Введение

Эндометриоз, по определению ВОЗ, — это заболевание, характеризующееся распространением ткани, аналогичной эндометрию (слизистой оболочки тела матки), вне полости матки. Этот процесс вызывает хроническую воспалительную реакцию, которая может привести к образованию рубцовой ткани (спаек, фиброза) в области малого таза и в других частях тела [1]. Данная патология является лидирующей причиной вторичной дисменореи у девочек-подростков. Эндометриоз выявлен у 62—75% подростков, перенесших лапароскопию по поводу хронической тазовой боли и/или дисменореи, и у 70% подростков с тазовой болью, которая не уменьшалась при приеме нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) и/или комбинированных оральных контрацептивов (КОК) [2]. Часто происходит пролонгация установления диагноза, что ведет к наличию постоянной боли, неблагоприятному влиянию на качество жизни, потенциальному прогрессированию заболевания и возможному бесплодию. Поэтому следует уходить от взгляда на эндометриоз как на «взрослую» болезнь и проявлять особое внимание к девочкам-подросткам с длительным болевым синдромом, не поддающимся медикаментозной коррекции.

Клинические проявления

Эндометриоз следует заподозрить на основании сбора анамнеза, физикального обследования и ультразвукового исследования органов малого таза у пациенток с персистирующей, клинически значимой дисменореей, сохраняющейся несмотря на лечение гормональными препаратами и НПВС, особенно в отсутствие других причин хронической тазовой боли или вторичной дисменореи [3]. Клиническими проявлениями эндометриоза также могут быть нарушение менструального цикла, обильное менструальное кровотечение, гастроинтестинальные симптомы (вздутие живота, запор, диарея, тошнота, боль при дефекации и боль, которая уменьшается после дефекации [4]), расстройства мочеиспускания (дизурия, частое мочеиспускание, боль при мочеиспускании, появление крови в моче). В серии случаев, включающих 25 пациенток (средний возраст которых составил 17,2 года) с лапароскопически диагностированным эндометриозом, 52% сообщили по крайней мере об одном симптоме со стороны мочеполовой системы или об одном гастроинтестинальном симптоме (56%) [5]. Подростки с эндометриозом восприимчивы и к другим болевым расстройствам, таким как головная боль, головокружение, боль в пояснице. Исследование J.A. Miller и соавт. показало более высокую распространенность мигрени среди подростков с эндометриозом по сравнению с контрольной группой. Кроме того, у подростков с тяжелой степенью мигрени есть более высокая вероятность наличия эндометриоза [6]. Взаимосвязь между этими двумя заболеваниями может быть объяснена гиперчувствительностью к боли, известной как центральная сенситизация. Доказано наличие сильной корреляции между эндометриозом и мигренью, поэтому подростки с любым из этих состояний должны пройти обследование у своего лечащего врача на наличие других сопутствующих заболеваний, чтобы получить комплексное лечение. Подростки, ведущие половую жизнь, могут испытывать диспареунию и чаще сталкиваются с ациклическим болевым синдромом, чем взрослые [7]. В отличие от взрослых у подростков реже встречаются эндометриомы и бесплодие. Эндометриоз снижает качество жизни подростков, что подтверждено в популяционном исследовании, в котором продемонстрированы значительно худшие показатели качества жизни подростков с эндометриозом, чем у сверстников без него [8]. Для оценки влияния эндометриоза на жизнь подростков полезно уточнить, пропускают ли они занятия в школе, участвуют ли во внеклассных и спортивных мероприятиях.

Факторы риска

Выделяют несколько факторов риска возникновения эндометриоза. К ним относят раннее появление менархе, более короткие менструальные циклы, меноррагию, ожирение, раннее начало дисменореи. Аномалии развития мюллерова протока также увеличивают риск развития эндометриоза из-за ретроградной менструации [2]. Однако устранение порока развития не обязательно исключает эндометриоз [5]. Кроме этого, существует наследственная предрасположенность к возникновению эндометриоза. У молодых девушек, у которых есть родственники первой степени родства с данным заболеванием, повышен риск развития эндометриоза в 7—10 раз [3]. В исследовании T. Dalsgaard и соавт. проанализированы данные историй болезней более чем 12 389 девочек, чьи матери болели эндометриозом. Авторы выяснили, что у обследованных в 2,2 раза увеличен риск развития эндометриоза по сравнению со сверстницами (n=52 371), матери которых не имели данного заболевания [9].

Этиология и патогенез

Несмотря на многочисленные исследования, этиология и патогенез эндометриоза остаются до конца не изученными, имеющиеся данные противоречивы. В настоящее время существует несколько теорий возникновения эндометриоза, причем наиболее широко принятой является теория ретроградной менструации Сэмпсона, согласно которой отторгнутые фрагменты функционального слоя эндометрия попадают через маточные трубы в брюшную полость [10]. Далее происходит адгезия фрагментов эндометрия, эндометриальных мезенхимальных стволовых клеток, эпителиальных клеток-предшественников и стромальных фибробластов к поверхности брюшины, сменяющаяся инвазией. Однако ретроградная менструация встречается у большинства женщин репродуктивного возраста, у которых отсутствуют признаки эндометриоза, что говорит о вероятном взаимодействии других факторов. В нескольких теориях обосновано возникновение эндометриоидных гетеротопий из стволовых клеток или путем целомической метаплазии. Выдвинуто предположение о гематогенном и лимфогенном распространении клеток эндометрия.

Изменение иммунного статуса (сниженный клеточный иммунитет, повышение уровня цитокинов и факторов роста) может также привести к пролиферации ткани эндометрия [11]. Известно, что макрофаги участвуют в распознавании чужеродных клеток и представлении их Т-клеткам. Для женщин с эндометриозом характерно повышенное количество активированных макрофагов со сниженной способностью к фагоцитозу в брюшной полости. Они секретируют провоспалительные цитокины, такие как ИЛ-6, ФНО-α, ИЛ-1β и ИЛ-8 в повышенных количествах. Перитонеальные макрофаги у женщин с эндометриозом характеризуются усиленной экспрессией мРНК циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), что приводит к увеличению секреции простагландинов [12]. Интенсивное высвобождение провоспалительных цитокинов и снижение продукции противовоспалительных факторов стромальными, эпителиальными или клетками иммунной системы способствуют возникновению, развитию и прогрессированию эндометриоза [13].

Согласно недавней гипотезе, неонатальные маточные кровотечения повышают риск развития раннего эндометриоза. Явное кровотечение наблюдается у 5% девочек, в то время как скрытое кровотечение может возникнуть в 25% случаев [14]. В недавнем систематическом обзоре показано, что распространенность видимых кровотечений колебалась от 3,3 до 53,8%, а распространенность скрытых кровотечений — от 25,4 до 96,7% [15]. В период полового созревания, когда увеличивается выработка эстрогена, скопления эндометриальных клеток реактивируются, что также может привести к возникновению эндометриоза.

Таким образом, этиология и патогенез эндометриоза, вероятно, являются многофакторными и должны быть изучены в дальнейшем.

Диагностика

Диагностику эндометриоза у подростков следует начинать с подробного сбора жалоб и анамнеза. Полезно предложить вести дневник появления боли, в котором отражаются частота, интенсивность болевого синдрома и взаимосвязь с провоцирующими факторами. Предположить генитальный эндометриоз у пациенток, не живущих половой жизнью, можно также на основании бимануального ректоабдоминального исследования. Осмотр необходимо проводить как в первой фазе менструального цикла, так и накануне менструации. В предменструальные дни при эндометриозе отмечаются отечность и болезненность тканей в области внутренних половых органов, напряжение и резкая болезненность (пронизывающая острая боль) крестцово-маточных связок, брюшины в области широких связок матки и позадиматочного пространства. Могут быть болезненными потягивания за шейку матки, матка становится малоподвижной, при внутреннем эндометриозе (аденомиозе) размеры матки могут значительно увеличиваться. При обследовании в первой фазе менструального цикла (на 5—7-й день) данная симптоматика исчезает [16].

Среди инструментальных методов диагностики для выявления эндометриоза на ранних стадиях используется ультразвуковое исследование (УЗИ) и магнитно-резонансная томография (МРТ). Однако основным методом диагностики малых форм эндометриоза (мелких единичных участков эндометриоидных гетеротопий на поверхности яичников, маточно-крестцовых связок, ректовагинального углубления) является лапароскопия с последующей верификацией при гистопатологическом исследовании. Поражения, вызывающие подозрение на эндометриоз, должны подвергнуться резекции или коагуляции. Описано два метода для улучшения визуализации очагов гетеротопий: перемещение лапароскопа в пределах 1 мм в брюшной полости; заполнение малого таза физиологическим раствором и «погружение» с помощью лапароскопа [7, 17].

С целью ранней диагностики эндометриоза ведется поиск достоверных биомаркеров, однако на сегодняшний день специфические биомаркеры не выявлены. Составлен перечень потенциальных биомаркеров, среди них выделяют VEGF, FGF, HGF, EGF, IL-1, IL-6, IL-8, YKL-40, CA 125, CA 19-9 и др. [12]. Несмотря на то, что уровень CA 125 может быть повышен у пациенток с эндометриозом, специалисты Американского колледжа акушеров и гинекологов не одобряют его использование в качестве скрининга на эндометриоз [3]. Некоторую надежду в отношении открытия маркера эндометриоза возлагают на исследования микроРНК, циркулирующих в крови [18]. МикроРНК представляют собой небольшие молекулы РНК длиной около 22 нуклеотидов, которые регулируют экспрессию генов, влияя на процесс трансляции. МикроРНК демонстрируют стабильность в тканях и могут быть легко обнаружены в сыворотке пациентов с использованием количественных методов, таких как ПЦР. Определение одной микроРНК может помочь отличить здорового человека от больного. Однако наибольшую прогностическую силу имеет определение нескольких микроРНК, экспрессия которых варьирует при данном заболевании. Недавние исследования показали, что уровни микроРНК 199b-3p, 224-5p и Let-7d-3p в плазме являются потенциальными диагностическими биомаркерами эндометриоза [19]. Кроме того, микроРНК miR-146a, miR-149 и miR-499 могут участвовать в патогенезе эндометриоза [20]. Несмотря на идентификацию нескольких микроРНК, на данный момент ни одна конкретная микроРНК или комбинация микроРНК не подтверждена в качестве маркера эндометриоза [21].

Лечение

Медикаментозная терапия

Эндометриоз — хроническое заболевание, которое при отсутствии соответствующего лечения может прогрессировать. Цели терапии включают в себя облегчение болевого симптома, задержку прогрессирования заболевания и сохранение репродуктивного потенциала и репродуктивной функции девушек. Однозначного варианта и стратегий лечения не существует, следовательно, лечение должно быть индивидуальным, учитывающим выбор пациенток, их возраст, необходимость контрацепции, противопоказания к назначению гормональной терапии и потенциальные побочные эффекты.

Как и при первичной дисменорее, лечение первой линии включает обезболивающие препараты. Применяются аналгетики (ацетилсалициловая кислота, парацетамол), сочетанные обезболивающие (сочетание ацетилсалициловой кислоты с парацетамолом или легкие наркотические препараты, такие как кодеин), НПВС (диклофенак, ибупрофен). НПВС рекомендовано использовать до предполагаемой даты начала менструации [2].

Эндометриоз как у взрослых, так и у подростков является эстрогензависимым заболеванием. Эстроген, вырабатываемый яичниками и локально эндометриоидными очагами, способствует увеличению образования простагландинов из-за активности ароматазы, что в свою очередь приводит к возникновению болевого синдрома [3]. Таким образом, оправдано применение гормональной терапии, направленной на подавление выработки эстрогена. Согласно клиническим рекомендациям по эндометриозу, одобренным Научно-практическим Советом Минздрава России, из гормональных препаратов целесообразно назначать КОК, прогестагены, агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона (аГнРГ) [22]. Потенциальными препаратами могут выступать антагонисты аГнРГ, андрогены, антиандрогены, ингибиторы ароматазы и антипрогестагены.

КОК могут быть предложены подросткам, которым не помогают НВПС и/или требуется контрацепция. КОК можно также использовать в качестве препаратов первой линии ввиду их безопасности, эффективности, низкого профиля побочных эффектов [23]. КОК уменьшают проявления дисменореи путем снижения роста эндометрия, выработки простагландинов и лейкотриенов за счет ингибирования овуляции и децидуализации эндометрия. Однако их применение может пролонгировать установление диагноза, маскировать симптомы и способствовать прогрессированию заболевания.

Гестагены проявляют свой клинический эффект благодаря антиангиогенному, иммуномодулирующему и противовоспалительному действию. К ним относят пероральные препараты (норэтистерон, медроксипрогестерон, диеногест), внутримышечные препараты (депо-форма медроксипрогестерона-ацетата (ДМПА) и левоноргестрел-выделяющая внутриматочная система (ЛНГ-ВМС). Побочные эффекты включают нециклическое маточное кровотечение, вздутие живота, нагрубание молочных желез, увеличение массы тела, изменение настроения.

Депо-форма медроксипрогестерона ацетата (ДМПА) и ЛНГ-ВМС более эффективны для подавления менструального цикла по сравнению с пероральными препаратами [2].

Препараты аГнРГ снижают уровень болевого синдрома, вызывая гипогонадическое состояние путем подавления гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси. Кроме того, механизмами снижения боли служат уменьшение воспаления, ангиогенеза и индукция апоптоза в клетках эндометрия. Побочными эффектами являются приливы, сухость влагалища, нарушения сна, головные боли, колебание настроения и снижение минеральной плотности костной массы (МПК). Терапию с аГнРГ следует рассматривать как вторую линию при отсутствии эффекта от гормональной терапии и хирургического вмешательства. Существуют ограничения по возрасту для начала приема аГнРГ, в некоторых источниках рекомендуют назначать данные препараты с 16 лет [5], а в клинических рекомендациях по эндометриозу, одобренных Научно-практическим Советом Минздрава России, с 18 лет [22]. Пациенткам, получающим аГнРГ, изначально следует дополнительно назначать «add-back» терапию для предотвращения потери костной массы и симптомов менопаузы. В рандомизированном исследовании J.S.Gallagher и соавт. описаны схемы такой терапии, которые включают использование эстрогена конъюгированного 0,625 мг совместно с норэтиндрона ацетатом 5 мг или применение только норэтиндрона ацетата 5 мг (норэтистерона). Показано, что применение комбинации препаратов по сравнению только с норэтистероном привело к большему увеличению показателей качества жизни подростков и сохранению плотности костной ткани [24].

В отечественной литературе не описан единый подход к выбору «add-back» терапии, однако наиболее целесообразным представляется назначение низких доз эстрогенов и прогестинов, возможно также использование тиболона [25].

Двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия не показана до начала терапии аГнРГ или после лечения продолжительностью менее 12 мес [3]. В то же время существует противоположное мнение о необходимости проведения двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии после 9—12 мес лечения аГнРГ и повторении данного исследования не реже 1 раза в 2 года, если пациентка продолжает терапию. Кроме этого, рекомендуется прекратить терапию при уменьшении плотности костной массы даже на фоне «add-back therapy» [5]. Должны быть даны рекомендации о приеме кальция и витамина D во время лечения. К сожалению, существуют только ограниченные данные о долгосрочном влиянии терапии аГнРГ на минерализацию костей у пациенток подросткового возраста, что делает актуальным дальнейшее изучение данного вопроса.

В качестве альтернативы могут быть рассмотрены антагонисты ГнРГ (элаголикс), представляющие собой новый класс препаратов, используемых в терапии эндометриоза. Элаголикс одобрен FDA (США) для лечения боли от умеренной до тяжелой степени, возникающей при эндометриозе [26], однако он не изучен в исследованиях, включавших пациенток моложе 18 лет, и пока еще не одобрен для применения в этой возрастной категории.

В терапии также применяются гормональные препараты — андрогены (даназол), антиандрогены (ципротерон), ингибиторы ароматазы и антипрогестагены (гестринон). Даназол вызывает атрофию эндометрия и оказывает иммунодепрессивное действие, однако его избегают ввиду побочных эффектов, таких как акне, гирсутизм, увеличение веса, отеки, мышечные спазмы и ухудшение липидного профиля. Ципротерон обладает антиандрогенным и антигонадотропным действием, но является гепатотоксичным препаратом, что делает обязательным осуществление контроля функции печени. Ингибиторы ароматазы, по мнению специалистов ESHRE, следует рассматривать в качестве терапии только после неудачного гормонального лечения [27]. Гестринон оказывает антипрогестагенное действие, ингибируя секрецию прогестерона. В Кохрейновском систематическом обзоре показано, что по сравнению с аГнРГ, гестринон менее эффективен через 6 мес терапии, но более эффективен через 12 мес [28]. Среди побочных явлений выделяют нециклическое маточное кровотечение, акне, увеличение массы тела, задержку жидкости в организме и т.д.

Хирургическое лечение

Хирургическое вмешательство следует рассматривать как вариант лечения после неэффективности медикаментозной терапии в течение 3—6 мес [2]. Поскольку внешний вид эндометриоидных поражений значительно отличается у подростков по сравнению с таковым у взрослых, оперирующий гинеколог должен быть знаком с диагностикой и лечением эндометриоза в этой популяции. При лапароскопическом подтверждении диагноза необходима эксцизия или аблация участков эндометриоидных гетеротопий, однако в настоящее время нет доказательств того, что хирургическое лечение у подростков полностью останавливает прогрессирование заболевания или предотвращает бесплодие [2]. Специалисты Американского колледжа акушеров и гинекологов рекомендуют рассмотреть вопрос о размещении ЛНГ-ВМС во время лапароскопии для всех пациентов с дисменореей, хронической болью или их сочетанием [3]. После хирургического вмешательства следует рекомендовать продолжение гормональной терапии, снижая таким образом риск рецидива и уменьшая дисменорею.

В данный момент нет доказательств целесообразности «резекции участков брюшины» в качестве лечения эндометриоза у подростков. Специалисты Американского колледжа акушеров и гинекологов не одобряют применение данного метода ввиду отсутствия информации о краткосрочных и долгосрочных результатах процедуры, а также в связи с вероятностью образования спаек, ведущих к непроходимости кишечника, бесплодию и/или хронической боли [3]. В недавно описанных клинических случаях и заключениях экспертов также не рекомендовано «обширное иссечение брюшины» на ранних стадиях эндометриоза у подростков из-за последующего образования спаек [29].

Заключение

Подводя итоги, следует отметить, что эндометриоз — хроническое воспалительное заболевание, которое оказывает выраженное социальное, физическое и эмоциональное воздействие на жизнь девочек-подростков. Необходимо осуществлять раннее выявление скрытых жалоб и качественный сбор анамнеза пациенток, в противном случае возможна задержка установления диагноза на 7—12 лет. В терапии эндометриоза имеет смысл применять индивидуальный и мультидисциплинарный подход. Могут быть использованы дополнительные методы лечения, такие как иглоукалывание, йога, физиотерапия и т.д. Так, в недавнем систематическом обзоре подтверждается, что применение иглоукалывания среди других методов значительно снижает болевой синдром [30]. Таким образом, к лечению эндометриоза должна быть привлечена команда специалистов различного профиля для улучшения долгосрочных клинических результатов, оценки эффективности медикаментозной терапии с возможным переходом к хирургическому лечению.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.