Несмотря на огромный научный и практический интерес к проблеме эндометриоза, она не теряет свою актуальность. Клиническая практика свидетельствует, что результаты лечения больных эндометриозом не соответствуют ожиданиям, поэтому продолжаются поиски и/или детализация новых факторов развития этого заболевания.

В патогенезе эндометриоза важную роль играет процесс имплантации клеток эндометрия в мышечные слои матки и на брюшину малого таза. Во время имплантации клеток эндометрия происходят присоединение и инвазия клеток брюшины малого таза, яичников под воздействием таких ферментов, как матриксные металлопротеиназы (ММП), которые участвуют в ремоделировании тканей. ММП играют существенную роль в физиологическом функционировании эндометрия, и изменение их активности может быть важным фактором патогенеза эндометриоза. Матриксные металлопротеиназы участвуют в деградации экстрацеллюлярного матрикса, что приводит к активации процессов инвазии, миграции клеток и ангиогенеза [1, 2].

ММП — это мультигенное семейство протеолитических, цинкзависимых ферментов, функционирующих при нейтральном рН [3], сначала секретируемых в латентной форме в виде проэнзимов (неактивных зимогенов), или про-ММП, которым необходима протеолитическая активация [4]. Активность ММП тесно регулируется их эндогенными ингибиторами — тканевыми ингибиторами ММП (TIMP).

ММП относятся к семейству эндопептидаз, которые играют ключевую роль в деградации внеклеточного матрикса (ЭЦМ) и базальной мембраны (БМ). Большинство ММП играют центральную роль в эмбриогенезе и в физиологических процессах, таких как пролиферация, подвижность клеток, ремоделирование, заживление ран, ангиогенез, а также участвуют в изменении толщины эндометрия в ходе менструального цикла под воздействием стероидных гормонов [5—7].

Нарушение баланса между экспрессией ММП и TIMP приводит к развитию различных заболеваний, в частности, к опухолевой инвазии, ревматоидному артриту, атеросклерозу, аневризме, нефриту, язвенному поражению тканей, фиброзу и эндометриозу [1, 8].

В зависимости от субстратной специфичности и локализации различают пять подтипов ММП: желатиназы, коллагеназы, стромелизины, матрилизины и металлопротеиназы мембранного типа.

Классификация и субстратная специфичность ММП представлены в согласно данным BRENDA — The Comprehensive Enzyme Information System Database [8].

Коллагеназа 1-го типа (ММП-1), коллагеназа 2-го типа (ММП-8) и коллагеназа 3-го типа (ММП-13) являются основными секретируемыми нейтральными протеиназами, способными разрушать нативные фибриллярные коллагены типов I, II, III, V и XI во внеклеточном пространстве. Они состоят из трех полипептидных цепей, расположенных в жесткой конформации тройной спирали, что делает их устойчивыми к деградации протеиназами [9]. Коллагеназы расщепляют фибриллярные коллагены в определенном месте между Gly775 и Leu: Ile776 α-цепей, генерируя N-концевые фрагменты 3:4 и C-концевые фрагменты 1:4, которые быстро денатурируются до желатина при температуре тела и становятся чувствительными к деградации другими ММП, например, желатиназами (ММП-2 и ММП-9), ММП-8 и сериновыми протеиназами [9].

ММП-1 (коллагеназа 1-го типа, интерстициальная коллагеназа, фибробластная коллагеназа) является основной коллагеназой, способной разрушать нативные фибриллярные коллагены типов III, I и II в определенном месте на три четверти от N-конца. ММП-1 продуцируется различными типами клеток, например, фибробластами, кератиноцитами, эндотелиальными клетками, макрофагами, гепатоцитами, хондроцитами и остеобластами [10].

ММП-8 (коллагеназа 2-го типа) разрушает коллаген I типа, коллаген II типа (преобладающий коллаген хряща) и нематричные белки, такие как серпины, брадикинин, ангиотензин I и вещество Р [11]. ММП-8 синтезируется полиморфноядерными лейкоцитами (ПМН) в процессе их созревания в костном мозге, в миелоцитарной стадии, хранится во внутриклеточных специфических гранулах как латентный фермент (про-ММП-8, 85 КДА) и секретируется в ответ на внешние раздражители. ММП-8 экспрессируется также хондроцитами, эндотелиальными клетками [12], активированными макрофагами, гладкомышечными клетками.

ММП-13 (коллагеназа 3-го типа) расщепляет коллаген II типа более эффективно, чем коллаген I и III типов, и проявляет более сильную желатинолитическую активность, чем ММП-1 и ММП-8. ММП-13 характеризуется широкой субстратной специфичностью и ограниченной экспрессией по сравнению с другими ММП. В дополнение к фибриллярным коллагенам и желатину ММП-13 разлагает коллагены типов IV, IX, X и XIV, большую изоформу тенасцина С, фибронектин, ламинин, основной белок аггрекана, фибриллин 1-го типа и ингибиторы сериновой протеиназы. Латентная ММП-13 активируется стромелизином1-го типа, (ММП-3), стромелизином 2-го типа (ММП-10), 72-КДА желатиназой (ММП-2), МТ1-ММП (ММП-14), МТ2-ММП (ММП-15), трипсином и плазмином, а ее активность ингибируется тканевым ингибитором металлопротеиназ TIMP-1 и TIMP-3 и менее эффективно TIMP-2. ММП-13 активирует латентную ММП-2 и 92-КДА желатиназу (ММП-9) [13].

Желатиназы представляют собой ММП-2 и ММП-9; они включают три модуля фибронектина типа II, которые обеспечивают компактный коллагенсвязывающий домен и разрушают коллагены типов IV, V, VII, X, XI и XIV, желатин, эластин, протеогликаны основных белков, основной белок миелина, фибронектин, фибриллин 1-го типа и предшественники фактора некроза опухоли альфа (ФНО-α) и IL-1β. Желатиназы играют важную роль в деградации и ремоделировании внеклеточного матрикса в различных физиологических состояниях, таких как имплантация и заживление ран [9]. ММП-2 (желатиназа А, коллагеназа 72-КДА IV типа) расщепляет коллаген IV типа, основной компонент базальной мембраны, а также деградированный коллаген и некоторые неколлагенозные гликопротеины внеклеточного матрикса [14]. ФНО-α и ФНО-β стимулируют выработку ММП-2. ММП-2 экспрессируется различными типами клеток, включая фибробласты, кератиноциты, эндотелиальные клетки, хондроциты, остеобласты и моноциты [15].

Стромелизины — это ММП-3 (стромелизин 1-го типа), ММП-10 (стромелизин 2-го типа) и ММП-11 (стромелизин 3-го типа), представляющие собой ферменты, разрушающие коллагены IV и IX типов, ламинин, фибронектин, эластин и протеогликаны [4]. Стромелизин 1-го типа (ММП-3) и стромелизин 2-го типа (ММП-10) тесно связаны по структуре и субстратной специфичности. ММП-3 и ММП-10 разрушают широкий спектр белков внеклеточного матрикса, например, коллагены типа IV, V, IX и X, протеогликаны, желатин, фибронектин, ламинин и фибриллин 1-го типа. ММП-3 и ММП-10 экспрессируются фибробластными клетками и нормальными эпителиальными клетками в культуре и [4]. Прогестерон способен подавлять секрецию белка MMP-3 и MMP-3 [10]. Стромелизин 3-го типа (ММП-11) вместе с матрилизином (ММП-7) и металлоэластазой (ММП-12) часто входят в подгруппу стромелизина, хотя они структурно менее тесно связаны с ММП-3 и ММП-10. ММП-11 разлагает ингибиторы сериновой протеиназы, ингибитор α1-протеиназы и α1-антитрипсин. ММП-11 экспрессируется в матке, плаценте и инволютирующей молочной железе [11]. Экспрессия ММП-11 может быть подавлена прогестероном в изолированных стромальных клетках [16].

Матрилизины характеризуются отсутствием домена гемопексина и представлены матрилизином 1-го типа (ММП-7) и матрилизином 2-го типа (ММП-26, или эндометазой). Матрилизины, ММП-9 и ММП-12 расщепляют человеческий плазминоген с образованием фрагмента ангиостатина, который является циркулирующим ингибитором ангиогенеза [17]. Помимо компонентов внеклеточного матрикса, MMP-7 обрабатывает молекулы клеточной поверхности, такие как про-α-дефензин, Fas-лиганд, ФНО-α и E-кадгерин. Матрилизин-1 (ММП-7) секретируется как 28-КДА проэнзим и может быть активирован путем протеолитического удаления 9-КДА продомена из N-конца [17]. Существуют неактивные и активные формы по их молекулярной массе [18]. Проматрилизин может активироваться эндопротеиназами, плазмином, трипсином и экспериментально инкубироваться с ртутными соединениями, такими как 4-аминофенилртутьацетат (АПМА). В дополнение к широкому спектру компонентов ECM, включая фибронектин, ламинин, нидоген, коллаген IV типа и протеогликаны, MMP-7 расщепляет β4-интегрин. Матрилизин также играет роль в поддержании врожденного иммунитета в легких, кишечнике, протеолитически активируя антибактериальные пептиды, такие как продефенсины [19]. ММП-7 экспрессируется нормальными поляризованными железистыми эпителиальными клетками в эндометрии, молочной железе, околоушной железе, печени, поджелудочной железе, предстательной железе, криптах тонкой кишки, коже, перибронхиальных железах и проводящих дыхательных путях в легких, поэтому на его функцию может влиять его высвобождение либо в апикальные, либо в базолатеральные компартменты, либо в оба варианта [20]. Иммуногистохимические исследования показали окрашивание преимущественно верхушечных отделов матрилизинов по сравнению с базолатеральными клетками [20]. MMP-7 сбрасывает эктодомен мембраносвязанного FasL (mFasL) с клеточных мембран для получения растворимого FasL (sFasL) [17]. Выпущенный sFasL увеличивает апоптоз в окружающих клетках через активацию Fas. ФНО-α может отщепляться от поверхности клетки ММП-7, продуцируя биоактивный цитокин, растворимый ФНО-α, который может усиливать апоптоз за счет связывания с ФНО-рецептором 1-го типа [17]. Показано, что прогестерон увеличивает экспрессию стромальных клеток TGF-β , и этот фактор роста, по-видимому, необходим для подавления прогестероном MMP-7 [10]. Матрилизин 2-го типа (ММП-26, эндометаза) является наименьшей из известных в настоящее время ММП, длиной 261 аминокислота, и содержит сигнальную последовательность для секреции, продомен с неклассическим цистеиновым переключателем для сохранения латентности и каталитический домен с ионом цинка — Zn+. ММП-26 может подвергаться автокаталитической активации, что является исключительной особенностью среди ММП. ММП-26 деградирует коллаген IV типа, фибронектин, фибриноген, витронектин, денатурированный коллаген I—IV типов, α1-антитрипсин, α2-макроглобулин и IGFBP-1 [21]. Дополнительно он активирует pro-MMP-9 в специфическом месте для того, чтобы создать виды желатиназы, которые стабилизированно активны, например, MMP-7. TIMP-2 и TIMP-4 могут ингибировать активность ММП-26. Значительный уровень экспрессии ММП-26 в здоровых тканях обнаружен на сегодняшний день при анализе крови в матке, почках и плаценте. Таким образом, ММП-26 может вовлекаться в имплантацию [21].

Мембранные ММП (MT-MMPs) являются трансмембранными или якорными белками. Трансмембранные белки типа I: ММП-14 или МТ1-ММП, ММП-15 или МТ2-ММП, ММП-16 или МТ3-ММП, а также ММП-24 или МТ5-ММП. Гликозилфосфатидилинозитол (ГФИ)-якорными белками являются: ММП-17 или МТ4-ММП и ММП-25 или МТ6-ММП [22, 23]. Они почти все (за исключением MT4-MMP) способны активировать pro-MMP-2. МТ-ММП содержат участок расщепления фуриновых протеиназ между пропептидом и каталитическим доменом, обеспечивая основу для фуринзависимой активации латентных МТ-ММП [23, 24]. Фуриноподобный участок расщепления также обнаружен в трех секретируемых ММП (ММП-11, ММП-21 и ММП-28) и в двух необычных трансмембранных ММП (ММП-23А и ММП-23B), которые закреплены через Н-терминальный сегмент и показывают идентичную аминокислотную последовательность, несмотря на то, что кодируются двумя различными генами человека [25]. MT1-MMP активирует скрытые MMP-2 и MMP-13 на клеточной мембране. MT1-MMP обладает коллагенолитической активностью в отношении коллагенов типа I, II и III. MT1-MMP также расщепляет желатин, фибронектин, ламинин-1, витронектин, протеогликаны хряща и фибриллин-1. МТ1-ММП также играет важную роль в ангиогенезе [26]. MT2-MMP активирует pro-MMP-2 и pro-MMP-13 и деградирует ламинин, фибронектин и тенасцин. МТ2-ММП экспрессируется в плаценте, мозге и сердце человека [23]. MT3-MMP активирует pro-MMP-2 через образование тримолекулярного комплекса, состоящего из MT3-MMP, TIMP-3 и pro-MMP-2. MT3-MMP гидролизует желатин, казеин, коллаген III типа и фибронектин и может быть обнаружен как в мембраносвязанных, так и в растворимых формах. МТ3-ММП экспрессируется в легких, плаценте, почках, яичниках, кишечнике, предстательной железе, селезенке, сердце и скелетных мышцах [23]. МТ4-ММП могут играть определенную роль в регулировании поверхностных белков клетки, действуя как ФНО-α-превращающего фермента и как ГФИ-якорь. Высокая экспрессия МТ4-ММП в лейкоцитах в сочетании с его потенциалом в эктодомене способствует деградации фибриногена, и фибрин может указывать на роль в воспалительных процессах, хотя его истинная роль остается неизвестной. МТ4-ММП экспрессируется в головном мозге, лейкоцитах, толстой кишке, яичнике и семеннике [27]. MT5-MMP активирует скрытый MMP-2 и экспрессируется преимущественно в головном мозге, почках, поджелудочной железе и легких. Интересно, что МТ5-ММП также выделяется из клеточной мембраны, что позволяет предположить, что он может функционировать как мембраносвязанная, так и растворимая протеиназа [22, 23]. MT6-MMП (MMП-25) является мембраносвязанным ММП, специфически экспрессируется в лейкоцитах, первоначальное название — лейколизин [28]. МТ6-ММП может высвобождаться из нейтрофилов внеклеточными стимулами (IL-8, форбол-12-миристат-13-ацетат) [29]. МТ6-ММП мРНК экспрессируется на высоком уровне в яичках, почках и скелетных мышцах [29]. MT6-MMP расщепляет коллаген IV типа, желатин, фибронектин и фибрин. Фермент не расщепляет ламинин 1-го типа и не может активировать проформу ММП-9 [30], но активирует проформу ММП-2 [30, 31]. MT6-MMP также расщепляет и инактивирует ингибитор α1-протеиназы, известный инактиватор деструктивных сериновых протеиназ в воспалительных участках [32].

Регуляция активности матриксных металлопротеиназ происходит в результате взаимодействия с белками, ингибирующими активность ММП. К этим белкам относятся реверсионно-индуцирующий белок, богатый цистеионом, — RECK, и группа растворимых тканевых ингибиторов металлопротеиназ — TIMPs. Эти два белка ингибируют активность ММП путем образования комплексов между ингибитором и каталитической областью ММП, что приводит к связыванию ММП и блокирует их ферментативную активность. Геном человека кодирует 4 гена, кодирующих TIMPs: TIMP-1, TIMP-2, TIMP-3, TIMP-4, которые отличаются друг от друга субстратной специфичностью.

RECK является ингибитором ММП, особенно активным по отношению ММП-9 [2]. RECK наряду с TIMP участвуют в ремоделировании внеклеточного матрикса и в процессах метастазирования онкологических заболеваний. Учитывая схожие процессы между метастазированием рака и инвазией эндометриоидных гетеротопий, можно отметить, что представляет интерес изучение роли RECK в патогенезе эндометриоза.

Кроме тканевых ингибиторов и белка RECK, которые регулируют активность ММП путем их связывания и подавления ферментативной активности, в регуляции ММП участвуют также цитокины, гормоны, факторы роста и другие биологически активные маркеры [22—24]. Стероидные гормоны являются основными агентами, оказывающими влияние на активность ММП. Прогестины широко используются в лечении эндометриоза, так как они приводят к подавлению роста эндометрия и снижают интенсивность тазовой боли при эндометриозе путем подавления ферментативной активности ММП в эутопическом и эктопическом эндометрии при эндометриозе и повышении экспрессии тканевых ингибиторов TIMP [32—34]. Между тем, в многочисленных исследованиях доказано, что повышенное содержание эстрогенов индуцирует гиперэкспрессию ММП-2, ММП-9 [35]. Существует также положительная корреляция между уровнем эстрогенов и ММП-2 и отрицательная корреляция между уровнем прогестерона и ММП-2 в сыворотке крови у больных эндометриозом [36].

Другие факторы, влияющие на активность ММП — это клетки иммунной системы. Их роль в развитии эндометриоза описана во многих работах [37].

Цитокины TGF-β1, TNF-α и IFN-γ, IL-1, IL-4 и IL-8 регулируют экспрессию ММП и TIMPs [38—40]. IL-8 стимулирует экспрессию ММП-2 и ММП-9 в эндометрии [41], а IL-1α усиливает активность ММП-1 в фибробластах эндометрия человека [42]. Введение IL-1α естественной растворимой формы рецептора IL-1 типа 2 (sIL-1R2) усиливает активность MMP-2, MMP-9 и ингибирует действие тканевых ингибиторов TIMP-1, TIMP-2, TIMP-3 при эндометриозе, что способствует процессу инвазии эндометрия в миометрий [43]. Напротив, введение противовоспалительного цитокина IL-4 ингибирует экспрессию ММП-3 и ММП-4 и подавляет дальнейшую инвазию эктопических очагов в миометрий при эндометриозе [44]. Кроме цитокинов активность ММП изменяют и другие иммунологические агенты — эйкозаноиды, такие как липоксин А4 и простагландин Е2 [45, 46]. Другими регуляторами активности ММП являются факторы роста EGF и FGF, под влиянием которых происходит гиперэкспрессия ММП-1, ММП-3, ММП-11 и TIMP-1 [40, 47].

Представленные данные говорят о том, что все маркеры, регулирующие активность ММП и TIMP, зависят напрямую друг от друга, и один маркер не может полноценно работать без воздействия другого. К примеру, прогестерон ингибирует активность ММП и, соответственно, рост эндометрия под воздействием TGF-β.

Многочисленные исследования, проведенные с целью изучения взаимосвязи уровней ММП в эутопическом и эктопическом эндометрии, продемонстрировали противоречивые результаты. Степень экспрессии ММП и их активность зависят от различных причин: фазы менструального цикла, стадии распространения эндометриоза, локализации эктопических поражений (брюшина малого таза, яичники, эндометрий матки и т.д.), использования различных методов определения экспрессии ММП. В ряде исследований доказано, что дисрегуляция ММП и их тканевых ингибиторов в эутопическом эндометрии приводит к распространению и прогрессированию эндометриоза. Но является ли этот процесс первичным, приводящим к развитию эндометриоза, или вторичной реакцией на эктопические очаги до настоящего времени до конца не изучено [48]. Эндометрий женщин с эндометриозом проявляет высокую протеолитическую активность по сравнению с эндометрием здоровых женщин. Однако проявления активности ММП и их тканевых ингибиторов у женщин с эндометриозом и у здоровых женщин показывают противоречивые результаты. Как уже отмечено, степень экспрессии и активности ММП и их ингибиторов зависят от различных факторов. T. Collette и соавт. выяснили, что статистически значимых различий экспрессии и активности ММП-9 в эутопическом эндометрии у пациенток с эндометриозом и здоровых женщин при проведении количественной полимеразной цепной реакции (ПЦР) не выявлено. Вместе с тем статистически значимые различия экспрессии и активности ММП-9 наблюдались в эутопическом эндометрии у пациенток с аденомиозом по сравнению с эндометрием здоровых женщин при использовании иммуноферментного (ИФА) анализа и зимографии [49].

Причинами этого феномена могут быть различные процессы, происходящие в эктопических очагах, которые оказывают паракринное влияние на эутопический эндометрий. Во вновь образованных очагах аденомиоза с прогрессирующим процессом имплантации активность ММП и уровень цитокинов намного выше, чем в зрелых очагах с фиброзом и местной иммунной реакцией. В эутопическом эндометрии, полученном у женщин с эндометриозом, проявляется различная активность ММП и TIMP в зависимости от протекающих процессов в эктопических очагах и стадии заболевания.

N.Y. Sotnikova и соавт. [50] проводили исследование на мышиных моделях эндометриоза и продемонстрировали более высокую экспрессию ММП-2 в ранних стадиях заболевания и снижение экспрессии ММП-2 в поздних стадиях заболевания, а уровни тканевых ингибиторов TIMP, напротив, снижались при трансплантации и постепенно со временем повышались [51]. M. Ueda и соавт. [52] выявили, что уровни экспрессии ММП различаются в зависимости от локализации эктопических очагов [53]. К примеру, наблюдалась высокая экспрессия ММП-1 в эндометриоидных гетеротопиях на поверхности яичников и в перитонеальной жидкости и низкая экспрессия ММП-1 при ретроцервикальном эндометриозе [53]. ММП-27 демонстрируют высокую активность при эндометриоидных кистах яичников и эктопических поражениях брюшины малого таза, однако их экспрессия отсутствует при ретроцервикальном эндометриозе [55].

Представленные факты свидетельствуют о том, что исследование уровней ММП является сложным, так как зависит от множества различных факторов, влияющих на эти результаты. При этом есть убедительные данные, позволяющие утверждать, что ММП и их тканевые ингибиторы играют важную роль в патогенезе эндометриоза, активируя процессы миграции, инвазии клеток и ангиогенеза [56]. Однако какой процесс является первичным, непонятно до настоящего времени. Происходит ли активация ММП первично в полости матки, становясь пусковым механизмом миграции и инвазии желез и стромы эндометрия на брюшину малого таза? Или под воздействием местного воспаления и других иммунологических факторов в брюшной полости в клетках эндометрия, попавших туда путем ретроградной менструации, происходит активация ММП, и запускается дальнейший каскад заболевания?

Известно, что некоторые факторы, участвующие в деградации внеклеточного матрикса в эутопическом эндометрии, могут иметь временный характер и исчезают после образования очага поражения в эктопическом эндометрии. Проводятся многочисленные исследования, в которых анализируют экспрессию ММП в эндометрии у здоровых женщин и больных эндометриозом, однако на сегодняшний день внимание ученых сосредоточено на определении активности ММП и TIMP в эктопических очагах [51]. Эти результаты, как отмечено ранее, также противоречивы, поскольку активность ММП является переменной и зависит от ряда факторов: фазы менструального цикла, стадии развития и локализации эндометриоза. Известно, что во время менструального цикла у здоровых женщин так же, как и при начальных стадиях эндометриоза, наблюдается изменение активности ММП и TIMP. Этот факт может быть препятствием для проведения дальнейших исследований эндометриоза, но может явиться важным звеном в патогенезе заболевания. Как уже отмечено, ММП активируются во время менструального цикла в пролиферативную фазу, тогда как экспрессия TIMP и RECK преобладает в поздней секреторной фазе. Этот факт может свидетельствовать о том, что в пролиферативную фазу активация ММП может быть еще одним фактором, способствующим росту эндометрия, а активация TIMP и RECK в секреторную фазу может быть защитным механизмом, тормозящим возникновение эндометриоза. У женщин с эндометриозом в эутопическом эндометрии наблюдается снижение экспрессии TIMP и RECK, что способствует миграции и инвазии желез и стромы эндометрия и образованию эндометриоидных очагов.

Таким образом, роль матриксных металлопротеиназ и их ингибиторов в этиологии и патогенезе эндометриоза очевидна, но в клинической практике их значение пока остается сомнительным. Матриксные металлопротеиназы и их тканевые ингибиторы участвуют в регуляции различных как физиологических, так и патологических процессов, и любые изменения баланса уровней матриксных металлопротеиназ и тканевых ингибиторов матриксных металлопротеиназ могут приводить к различным последствиям. Тканевые ингибиторы матриксных металлопротеиназ, снижая активность матриксных металлопротеиназ, подавляют образование новых очагов эндометриоза, и применение антиметаллопротеиназной терапии периодически или в определенную фазу менструального цикла может оказаться полезным с целью профилактики эндометриоза. Однако необходимы дальнейшие исследования для выяснения причин снижения экспрессии ингибиторов матриксных металлопротеиназ, а также того, будет ли ингибирование металлопротеиназ и ремоделирование внеклеточного матрикса не только останавливать возникновение новых очагов эндометриоза, но и ограничивать прогрессирование существующих. Подобные результаты помогут разработке более эффективных терапевтических и профилактических мероприятий.

Концепция и дизайн исследования: Л.А., Л.М., О.З., К.А., О.Л.

Сбор и обработка материала: Л.М., К.А, О.Л.

Написание текста: Л.М.

Редактирование: Л.А., К.А.