92% [28]. Молекулярная природа антител к стероидным гормонам у пациентов с идиопатической ПНЯ до сих пор неясна.

Антиооцитарные антитела идентифицированы в 1966 г., и это также было одним из первых описаний антиовариального аутоиммунитета. Антиовариальные антитела имеют несколько признанных мишеней: ооплазму, блестящую оболочку, клетки гранулезы, 3-бета-ОН-гидроксистероиддегидрогеназу (3b-HSD) и рецепторы гонадотропинов [8, 29]. Антитела к желтому телу, например, выявлены у 22% пациентов с системной красной волчанкой (СКВ), что коррелирует с повышенным уровнем ФСГ в сыворотке у молодых пациентов в возрасте до 40 лет. Таким образом, их обнаружение может представлять собой первую стадию нарушения функции яичников у больных СКВ [26].

Другим примером является обнаружение антиовариальных аутоантител, направленных против β-субъединицы ФСГ (анти-ФСГ), в ассоциации с ПНЯ. Эти аутоантитела могут влиять на функцию яичников, нарушая распознавание и связывание ФСГ с его рецептором [30—31].

Показано, что 40% пациенток со скрытой недостаточностью яичников имели антиовариальные антитела, а также выявлена слабая корреляция между уровнями АОА и тяжестью заболевания, и не наблюдалось корреляции между этими антителами и уровнями ФСГ или ингибина B в сыворотке крови [32]. Более того, АОА могут быть обнаружены за месяцы или годы до появления клинических симптомов [33] Таким образом, АОА можно рассматривать как независимые маркеры аутоиммунного заболевания яичников и, возможно, как предиктивные маркеры ПНЯ у женщин с идиопатическим бесплодием. Однако необходимы дальнейшие исследования, которые рассмотрели бы АОА с позиции ранней диагностики ПНЯ.

Антиовариальные антитела

Известно, что наличие АОА при других состояниях, влияющих на фертильность, связано с неудачами вспомогательных репродуктивных технологий [34]. АОА положительны почти у каждой третьей женщины с необъяснимым бесплодием. По этой причине рекомендуется каждую женщину с бесплодием обследовать на раннюю стадию аутоиммунной ПНЯ. В недостаточность яичников могут быть вовлечены многочисленные типы антител с широким спектром антигенных мишеней в яичниках. Чаще всего они направлены против гонадотропинов и их рецепторов, мишенью является β-субъединица фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) [35, 36].

Другие антитела теоретически могут действовать против клеток, продуцирующих гормоны, желтого тела, блестящей оболочки, клеток гранулезы, ооцитов, MATER (материнского антигена, необходимого эмбрионам), стероидогенных ферментов, таких как альдегиддегидрогеназа-1А1 (ALDH1A1), селен-связывающий белок 1 (SBP1), белок теплового шока человека 90-β (HSP90β), 3β-гидроксистероиддегидрогеназа (3β-HSD) и анти-α-энолаза [20, 34].

Точную корреляцию между содержанием АОА и уровнями ФСГ или ингибина B еще предстоит установить. Такие антитела часто могут появляться за несколько лет до появления первых клинических симптомов нарушения функции яичников. Однако их роль в качестве маркера ПНЯ ограничена из-за низкой специфичности существующих тестов, что приводит к высокому уровню ложноположительных результатов и отсутствию валидации [37].

Другие аутоиммунные заболевания и антитела к клеткам, продуцирующим стероиды

Как эндокринные (заболевания щитовидной железы, гипопаратиреоз, сахарный диабет, гипофизит), так и неэндокринные заболевания (идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, витилиго, алопеция, аутоиммунная гемолитическая анемия, пернициозная анемия, системная красная волчанка (СКВ), ревматоидный артрит, болезнь Крона, болезнь Шегрена, первичный билиарный цирроз и хронический активный гепатит) наблюдались в сочетании с ПНЯ аутоиммунного генеза [38—40].

Аутоиммунные заболевания надпочечников являются вторыми по частоте расстройствами, связанными с ПНЯ. Среди женщин с сахарным диабетом ПНЯ развивается примерно в 2,5%. [35]

Обсервационное популяционное когортное исследование, выполненное в Норвегии (2021), дало возможность оценить распространенность ПНЯ в большой группе женщин с болезнью Аддисона. Всего обследована 461 женщина. Распространенность ПНЯ составила 10,2% (47 из 461), и примерно у 30% пациенток ПНЯ развилась в возрасте до 30 лет. ПНЯ предшествовала или совпадала с установлением диагноза болезни Аддисона более чем у 50% женщин. Распространенность сопутствующих аутоиммунных заболеваний составила 72%, а у женщин с болезнью Аддисона и ПНЯ было больше аутоантител, чем у женщин без повреждения надпочечников (≥2 аутоантител у 78% по сравнению с 25%). Аутоантитела против фермента расщепления боковой цепи (SCC) имели самую высокую точность с отрицательной прогностической ценностью для ПНЯ — 96%. Использование менопаузальной гормонотерапии было высоким по сравнению с нормальной популяцией с поправкой на возраст (11,3% по сравнению 0,7%). Поэтому авторы рекомендуют проверять женщин с болезнью Аддисона <40 лет с нарушениями менструального цикла или проблемами с фертильностью на наличие аутоантител против фермента расщепления боковой цепи (SCC) и ранней диагностики ПНЯ [41]. ПНЯ может возникать изолированно, но часто связана с другими аутоиммунными состояниями. Гипотиреоз, тиреоидит Хашимото и болезнь Грейвса - наиболее часто встречающиеся сопутствующие заболевания щитовидной железы.

Аутоиммунный полигландулярный синдром

Аутоиммунная ПНЯ также может проявляться как часть аутоиммунного полигландулярного синдрома (АПС), состояния, при котором аутоиммунная активность вызывает специфическое поражение эндокринных органов.

ПНЯ может предшествовать клиническим проявлениям АПС и быть тревожным признаком множественной эндокринной и иммунологической дисфункции. Описаны три различных типа АПС:

1. АПС-I, также называемый APACED (аутоиммунная полиэндокринопатия-кандидоз-эктодермальная дистрофия), включает аутоиммунитет надпочечников и паращитовидных желез и вызывается мутацией в гене AIRE, который регулирует иммунологическую толерантность. Распространенность ПНЯ при АПС-I составляет 39—72% у женщин в возрасте 15—40 лет соответственно [42].

2. АПС-II, называемый синдромом Шмидта-Карпентера, включает аутоиммунные заболевания надпочечников и щитовидной железы, а также диабет 1-го типа. Распространенность ПНЯ при АПС-II составляет почти 10% у женщин в возрасте 40 лет [43].

3. АПС-III включает аутоиммунные заболевания, такие как пернициозная анемия или витилиго, без болезни Аддисона. Распространенность АПС-III у пациентов с ПНЯ достигает 33,7% [44].

Распространенность ПНЯ, развившейся при болезни Аддисона, составляет 10—20%, тогда как распространенность антител к 21-гидроксилазе/адренокортикальных антител (21ОН-Abs/ACA) при ПНЯ колеблется от 2,5 до 20%. Обычно ПНЯ предшествует болезни Аддисона на промежуток 8—14 лет [43]. И наоборот, обнаружено, что все женщины с аутоиммунным оофоритом, подтвержденным биопсией, также имеют адренокортикальные антитела [43, 45].

Такая высокая распространенность как болезни Аддисона, так и ПНЯ является результатом наличия аутоантител к клеткам, продуцирующим стероиды (StCA). Антигенные факторы, на которые нацелены StCAs, включают 17альфа-гидроксилазу/17,20-лиазу (17-OH), фермент расщепления боковой цепи P-450 (P-450scc), 21-гидроксилазу (21-OH), 3β-HSD антитела [42].

StCAs могут быть обнаружены при АПС-1, АПС-2, болезни Аддисона и ПНЯ в 60%, 25—40%, 60—90% и 3—10% случаев соответственно. В случаях сосуществования ПНЯ и болезни Аддисона StCA StCAs могут быть выявлены у 87—100% женщин. Это может быть многообещающим маркером для прогнозирования недостаточности яичников при болезни Аддисона [45, 46]. В изолированных ПНЯ StCA выявляются редко, однако различные другие органоспецифические или неорганоспецифические антитела, такие как ACA, ANA и анти-ДНК, обнаруживаются у 34—92% пациентов [47].

Частота развития ПНЯ у больных с СКВ составляет 0,6—43%. Известно о существовании двух возможных механизмов истощения фолликулов яичников: аутоиммунный оофорит и применение гонадных цитостатиков, таких как циклофосфан (ЦФ). Цитотоксический эффект этих препаратов можно смягчить, а осложнения предотвратить, используя агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона в качестве агента, сохраняющего фертильность, во время лечения основного заболевания [48]. Данный метод протекции гонад в настоящее время активно используется в онкологии у пациенток с предстоящей химиотерапией. Исследования показали, что такое профилактическое действие может снизить частоту развития ПНЯ, связанного с лечением СКВ, до уровня в общей популяции (не получавшей цитостатики) [49].

Аутоиммунные заболевания щитовидной железы

В рекомендациях ESHRE подчеркивается необходимость скрининга на антитела к тиреопероксидазе (Ат-ТПО) у каждой женщины с ПНЯ. Если у пациента обнаружен положительный результат на Ат-ТПО, уровень тиреотропного гормона (ТТГ) следует контролировать ежегодно. Однако нет единого мнения о том, следует ли периодически контролировать титр Ат-ТПО и/или уровень ТТГ в сыворотке у женщин с ПНЯ, если эти тесты изначально были отрицательными [4].

S. Osuka и соавт. (2018) оценили уровни антимюллерова гормона (АМГ) и аутоантител к щитовидной железе в сыворотке крови у 153 эутиреоидных бесплодных женщин с нормальным менструальным циклом. Не обнаружены существенные различия в уровнях АМГ в сыворотке крови у женщин с положительным результатом на антитела к тиреопероксидазе или антитиреоглобулину и у женщин с двойным отрицательным результатом на антитела. Вместе с тем уровни АМГ в сыворотке отрицательно коррелировали с уровнями ТТГ у пациентов, у которых были положительные антитела к тиреопероксидазе или к тиреоглобулину. Таким образом, авторы пришли к выводу, что аутоантитела к щитовидной железе вряд ли влияют на резерв яичников у эутиреоидных женщин, у которых уровни ТТГ находятся в пределах нормы. Однако повышенные уровни ТТГ могут быть связаны со снижением уровня АМГ в сыворотке крови [50].

Ретроспективное когортное исследование (2021), результаты которого опубликованы в журнале Human Reproduction, основано на анализе 21 325 пациенток с аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы и симптомами преждевременной недостаточности яичников (продолжительность исследования с 1 января 2000 г. по 31 декабря 2012 г.). Когорта больных с болезнью Хашимото (БХ), когорта с болезнью Грейвса (БГ) и две сравнительные когорты находились под наблюдением до установления диагноза аменореи, менопаузального синдрома, или бесплодия из-за недостаточности яичников. Статистически по сравнению с когортой без БХ у пациенток с БХ риск аменореи был на 89% выше. У пациенток с болезнью Грейвса риск бесплодия из-за недостаточности яичников был в 2,4 раза выше, чем у пациенток без БГ. По сравнению с когортой без БГ, у пациенток с БГ риск аменореи был на 68% выше. Согласно анализу Каплана—Мейера, кумулятивная частота аменореи и менопаузального синдрома была значительно выше в группах аутоиммунных заболеваний щитовидной железы, чем в контрольных группах. Таким образом, авторы делают вывод, что аутоиммунное заболевание щитовидной железы тесно связано с ранним снижением овариального резерва или даже с преждевременной недостаточностью яичников. Если овариальный резерв в норме на момент установления диагноза аутоиммунного заболевания щитовидной железы, настоятельно рекомендуется тщательное наблюдение за состоянием овариального резерва [51].

Лечение

Нарушение как клеточного, так и гуморального иммунитета ткани яичника у женщин с ПНЯ аутоиммунного генеза привело к возможности разработки иммуносупрессивных методов лечения, направленных на восстановление фертильности [52].

В клинических исследованиях, выполненных в 1993 г., сообщалось, что иммуномодулирующая терапия нормализует функцию яичников у пациенток с ПНЯ, особенно при использовании высоких доз кортикостероидов и внутривенного введения иммуноглобулина [28, 53]. B. Corenblum и соавт. описали нормализацию функции яичников с последующим зачатием у 2 из 11 пациенток, получавших высокие дозы глюкокортикоидов (преднизолон 25 мг 4 раза в день) в течение 2 недель. Более того, авторы заметили, что лучшие результаты были у женщин с сопутствующим аутоиммунным заболеванием щитовидной железы и ПНЯ <2 лет [53]. Z. Blumenfeld и соавт. продемонстрировали наличие аутореактивности хотя бы одного класса тестируемых антител у 31 из 40 пациентов с ПНЯ (77%). Из 15 пациентов с аутоиммунной активностью, у которых применены методы вспомогательной репродукции, у 12 беременность достигнута после индукции овуляции гонадотропином и флуокортолоном [28]. Следует отметить, что ни одно из ранее опубликованных исследований не является рандомизированным контролируемым испытанием, а большинство из них представляют собой исследования «серии случаев». Нельзя игнорировать вероятность тяжелых осложнений после введения высоких доз глюкокортикостероидов.

В более поздних исследованиях N. Gleicher и соавт. (2018) утверждают, что аутоиммунная атака на ретикулярную зону надпочечников может влиять на функцию яичников, прекращая выработку надпочечниками андрогенов и тем самым вызывая гипоандрогению, которая, как теперь хорошо известно, отрицательно влияет на функцию яичников [54]. Таким образом, больные женщины, особенно с аутоиммунными заболеваниями надпочечников и щитовидной железы и в сочетании с низким уровнем тестостерона и низким уровнем ДГЭА (который является почти исключительно продуктом надпочечников), могут получить пользу от применения ДГЭА [55]. Другими возможными, редко используемыми экспериментальными методами лечения могут быть применение моноклональных антител (например, ингибиторов TNF-α) при лечении ПНЯ, вызванной аутоиммунным повреждением яичников, с целью восстановления иммунного ответа с преобладанием Т-хелперов 2-го типа. Данные работы показали свою эффективность в исследованиях на мышах, однако не были раскрыты далее в репродуктивной медицине [56, 57].

Экспериментальные исследования воздействия на сигнальные пути для лечения аутоиммунной преждевременной недостаточности яичников

В своем исследовании H. Li и соавт. (2019) определили влияние трансплантации мезенхимальных стволовых клеток (hPMSCs), полученных из плаценты человека, на апоптоз клеток гранулезы у модели мышей с ПНЯ аутоиммунного генеза [58]. Сообщается, что инозитол-требующий фермент 1α (IRE1α) и его молекулы играют центральную роль в пути апоптоза, вызванного повреждением эндоплазматического ретикулума (ЭР). Таким образом, цель этого исследования состоит в том, чтобы выяснить, ослабляет ли трансплантация hPMSCs апоптоз клеток гранулезы посредством ингибирования сигнального пути IRE1α и повреждения ЭР. У мышей с ПНЯ наблюдали дисфункцию яичников, фолликулярную дисплазию и апоптоз клеток гранулезы. После вмешательства путь IRE1α активирован в яичниках данных мышей, о чем свидетельствует увеличение связывающего X-box белка 1 (XBP1), активация регулируемого глюкозой белка (GRP78) и каспазы 12-го типа. После трансплантации hPMSCs структура и функция яичников у мышей с аутоиммуной ПНЯ значительно улучшились. Кроме того, апоптоз клеток гранулезы был явно ослаблен, а путь IRE1α значительно ингибирован. Таким образом, трансплантация hPMSCs подавляла апоптоз клеток гранулезы, индуцированный сигнальным путем IRE1α и повреждением ЭР у мышей с ПНЯ, что может способствовать восстановлению функции яичников.

В журнале Stem Cell Research and Therapy (2018) опубликована работа N Yin и соавт., в которой описана роль иммунных факторов (Т-хелперов 17 (Th17), цитотоксических Т (Tc17) и регуляторных Т (Treg)) в восстановлении функции яичников и того, влияет ли сигнальный путь (PI3K)/Akt фосфатидилинозитол-3-киназа на регуляцию данного процесса [59]. Ингибитор PI3K/Akt вводили для оценки его влияния на восстановление функции яичников и иммунную регуляцию. Уровни эстрадиола (E2), ФСГ, ЛГ, АМГ и антитела к Zona pellucida (Ат-AZP) измерены для оценки функции яичников. Апоптоз клеток гранулезы определяли по экспрессии капазы-3. Введение LY294002 (специфического ингибитора фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K)/Akt) снижало уровни эстрадиола и АМГ в сыворотке, в то время как уровни ФСГ, ЛГ и Ат-AZP в сыворотке повышались по сравнению с мышами в группе трансплантации hPMSC. Морфология яичников представлена атрофией и фиброзом, функциональные фолликулы истощены. Экспрессия p-Akt в ткани яичников значительно снижена. Кроме того, введение LY294002 значительно уменьшало пролиферацию и усиливало клеточный апоптоз в клетках гранулезы, а также увеличивало соотношение клеток Th17/Tc17 и Th17/Treg и уровни IL-17 в сыворотке. Эти данные свидетельствуют о том, что сигнальный путь PI3K/Akt участвует в восстановлении функции яичников путем изменения соотношения клеток Th17/Tc17 и Th17/Treg у мышей с ПНЯ после трансплантации hPMSC. Однако главный редактор отозвал эту статью по просьбе ответственного автора в связи с утратой доверия к представленным результатам.

Заключение

По данным анализа литературы, диагностика аутоиммунной преждевременной недостаточности яичников остается сложной проблемой и зависит от нескольких клинических, иммунологических и гистологических особенностей, которые необходимо исследовать у данной когорты пациентов. До 30% пациенток с жалобами на нарушение менструального цикла, бесплодие и симптомы эстрогенодефицита имеют сопутствующие аутоиммунные заболевания.

Для ведения пациенток с преждевременной недостаточностью яичников необходим комплексный подход, включая поиск аутоиммунной этиологии данного состояния. В настоящее время отсутствуют специфические и высокочувствительные диагностические тесты для определения аутоиммунной преждевременной недостаточности яичников, тем не менее пациенты должны быть обследованы на наиболее распространенные аутоантитела, т.е. антитела к стероидпродуцирующим клеткам, антиовариальные антитела и антитела к щитовидной железе (антитела к тиреопероксидазе и к тиреоглобулину). Пациент и врач должны знать о более высоком риске аутоиммунных процессов при преждевременной недостаточности яичников и сохранять настороженность в отношении симптомов и клинического развития аутоиммунных заболеваний, чтобы обеспечить раннюю диагностику и лечение. К сожалению, клинические рекомендации по лечению аутоиммунной преждевременной недостаточности яичников отсутствуют. Более того, несмотря на то, что предложены стратегии терапии бесплодия при преждевременной недостаточности яичников с использованием кортикостероидов для восстановления функции яичников, их применение все еще остается спорным. Таким образом, необходимы дальнейшие проспективные рандомизированные контролируемые исследования для более четкого понимания роли аутоиммунных нарушений в развитии данной патологии.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Адамян Л.В.

Сбор и обработка материала — Пивазян Л.Г.

Статистический анализ данных — Пивазян Л.Г., Антонова А.А.

Написание текста — Адамян Л.В., Пивазян Л.Г.

Редактирование — Адамян Л.В.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.