Введение

Достигнуты значительные успехи в диагностике и лечении супружеских пар при бесплодии в семье, однако тенденция к снижению бесплодия не предвидится. В России данный показатель постепенно увеличивался и в 2018 г. достиг критической отметки 273,8 впервые выявленных случаев на 100 тыс. женщин в возрасте 18—49 лет. В структуре причин удельный вес женского фактора бесплодия достигает 50%, при этом на долю «маточного фактора» приходится до 60%. Частота выявления патологических изменений эндометрия при бесплодии превышает 40% [1]. При формировании «тонкого» эндометрия нарушается процесс имплантации, что объясняет высокую частоту безрезультатного переноса эмбрионов (ПЭ) в программах вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) [2, 3].

ВРТ применяют для преодоления бесплодия более 30 лет, однако эффективность этого высокотехнологичного и дорогостоящего метода медицинской помощи как в России, так и за рубежом не превышает 40% [1, 4], неудачи имплантации составляют около 60% [2]. Установлено, что при бесплодии и привычных неудачах имплантации частота выявления патологических изменений эндометрия достигает 42% [5]. Эти данные подтверждают мнение о ключевой роли эндометрия в процессах имплантации [6, 7]. Измененные морфологические характеристики эндометрия негативно сказываются на прогнозе имплантации [8]. Состояние эндометрия определяется такими факторами, как возраст, образ жизни, наличие гинекологических заболеваний и эндокринных нарушений. Воспалительные изменения при гинекологических заболеваниях и ятрогенные вмешательства сопровождаются развитием регенераторно-пластических и функциональных нарушений: снижение перфузии и нарушение рецептивности. Эти патологические процессы приводят к формированию «тонкого» эндометрия, что препятствует нормальной имплантации и объясняет высокую частоту репродуктивных потерь у данного контингента пациенток [9].

Оценка рецептивности эндометрия ультразвуковым (УЗ) методом сегодня широко применяется в репродуктивной медицине. Для определения функциональной активности эндометрия оценивают его толщину, структуру и объем, характер распределения сигнала цветового допплеровского картирования (ЦДК) в эндометрии и субэндометриальной зоне. Однако консенсусного мнения по оптимальному перечню и значениям приведенных критериев для прогнозирования имплантации в программах ВРТ пока не достигнут [6]. Работы некоторых исследователей показали, что повышение периферического сосудистого сопротивления в сосудистой сети матки служит триггером для снижения темпов пролиферации и выработки фактора роста эндотелия сосудов в эндометрии и объясняет снижение темпов роста железистого слоя и васкулогенеза при наличии «тонкого» эндометрия [9].

Необходимость улучшения состояния эндометрия у женщин с бесплодием для повышения частоты наступления беременности в программах экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) не вызывает сомнений, и исследователи продолжают изучать возможности влияния на эту составляющую. «Тонкий» эндометрий — одна из наиболее частых причин неудач имплантации в циклах ЭКО. По мнению большинства исследователей, эндометрий принято считать «тонким», если его толщина составляет менее 8 мм на 19—24-й день менструального цикла [10].

Спектр применяемых мероприятий для стимуляции регенерации компрометированного эндометрия сегодня достаточно широк и включает гистероскопический адгезиолизис, назначение эстрогенов, вазоактивных агентов, внутриматочное введение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора, обогащенной тормбоцитами аутологичной плазмы, стимуляцию регенерации физическими методами и с помощью плацентарных препаратов [2, 11—13]. Из всех перечисленных методов только назначение эстрогенов и гистероскопический адгезиолизис включены в клинические рекомендации по подготовке эндометрия в программах ЭКО, а остальные методики продолжают оставаться предметом научных исследований.

Гормональная терапия — простой и доступный путь к увеличению толщины эндометрия, основанный на зависимости роста и функций эндометрия от уровня овариальных стероидов [13]. Эстрогены необходимы для пролиферации эндометрия и реализации эффектов прогестерона (Р4) посредством индукции гена ядерных рецепторов к половым стероидам (эстрогеновые рецепторы — ЭР-α и ЭР-β, прогестероновые рецепторы — ПР-А и ПР-В). Изоформы ЭР-α и ЭР-β способствуют реализации различных видов реакций в эндометрии. ЭР-α, находящиеся в эпителиальном и стромальном компоненте функционального слоя эндометрия, играют жизненно важную роль в физиологии матки — они необходимы для эстрогензависимой индукции синтеза ДНК эпителиальными клетками. У человека плотность ЭР-α достигает максимума в пролиферативную фазу менструального цикла и снижается в течение секреторной фазы. ЭР-β не определяются в строме, есть в сосудистом эндотелии (наряду с ЭР-α), и плотность их снижается в секреторной фазе цикла. ЭР-β необходимы для нормальной имплантации [14].

Эндогенные и экзогенные эстрогены усиливают пролиферацию, одновременно активируя и локальную провоспалительную реакцию, необходимую для осуществления имплантации. В настоящее время существует несколько путей введения эстрогенов: пероральный, трансдермальный и вагинальный. Пероральный прием лекарственных форм наиболее распространен, однако ассоциируется с рядом эффектов, связанных с пресистемной элиминацией при первичном прохождении через печень. Получены данные, что концентрация эстрогенов в воротной вене в 3—4 раза выше, чем в циркулирующей крови, и биодоступность эстрогенов при пероральном применении составляет около 3%. Для получения желаемого результата обычно назначают высокие дозы эстрогенов, что сопровождается повышением риска развития нежелательных побочных эффектов вследствие изменения белкового и жирового обмена (риск тромботических осложнений, нарушение параметров липидного обмена, обмена желчных кислот и прочее). Более физиологичным считается трансдермальный путь введения эстрогенов, поскольку они сразу попадают в системный кровоток, минуя печень. Биодоступность трансдермальной формы эстрогенов составляет около 82%, что позволяет назначать эстрогены в меньшей дозе и снижать риск развития неблагоприятных эффектов [14]. Четкие критерии эффективности терапии эстрогенами пока окончательно не определены [15]. Актуальным остается не только вопрос улучшения состояния «тонкого» эндометрия для повышения эффективности лечения бесплодия методом ЭКО, но и оценка эффективности применения эстрогенов в программах переноса размороженных эмбрионов.

Цель исследования — после применения различных лекарственных форм эстрогенов сравнить: 1) состояние эндометрия; 2) продолжительность лечения, суммарные дозы и побочные эффекты; 3) исходы отсроченного ПЭ при «тонком» эндометрии; 4) установить независимые предикторы эффективного ПЭ в программах ВРТ.

Материал и методы

В сравнительное ретроспективное многоцентровое рандомизированное сплошное исследование отобраны 420 пациенток с бесплодием, обратившихся в период с 01.01.16 по 30.05.20 включительно в клиники ВРТ России, которые входят в состав Саморегулируемой организации Ассоциация клиник ВРТ (президент — д.м.н. Э.В. Вартанян, директор ООО Клиника вспомогательных репродуктивных технологий — «Дети из пробирки») на клинической базе кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России (заведующая кафедрой — д.м.н., проф. Ю.Э. Доброхотова). Размер выборки предварительно не рассчитывали. Женщины рандомизированы в 2 группы: на этапе подготовки эндометрия к переносу размороженных эмбрионов пациентки 1-й группы (n=225) получали гель эстрадиола гемигидрат 0,1% трансдермально, соответствующий 17β-эстрадиолу (Дивигель, «Orion Corporation», Финляндия); пациентки 2-й группы (n=195) — эстрадиола валерат перорально (Прогинова, «Delpharm Lille S.a.S.», Франция).

Критерии включения в исследование: возраст пациенток 40 лет и моложе, толщина эндометрия менее 8 мм на 19—24-й день менструального цикла (ДМЦ), отсутствие тяжелого органического заболевания матки (эндометриоз матки II степени и более, миома матки размерами более 20 мм и/или тип 0—2), отсутствие тяжелых экстрагенитальных заболеваний, противопоказаний к назначению эстрогенов, низкий риск тромботических осложнений (1—2 балла) [16], отсроченный перенос 1—2 эмбрионов хорошего качества в полость матки.

Критерии исключения: возраст старше 40 лет, наличие тяжелого органического заболевания матки (эндометриоз матки II степени и более, миома матки размерами более 20 мм и/или тип 0—2), наличие тяжелых экстрагенитальных заболеваний, противопоказаний к назначению эстрогенов, средний и высокий риск тромботических осложнений (3—5 баллов) [16], плохое качество эмбрионов, программы ЭКО с донацией ооцитов, ПЭ в цикле овариальной стимуляции.

Нами оценено состояние эндометрия после применения различных лекарственных форм эстрогенов (толщина эндометрия перед ПЭ, прирост толщины эндометрия (%), наличие перистальтики и перфузии), наличие побочных эффектов от приема препаратов эстрогенов и исходы программ ЭКО с отсроченным ПЭ в полость матки (частота наступления беременности на ПЭ — ЧНБ/ПЭ, показатель «take baby home» и частота репродуктивных потерь). Кроме того, поставлена задача определить независимые предикторы эффективного переноса размороженных эмбрионов в программах ВРТ.

При включении в исследование на 2—3-й ДМЦ всем женщинам выполняли трансвагинальное УЗ исследование (ТВУЗИ) по стандартизованной методике [17, 18]. Мониторинг роста эндометрия в течение менструального цикла проводили на 8-й, 12—14-й, 19—24-й ДМЦ.

На 2—3-й ДМЦ оценивали гормональный профиль пациенток. В сыворотке крови определяли концентрации антимюллерова гормона (АМГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), лютеинизирующего гормона (ЛГ) и эстрадиола (Е2) микроиммунофлюоресцентным методом [19].

На этапе подготовки эндометрия к переносу размороженных эмбрионов пациентки 1-й группы получали эстрадиола гемигидрат 1 мг, соответствующий 17β-эстрадиолу (Дивигель, «Orion Corporation», Финляндия), в однодозовых пакетах, трансдермально, по схеме. Пациентки 2-й группы получали эстрадиола валерат 2 мг (Прогинова, «Delpharm Lille S.a.S.», Франция) в таблетированной форме, внутрь, по схеме. Препараты эстрогенов применяли в течение 3—6 мес до достижения клинического эффекта в отношении толщины и структуры эндометрия, после чего в последующем менструальном цикле на фоне индукции пролиферации эндометрия выполняли перенос эмбриона/эмбрионов. Индукцию пролиферации эндометрия проводили по схеме с постепенным увеличением доз эстрогенов: на 2—4-й ДМЦ — по 1—2 мг/сут, с 5-го по 8-й ДМЦ — по 3—4 мг/сут, с 9-го по 12-й ДМЦ — до 6 мг/сут, с 13-го ДМЦ и далее дозу эстрогенов определяли индивидуально, постепенно уменьшая ее в зависимости от достигнутой толщины эндометрия. При наступлении клинической беременности препараты эстрогенов отменяли к концу первого триместра гестации. С 15-го ДМЦ и далее к терапии эстрогенами добавляли Р4 в дозе 200—600 мг/сут, интравагинально. Перенос 1 или 2 размороженных эмбрионов хорошего качества на стадии бластоцисты (эмбрионы 5-х суток развития класса А и В) в полость матки выполняли через 3—4 дня от начала применения препарата Р4. Качество эмбрионов оценивали по классификации D. Gardner и W. Schoolcraft (1999) [20]. Р4 назначали для поддержки лютеиновой фазы в течение всего периода терапии эстрогенами с 15-го по 25-й ДМЦ на этапе прегравидарной подготовки, а также в цикле ПЭ до дня определения уровня β-хорионического гонадотропина человека (β-ХГЧ), затем до 12 недель гестации [11, 21], далее — по показаниям. Всем пациенткам через 14 дней после ПЭ определяли уровень β-ХГЧ в периферической крови, и при значении более 50 МЕ/л тест на наличие беременности считали положительным.

Математическую обработку результатов проводили с помощью методов описательной статистики, применяя программы Excel 2007, Statistical Package for Social Sciences (IBM SPSS v.20.0). Количественные переменные представлены нами в виде N и n, где N — количество пациенток в группе, а n — количество наблюдений в группе. Описательная статистика количественных переменных представлена медианами (Ме) и квартилями (Q1; Q3). Доверительный интервал (ДИ) указан как M (SD), где М — среднее арифметическое, а SD — стандартное отклонение. Для определения статистической значимости различий количественных переменных в независимых выборках применены непараметрические тесты (критерий Манна—Уитни). Сравнительный анализ категориальных переменных выполняли с помощью t-критерия Стьюдента. При анализе таблиц сопряженности 2×2 использовали поправку Йетса/точный критерий Фишера. Различия считали статистически значимыми при p<0,05. Для численной оценки степени связи нами применен метод бинарной логистической регрессии для модели клинической беременности по отдельным параметрам (модифицированное отношение правдоподобия Hosmer—Lemshow/отношение шансов — ОШ) и определены независимые регрессоры, а для выявления комплексного влияния изучаемых признаков на исход ПЭ построена многофакторная модель бинарной логистической регрессии.

Результаты

Межгрупповое сравнение клинических параметров пациенток, характеристик основного заболевания и анамнеза его лечения методами ВРТ показало, что по данным параметрам группы сопоставимы (табл. 1).

Таблица 1. Клиническая характеристика пациенток

Table 1. Clinical features of the patients

Примечание. ПЭ — перенос эмбриона.

До назначения препаратов эстрогенов в рамках прегравидарной подготовки «тонкого» эндометрия всем пациенткам на 2—3-й ДМЦ проводили оценку гормонального статуса (АМГ, ЛГ, ФСГ, Е2 и Р4). В цикле запланированного ПЭ проводили повторную оценку Е2 и Р4 всем участницам исследования. Статистически значимые различия в концентрациях половых стероидов не выявлены (табл. 2).

Таблица 2. Концентрации половых стероидов у обследованных пациенток

Table 2. Concentrations of sex-steroids in participants

Примечание. Данные представлены в виде Me (Q1; Q3). АМГ — антимюллеров гормон; ЛГ — лютеинизирующий гормон; ФСГ — фолликулостимулирующий гормон; Е2 — эстрадиол; Р4 — прогестерон; ПЭ — перенос эмбриона.

Оценку состояния эндометрия проводили до начала терапии эстрогенами и в цикле запланированного ПЭ. По окончании терапии эстрогенами прирост эндометрия в группах к 19—24-му ДМЦ оказался сопоставимым (9,8 (2,7) мм и 9,7 (2,5) мм соответственно; p=0,524). Определенный клинический интерес представляют полученные нами данные о связи толщины эндометрия в период «имплантационного окна» с характером перистальтики и распределением сигнала ЦДК в субэндометриальном слое и эндометрии по окончании терапии эстрогенами (табл. 3).

Таблица 3. Функциональные характеристики эндометрия до и после терапии препаратами эстрогенов

Table 3. Functional endometrial features before and after estrogen therapy

Примечание. Э — эндометрий; RI — Resistance Index — индекс периферического сопротивления (резистентности); МА — маточные артерии; АА — аркуатные артерии; РА — радиальные артерии; ЦДК — цветовое допплеровское картирование; БА — базальные артерии; СА — спиральные артерии.

Адекватная перистальтика эндометрия зарегистрирована у 171 (76,0%) из 225 пациенток 1-й группы по сравнению со 116 (59,5%) из 195 пациенток 2-й группы (p=0,039). Адекватное распределение сигнала ЦДК в эндометрии (на уровне спиральных артерий (СА) достигнуто статистически значимо чаще у женщин, получавших трансдермальную форму эстрогенов (194 (86,2%) из 225 по сравнению со 154 (74,4%) из 195; p=0,046). Индекс периферического сопротивления (резистентности) (RI) на уровне СА) оказался статистически значимо ниже у пациенток, получавших пероральную форму эстрогенов (0,39 (0,21) по сравнению с 0,43 (0,19); p=0,001), что указывает на достижение более адекватной перфузии эндометрия в период «имплантационного окна». Обращает на себя внимание, что при толщине эндометрия менее 6 мм не удалось зарегистрировать сигнал ЦДК в субэндометриальном слое и в эндометрии. При толщине эндометрия 6,0—7,9 мм сигнал ЦДК на уровне базальных артерий (БА) и СА определялся у подавляющего большинства женщин (81,6%), при толщине эндометрия 8,0—11,9 мм указанные характеристики кровотока определялись у 43,3 и 42,9% пациенток, а при толщине эндометрия 12,0 мм и более отмечалось постепенное снижение числа случаев регистрации сигнала ЦДК в микроциркуляторном русле матки с 40,6% до 17,6 и 18,8% соответственно.

При анализе особенностей назначения эстрогенов в цикле ВРТ нами выявлены статистически значимые межгрупповые различия: средняя продолжительность терапии эстрогенами до момента ПЭ оказалась статистически значимо меньше у пациенток, получавших трансдермальную лекарственную форму и составила 14,0 (4,1) дней в 1-й группе по сравнению с 14,7 (4,7) дня во 2-й группе (p=0,043). Суммарная доза препарата эстрогенов также была статистически значимо меньше у женщин, получавших трансдермальную форму эстрогенов 41,3 (26,8) мг и 69,4 (36,3) мг (p=0,0001). Суммарная доза препарата при назначении трансдермальной лекарственной формы эстрогенов была в среднем в 1,7 раза ниже, чем таковая при назначении пероральной.

Нежелательные явления

Нежелательные умеренно выраженные побочные эффекты терапии эстрогенами отмечались у сопоставимого числа пациенток в группах (12 из 225 (5,3%) и 14 из 195 (7,2%) соответственно; p=0,453). Так, слабость отмечена у 5 (2,2%) из 225 женщин 1-й группы и у 6 (3,0%) из 195 пациенток 2-й группы; на тошноту пожаловались 5 (2,2%) из 225 женщин 1-й группы и 4 (2,1%) из 195 — 2-й группы (p=0,064); а головная боль зарегистрирована у 3 (1,3%) из 225 пациенток 1-й группы и у 5 (2,6% ) из 195 пациенток — 2-й группы (p=0,596). Тромботические осложнения в нашем исследовании не зарегистрированы.

Анализ количества перенесенных эмбрионов показал, что во 2-й группе перенос двух эмбрионов происходил статистически значимо чаще (150 (65,8%) из 225 и 148 (75,1%) из 195; p=0,037), однако многоплодная беременность бихориальной биамниотической двойней наступила лишь у 22 (10,5%) из 225 женщин 1-й группы и у 17 (8,1%) из 195 — 2-й группы (p=0,398). Частота наступления клинической беременности у пациенток 1-й группы оказалась несколько выше, однако различия статистически незначимые (108 (48,0%) из 225 и 93 (48,7%) из 195; p=0,079), и показатель «take baby home» в группах оказался сопоставимым: 71 (36,1%) из 225 и 61 (31,3%) из 195 соответственно (p=0,077).

Для выявления предикторов наступления беременности в циклах ЭКО на первом этапе мы исследовали зависимость исхода ПЭ от ряда параметров. Так, толщина эндометрия более 8 мм на 19—24-й ДМЦ в цикле ПЭ увеличивала шансы на наступление клинической беременности в 3,4 раза, адекватная перистальтика эндометрия — в 2,3 раза, кровоснабжение субэндометриальной зоны — в 2,7 раза, перфузия эндометрия — в 3,7 раза. Однако данные оценки демонстрируют влияние каждого фактора в отдельности. Для выявления комплексного влияния изучаемых признаков на исход ПЭ построена многофакторная модель бинарной логистической регрессии (табл. 4).

Таблица 4. Независимые регрессоры для многофакторной модели клинической беременности

Table 4. Independent regressors for multifactorial model of clinical pregnancy

Примечание. ПЭ — перенос эмбриона; ЦДК — цветовое допплеровское картирование; СА — спиральные артерии.

Данная модель показала, что независимыми предикторами эффективного переноса размороженных эмбрионов у пациенток с «тонким эндометрием» после терапии эстрогенами служат: 1) продолжительность бесплодия менее 5 лет; 2) наличие адекватной перистальтики и перфузии эндометрия; 3) перенос эмбрионов 5-х суток развития.

Обсуждение

Результаты научных исследований убедительно обосновали связь прогноза реализации фертильности с продолжительностью бесплодия [22, 23]. Доказано, что длительность бесплодия — один из основных факторов, негативно влияющих на качество эндометрия, и у пациенток с рецидивирующими неудачами имплантации в программах ВРТ ЧНБ/ПЭ не превышает 25% [24]. В нашем исследовании бесплодие продолжительностью 5 лет и более отмечено почти в каждом втором случае: у 126 (56,0%) из 225 женщин 1-й группы и у 108 (55,4%) из 195 пациенток 2-й группы, что по всей видимости объясняется их поздней обращаемостью за специализированной медицинской помощью. Выполненная нами в рамках исследования множественная логистическая регрессия показала, что одним из главных независимых предикторов наступления клинической беременности в циклах ЭКО с отсроченным ПЭ является длительность бесплодия менее 5 лет (ОШ 2,02 (95% ДИ 1,07; 3,81; p=0,031). В нашем исследовании у женщин обеих групп отмечено сочетание причин бесплодия в значительном числе случаев — два и более фактора бесплодия зарегистрированы у 92 (40,9%) из 225 пациенток 1-й группы и у 72 (36,9%) из 195— 2-й группы; p=0,092). Обращало на себя внимание, что как минимум 3 неудачные попытки ПЭ в анамнезе имели более 30% пациенток обеих групп. Таким образом, статистическая выборка в нашем исследовании характеризовалась исходно повышенным риском неудачного ПЭ, учитывая все перечисленные особенности.

Для достижения адекватной толщины эндометрия в рамках подготовки к ПЭ в программах ЭКО широко применяют эстрогены [6, 9, 13]. Так, например, S.M. Liu и соавт. (2015) назначали эстрадиола валерат 13,7—17,6 мг, при этом продолжительность применения в течение отдельного менструального цикла составила 16,5—16,8 дня [15]. В нашем исследовании средняя продолжительность терапии эстрогенами в течение одного менструального цикла до ПЭ при пероральном применении составила 14,7 (4,7) дня и была статистически значимо больше (p=0,043) по сравнению с женщинами, которым назначили трансдермальную лекарственную форму эстрогенов (14,0 (4,1) дня). Суммарная доза препарата эстрогенов в течение одного менструального цикла также была статистически значимо больше у пациенток, получавших эстрогены внутрь (69,4 (36,3) мг и 41,3 (26,8) мг; p=0,0001). Побочные эффекты терапии эстрогенами в нашем исследовании встречались нечасто: их наличие отметили 12 (5,3%) из 225 пациенток 1-й группы и 14 (7,2%) из 195— 2-й группы (p=0,453), что в целом сопоставимо с результатами других исследований [25]. Тромботические осложнения после применения эстрогенов в обеих группах не зарегистрированы.

На протяжении вот уже более, чем 30 лет исследователи активно изучают предикторы имплантации. Стандартная методика оценки эндометрия — гистологическое исследование биоптата, нежелательна при наличии уже поврежденного «тонкого» эндометрия, потому оценка «имплантационного окна» неинвазивным УЗ методом стала приоритетной в этих клинических ситуациях. Состояние эндометрия в период предполагаемого «имплантационного окна» сегодня оценивают по таким УЗ характеристикам, как толщина, структура и перфузия [18]. Вероятность наступления беременности повышается при толщине эндометрия более 8 мм [6], в присутствии типичных функциональных изменений — утраты трехслойной структуры, что соответствует средней секреторной фазе [26] и при наличии сигнала ЦДК в субэндометриальной зоне и в эндометрии [27]. Оценка перистальтики эндометрия сегодня определена, как вспомогательный метод [17, 18, 28].

В нашем исследовании по окончании терапии эстрогенами отмечено увеличение числа пациенток с адекватной толщиной, перфузией и перистальтикой эндометрия, однако в группах имелись и особенности. В целом адекватное распределение сигнала ЦДК в эндометрии достигнуто статистически значимо чаще у женщин, получавших трансдермальную форму эстрогенов: так, RI на уровне СА оказался статистически значимо ниже у получавших пероральную форму эстрогенов пациенток — 0,39 (0,21) по сравнению с 0,43 (0,19); p=0,001. Адекватная перистальтика эндометрия зарегистрирована статистически значимо чаще у пациенток, получавших эстрогены трансдермально (171 (76,0%) из 225 по сравнению с 116 (59,5%) из 195; p=0,022).

Известно, что результативность ПЭ зависит от толщины эндометрия и снижается по мере прогрессивного ухудшения данного показателя [26]. Результаты некоторых исследований показали, что при «тонком» эндометрии отмечаются не только снижение ЧНБ/ПЭ в программах ВРТ, но и высокая частота репродуктивных потерь — до 15,6% [29]. Пациенток с «тонким» эндометрием, участвовавших в нашем исследовании, характеризовал исходно повышенный риск неудач имплантации в программах ЭКО. Так, результаты исследования E.R. Groenewoud и соавт. (2016), показали, что в программах переноса размороженных эмбрионов частота живорождения невелика и составляет 8,8—11,5% [25]. Однако после назначения препаратов эстрогенов для подготовки эндометрия в нашем исследовании удалось достичь ЧНБ/ПЭ, сопоставимой со средними показателями эффективности ЭКО в России и в мире [1, 4]. Следует отметить, что мы получили значения показателя «take baby home», отражающие эффективность выбранной стратегии по применению эстрогенов для подготовки эндометрия к переносу размороженных эмбрионов в программах ВРТ, и группы оказались сопоставимы по данному параметру (71 (31,6%) из 225 и 61 (31,3%) из 195 соответственно, p=0,088).

К достоинствам нашего исследования следует отнести его многоцентровой характер — мы получили объединенные данные из 14 клиник России. Кроме того, исследование характеризуется достаточной статистической мощностью — проанализировано 420 клинических случаев. Однако имеются и слабые стороны: клиники ВРТ обладают разными техническими возможностями, поэтому нами проанализированы только рутинные УЗ параметры при оценке эндометрия в период «имплантационного окна».

Ограничения исследования

Наше исследование носило сравнительный ретроспективный характер, потому полученные результаты необходимо интерпретировать с осторожностью. Важно отметить, что требуется проведение более масштабных контролируемых исследований слепым методом.

Выводы

В программах экстракорпорального оплодотворения пациенткам с «тонким» эндометрием целесообразно назначать препараты эстрогенов для улучшения его функционального состояния и повышения шансов на наступление беременности. Различные формы эстрогенов обладают сопоставимой эффективностью и сопоставимыми побочными эффектами, однако применение трансдермальной формы эстрогенов (Дивигель, «Orion Corporation», Финляндия) более безопасно, поскольку обеспечивает адекватный прирост эндометрия в результате применения меньшей дозы. Независимыми предикторами эффективного переноса размороженных эмбрионов у пациенток с «тонким эндометрием» после терапии эстрогенами являются продолжительность бесплодия менее 5 лет; наличие адекватной перистальтики и перфузии эндометрия и перенос эмбрионов на 5-е сутки развития.

Благодарности

Выражаем глубокую признательность д.м.н., профессору Ю.Э. Доброхотовой — заведующей кафедрой акушерства и гинекологии лечебного факультета ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Минздрава России за консультации по методическим аспектам данного научного исследования. Выражаем благодарность за предоставленный для нашего исследования объемный статистический материал руководителям и сотрудникам-коллегам клиник Саморегулируемой организации Ассоциация клиник ВРТ России: И.Р. Нуриеву, Н.Р. Нуриеву, Н.И. Нуриеву, О.В. Петровой, Э.Р. Гимадеевой, Н.В. Кораблевой (ООО «ЭКО», Казань); к.м.н. Е.И. Померанцевой, М.Д. Гладковой (ООО Клиника ВРТ «Новая жизнь», Москва); к.м.н. А.В. Сабурову (ООО «ИнАлМед», Санкт-Петербург); к.м.н. Ю.Ю. Громенко (ООО «АНЭКО», Уфа); Л.Б. Киндаровой, Х.Р. Сурмаве (ООО «Поколение NEXT», Москва); Т.А. Макаровой, к.м.н. О.В. Шерстневой, к.м.н. Н.В. Хрулевой, Т.А. Головковой (ООО Клиника «Аист», Нижний Новгород); к.м.н. А.М. Наумовой, Е.В. Безушко (ООО «ГЕНОМ», Калининград); к.м.н. А.Н. Котельникову, М.В. Сорокиной (ООО «ГЕНОМ-Волга», Волгоград); д.м.н. Т.В. Лисовской, А.А. Осипенко (ООО «Клинический Институт Репродуктивной Медицины», Екатеринбург); к.м.н. И.Н. Лукошкиной (ООО «Эмбрио-Сочи», Сочи); к.м.н. В.В. Вострикову (ООО «Сибирский Институт Репродукции Человека и Генетики», Барнаул). Благодарим В. Толстоусову за организацию статистической обработки результатов исследования.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Вартанян Э.В., Девятова Е.А.

Сбор и обработка материала — Девятова Е.А., Цатурова К.А., Девятов И.М.

Статистический анализ данных — Цатурова К.А., Девятов И.М.

Написание текста — Девятова Е.А., Цатурова К.А.

Редактирование — Вартанян Э.В.

Финансовая поддержка осуществлена учреждением, в котором проведено данное исследование.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.