Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Адамян Л.В.

Кафедра репродуктивной медицины и хирургии факультета дополнительного профессионального образования ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России, Москва, Россия

Манукян Л.М.

ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России, Москва, Россия

Логинова О.Н.

Кафедра репродуктивной медицины и хирургии факультета последипломного образования Московского государственного медико-стоматологического университета

Арсланян К.Н.

Кафедра репродуктивной медицины и хирургии факультета дополнительного профессионального образования ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России, Москва, Россия

Зайратьянц В.О.

ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России, Москва, Россия

Роль матриксных металлопротеиназ в патогенезе эндометриоза(обзор литературы)

Авторы:

Адамян Л.В., Манукян Л.М., Логинова О.Н., Арсланян К.Н., Зайратьянц В.О.

Подробнее об авторах

Журнал: Проблемы репродукции. 2020;26(2): 95‑103

Просмотров: 3323

Загрузок: 83


Как цитировать:

Адамян Л.В., Манукян Л.М., Логинова О.Н., Арсланян К.Н., Зайратьянц В.О. Роль матриксных металлопротеиназ в патогенезе эндометриоза(обзор литературы). Проблемы репродукции. 2020;26(2):95‑103.
Adamyan LV, Manukyan LM, Loginova ON, Arslanyan KN, Zayratyants VO. The role of matrix metalloproteinases in the pathogenesis of endometriosis(literature review). Russian Journal of Human Reproduction. 2020;26(2):95‑103. (In Russ.)
https://doi.org/10.17116/repro20202602195

Рекомендуем статьи по данной теме:
Им­му­но­ло­ги­чес­кие ас­пек­ты эн­до­мет­ри­оза: па­то­фи­зи­оло­ги­чес­кие ме­ха­низ­мы, ди­аг­нос­ти­ка, ауто­им­му­ни­тет, тар­гет­ная те­ра­пия и мо­ду­ля­ция. Проб­ле­мы реп­ро­дук­ции. 2024;(2):15-31
Ана­лиз эф­фек­тив­нос­ти раз­лич­ных ме­то­дов ве­де­ния па­ци­ен­ток с эн­до­мет­ри­озом и обос­но­ва­ние дли­тель­ной пер­со­на­ли­зи­ро­ван­ной про­ти­во­ре­ци­див­ной те­ра­пии дид­ро­гес­те­ро­ном в рам­ках стра­те­гии их ком­би­ни­ро­ван­но­го ле­че­ния. Проб­ле­мы реп­ро­дук­ции. 2024;(2):102-111
Ин­фильтри­ру­ющий эн­до­мет­ри­оз дис­таль­ной час­ти круг­лой связ­ки мат­ки и его связь с ди­вер­ти­ку­лом Ну­ка (об­зор ли­те­ра­ту­ры и кли­ни­чес­кое наб­лю­де­ние). Проб­ле­мы реп­ро­дук­ции. 2024;(2):112-121
Кли­ни­ко-мор­фо­ло­ги­чес­кая оцен­ка па­ци­ен­ток с аде­но­ми­озом: собствен­ные дан­ные. Проб­ле­мы реп­ро­дук­ции. 2024;(2):130-135
Эн­до­мет­ри­оз и по­ро­ки раз­ви­тия по­ло­вых ор­га­нов у де­тей и под­рос­тков. Что об­ще­го?. Проб­ле­мы реп­ро­дук­ции. 2024;(3):14-22
Доб­ро­ка­чес­твен­ные за­бо­ле­ва­ния мо­лоч­ной же­ле­зы в фо­ку­се про­ли­фе­ра­тив­ной па­то­ло­гии реп­ро­дук­тив­ной сис­те­мы. Проб­ле­мы реп­ро­дук­ции. 2024;(3):33-42
Па­то­ге­не­ти­чес­кие ас­пек­ты хро­ни­чес­кой та­зо­вой бо­ли при эн­до­мет­ри­озе: пер­спек­ти­вы ди­аг­нос­ти­ки (об­зор ли­те­ра­ту­ры). Проб­ле­мы реп­ро­дук­ции. 2024;(4):112-120
Ког­ни­тив­ные на­ру­ше­ния при муль­ти­сис­тем­ной ат­ро­фии — кри­те­рий ис­клю­че­ния или не­отъем­ле­мая часть кли­ни­чес­кой кар­ти­ны?. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. Спец­вы­пус­ки. 2024;(4-2):86-91
Ви­та­ми­ны груп­пы B и за­бо­ле­ва­ния пе­ри­фе­ри­чес­кой нер­вной сис­те­мы. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2024;(5):75-82
Па­то­ге­нез и па­то­ло­ги­чес­кая ана­то­мия хла­ми­дий­ных ин­фек­ций. Ар­хив па­то­ло­гии. 2024;(5):68-74

Несмотря на огромный научный и практический интерес к проблеме эндометриоза, она не теряет свою актуальность. Клиническая практика свидетельствует, что результаты лечения больных эндометриозом не соответствуют ожиданиям, поэтому продолжаются поиски и/или детализация новых факторов развития этого заболевания.

В патогенезе эндометриоза важную роль играет процесс имплантации клеток эндометрия в мышечные слои матки и на брюшину малого таза. Во время имплантации клеток эндометрия происходят присоединение и инвазия клеток брюшины малого таза, яичников под воздействием таких ферментов, как матриксные металлопротеиназы (ММП), которые участвуют в ремоделировании тканей. ММП играют существенную роль в физиологическом функционировании эндометрия, и изменение их активности может быть важным фактором патогенеза эндометриоза. Матриксные металлопротеиназы участвуют в деградации экстрацеллюлярного матрикса, что приводит к активации процессов инвазии, миграции клеток и ангиогенеза [1, 2].

ММП — это мультигенное семейство протеолитических, цинкзависимых ферментов, функционирующих при нейтральном рН [3], сначала секретируемых в латентной форме в виде проэнзимов (неактивных зимогенов), или про-ММП, которым необходима протеолитическая активация [4]. Активность ММП тесно регулируется их эндогенными ингибиторами — тканевыми ингибиторами ММП (TIMP).

ММП относятся к семейству эндопептидаз, которые играют ключевую роль в деградации внеклеточного матрикса (ЭЦМ) и базальной мембраны (БМ). Большинство ММП играют центральную роль в эмбриогенезе и в физиологических процессах, таких как пролиферация, подвижность клеток, ремоделирование, заживление ран, ангиогенез, а также участвуют в изменении толщины эндометрия в ходе менструального цикла под воздействием стероидных гормонов [5—7].

Нарушение баланса между экспрессией ММП и TIMP приводит к развитию различных заболеваний, в частности, к опухолевой инвазии, ревматоидному артриту, атеросклерозу, аневризме, нефриту, язвенному поражению тканей, фиброзу и эндометриозу [1, 8].

В зависимости от субстратной специфичности и локализации различают пять подтипов ММП: желатиназы, коллагеназы, стромелизины, матрилизины и металлопротеиназы мембранного типа.

Классификация и субстратная специфичность ММП представлены в согласно данным BRENDA — The Comprehensive Enzyme Information System Database [8].

Коллагеназа 1-го типа (ММП-1), коллагеназа 2-го типа (ММП-8) и коллагеназа 3-го типа (ММП-13) являются основными секретируемыми нейтральными протеиназами, способными разрушать нативные фибриллярные коллагены типов I, II, III, V и XI во внеклеточном пространстве. Они состоят из трех полипептидных цепей, расположенных в жесткой конформации тройной спирали, что делает их устойчивыми к деградации протеиназами [9]. Коллагеназы расщепляют фибриллярные коллагены в определенном месте между Gly775 и Leu: Ile776 α-цепей, генерируя N-концевые фрагменты 3:4 и C-концевые фрагменты 1:4, которые быстро денатурируются до желатина при температуре тела и становятся чувствительными к деградации другими ММП, например, желатиназами (ММП-2 и ММП-9), ММП-8 и сериновыми протеиназами [9].

ММП-1 (коллагеназа 1-го типа, интерстициальная коллагеназа, фибробластная коллагеназа) является основной коллагеназой, способной разрушать нативные фибриллярные коллагены типов III, I и II в определенном месте на три четверти от N-конца. ММП-1 продуцируется различными типами клеток, например, фибробластами, кератиноцитами, эндотелиальными клетками, макрофагами, гепатоцитами, хондроцитами и остеобластами [10].

ММП-8 (коллагеназа 2-го типа) разрушает коллаген I типа, коллаген II типа (преобладающий коллаген хряща) и нематричные белки, такие как серпины, брадикинин, ангиотензин I и вещество Р [11]. ММП-8 синтезируется полиморфноядерными лейкоцитами (ПМН) в процессе их созревания в костном мозге, в миелоцитарной стадии, хранится во внутриклеточных специфических гранулах как латентный фермент (про-ММП-8, 85 КДА) и секретируется в ответ на внешние раздражители. ММП-8 экспрессируется также хондроцитами, эндотелиальными клетками [12], активированными макрофагами, гладкомышечными клетками.

ММП-13 (коллагеназа 3-го типа) расщепляет коллаген II типа более эффективно, чем коллаген I и III типов, и проявляет более сильную желатинолитическую активность, чем ММП-1 и ММП-8. ММП-13 характеризуется широкой субстратной специфичностью и ограниченной экспрессией по сравнению с другими ММП. В дополнение к фибриллярным коллагенам и желатину ММП-13 разлагает коллагены типов IV, IX, X и XIV, большую изоформу тенасцина С, фибронектин, ламинин, основной белок аггрекана, фибриллин 1-го типа и ингибиторы сериновой протеиназы. Латентная ММП-13 активируется стромелизином1-го типа, (ММП-3), стромелизином 2-го типа (ММП-10), 72-КДА желатиназой (ММП-2), МТ1-ММП (ММП-14), МТ2-ММП (ММП-15), трипсином и плазмином, а ее активность ингибируется тканевым ингибитором металлопротеиназ TIMP-1 и TIMP-3 и менее эффективно TIMP-2. ММП-13 активирует латентную ММП-2 и 92-КДА желатиназу (ММП-9) [13].

Желатиназы представляют собой ММП-2 и ММП-9; они включают три модуля фибронектина типа II, которые обеспечивают компактный коллагенсвязывающий домен и разрушают коллагены типов IV, V, VII, X, XI и XIV, желатин, эластин, протеогликаны основных белков, основной белок миелина, фибронектин, фибриллин 1-го типа и предшественники фактора некроза опухоли альфа (ФНО-α) и IL-1β. Желатиназы играют важную роль в деградации и ремоделировании внеклеточного матрикса в различных физиологических состояниях, таких как имплантация и заживление ран [9]. ММП-2 (желатиназа А, коллагеназа 72-КДА IV типа) расщепляет коллаген IV типа, основной компонент базальной мембраны, а также деградированный коллаген и некоторые неколлагенозные гликопротеины внеклеточного матрикса [14]. ФНО-α и ФНО-β стимулируют выработку ММП-2. ММП-2 экспрессируется различными типами клеток, включая фибробласты, кератиноциты, эндотелиальные клетки, хондроциты, остеобласты и моноциты [15].

Стромелизины — это ММП-3 (стромелизин 1-го типа), ММП-10 (стромелизин 2-го типа) и ММП-11 (стромелизин 3-го типа), представляющие собой ферменты, разрушающие коллагены IV и IX типов, ламинин, фибронектин, эластин и протеогликаны [4]. Стромелизин 1-го типа (ММП-3) и стромелизин 2-го типа (ММП-10) тесно связаны по структуре и субстратной специфичности. ММП-3 и ММП-10 разрушают широкий спектр белков внеклеточного матрикса, например, коллагены типа IV, V, IX и X, протеогликаны, желатин, фибронектин, ламинин и фибриллин 1-го типа. ММП-3 и ММП-10 экспрессируются фибробластными клетками и нормальными эпителиальными клетками в культуре и [4]. Прогестерон способен подавлять секрецию белка MMP-3 и MMP-3 [10]. Стромелизин 3-го типа (ММП-11) вместе с матрилизином (ММП-7) и металлоэластазой (ММП-12) часто входят в подгруппу стромелизина, хотя они структурно менее тесно связаны с ММП-3 и ММП-10. ММП-11 разлагает ингибиторы сериновой протеиназы, ингибитор α1-протеиназы и α1-антитрипсин. ММП-11 экспрессируется в матке, плаценте и инволютирующей молочной железе [11]. Экспрессия ММП-11 может быть подавлена прогестероном в изолированных стромальных клетках [16].

Матрилизины характеризуются отсутствием домена гемопексина и представлены матрилизином 1-го типа (ММП-7) и матрилизином 2-го типа (ММП-26, или эндометазой). Матрилизины, ММП-9 и ММП-12 расщепляют человеческий плазминоген с образованием фрагмента ангиостатина, который является циркулирующим ингибитором ангиогенеза [17]. Помимо компонентов внеклеточного матрикса, MMP-7 обрабатывает молекулы клеточной поверхности, такие как про-α-дефензин, Fas-лиганд, ФНО-α и E-кадгерин. Матрилизин-1 (ММП-7) секретируется как 28-КДА проэнзим и может быть активирован путем протеолитического удаления 9-КДА продомена из N-конца [17]. Существуют неактивные и активные формы по их молекулярной массе [18]. Проматрилизин может активироваться эндопротеиназами, плазмином, трипсином и экспериментально инкубироваться с ртутными соединениями, такими как 4-аминофенилртутьацетат (АПМА). В дополнение к широкому спектру компонентов ECM, включая фибронектин, ламинин, нидоген, коллаген IV типа и протеогликаны, MMP-7 расщепляет β4-интегрин. Матрилизин также играет роль в поддержании врожденного иммунитета в легких, кишечнике, протеолитически активируя антибактериальные пептиды, такие как продефенсины [19]. ММП-7 экспрессируется нормальными поляризованными железистыми эпителиальными клетками в эндометрии, молочной железе, околоушной железе, печени, поджелудочной железе, предстательной железе, криптах тонкой кишки, коже, перибронхиальных железах и проводящих дыхательных путях в легких, поэтому на его функцию может влиять его высвобождение либо в апикальные, либо в базолатеральные компартменты, либо в оба варианта [20]. Иммуногистохимические исследования показали окрашивание преимущественно верхушечных отделов матрилизинов по сравнению с базолатеральными клетками [20]. MMP-7 сбрасывает эктодомен мембраносвязанного FasL (mFasL) с клеточных мембран для получения растворимого FasL (sFasL) [17]. Выпущенный sFasL увеличивает апоптоз в окружающих клетках через активацию Fas. ФНО-α может отщепляться от поверхности клетки ММП-7, продуцируя биоактивный цитокин, растворимый ФНО-α, который может усиливать апоптоз за счет связывания с ФНО-рецептором 1-го типа [17]. Показано, что прогестерон увеличивает экспрессию стромальных клеток TGF-β , и этот фактор роста, по-видимому, необходим для подавления прогестероном MMP-7 [10]. Матрилизин 2-го типа (ММП-26, эндометаза) является наименьшей из известных в настоящее время ММП, длиной 261 аминокислота, и содержит сигнальную последовательность для секреции, продомен с неклассическим цистеиновым переключателем для сохранения латентности и каталитический домен с ионом цинка — Zn+. ММП-26 может подвергаться автокаталитической активации, что является исключительной особенностью среди ММП. ММП-26 деградирует коллаген IV типа, фибронектин, фибриноген, витронектин, денатурированный коллаген I—IV типов, α1-антитрипсин, α2-макроглобулин и IGFBP-1 [21]. Дополнительно он активирует pro-MMP-9 в специфическом месте для того, чтобы создать виды желатиназы, которые стабилизированно активны, например, MMP-7. TIMP-2 и TIMP-4 могут ингибировать активность ММП-26. Значительный уровень экспрессии ММП-26 в здоровых тканях обнаружен на сегодняшний день при анализе крови в матке, почках и плаценте. Таким образом, ММП-26 может вовлекаться в имплантацию [21].

Мембранные ММП (MT-MMPs) являются трансмембранными или якорными белками. Трансмембранные белки типа I: ММП-14 или МТ1-ММП, ММП-15 или МТ2-ММП, ММП-16 или МТ3-ММП, а также ММП-24 или МТ5-ММП. Гликозилфосфатидилинозитол (ГФИ)-якорными белками являются: ММП-17 или МТ4-ММП и ММП-25 или МТ6-ММП [22, 23]. Они почти все (за исключением MT4-MMP) способны активировать pro-MMP-2. МТ-ММП содержат участок расщепления фуриновых протеиназ между пропептидом и каталитическим доменом, обеспечивая основу для фуринзависимой активации латентных МТ-ММП [23, 24]. Фуриноподобный участок расщепления также обнаружен в трех секретируемых ММП (ММП-11, ММП-21 и ММП-28) и в двух необычных трансмембранных ММП (ММП-23А и ММП-23B), которые закреплены через Н-терминальный сегмент и показывают идентичную аминокислотную последовательность, несмотря на то, что кодируются двумя различными генами человека [25]. MT1-MMP активирует скрытые MMP-2 и MMP-13 на клеточной мембране. MT1-MMP обладает коллагенолитической активностью в отношении коллагенов типа I, II и III. MT1-MMP также расщепляет желатин, фибронектин, ламинин-1, витронектин, протеогликаны хряща и фибриллин-1. МТ1-ММП также играет важную роль в ангиогенезе [26]. MT2-MMP активирует pro-MMP-2 и pro-MMP-13 и деградирует ламинин, фибронектин и тенасцин. МТ2-ММП экспрессируется в плаценте, мозге и сердце человека [23]. MT3-MMP активирует pro-MMP-2 через образование тримолекулярного комплекса, состоящего из MT3-MMP, TIMP-3 и pro-MMP-2. MT3-MMP гидролизует желатин, казеин, коллаген III типа и фибронектин и может быть обнаружен как в мембраносвязанных, так и в растворимых формах. МТ3-ММП экспрессируется в легких, плаценте, почках, яичниках, кишечнике, предстательной железе, селезенке, сердце и скелетных мышцах [23]. МТ4-ММП могут играть определенную роль в регулировании поверхностных белков клетки, действуя как ФНО-α-превращающего фермента и как ГФИ-якорь. Высокая экспрессия МТ4-ММП в лейкоцитах в сочетании с его потенциалом в эктодомене способствует деградации фибриногена, и фибрин может указывать на роль в воспалительных процессах, хотя его истинная роль остается неизвестной. МТ4-ММП экспрессируется в головном мозге, лейкоцитах, толстой кишке, яичнике и семеннике [27]. MT5-MMP активирует скрытый MMP-2 и экспрессируется преимущественно в головном мозге, почках, поджелудочной железе и легких. Интересно, что МТ5-ММП также выделяется из клеточной мембраны, что позволяет предположить, что он может функционировать как мембраносвязанная, так и растворимая протеиназа [22, 23]. MT6-MMП (MMП-25) является мембраносвязанным ММП, специфически экспрессируется в лейкоцитах, первоначальное название — лейколизин [28]. МТ6-ММП может высвобождаться из нейтрофилов внеклеточными стимулами (IL-8, форбол-12-миристат-13-ацетат) [29]. МТ6-ММП мРНК экспрессируется на высоком уровне в яичках, почках и скелетных мышцах [29]. MT6-MMP расщепляет коллаген IV типа, желатин, фибронектин и фибрин. Фермент не расщепляет ламинин 1-го типа и не может активировать проформу ММП-9 [30], но активирует проформу ММП-2 [30, 31]. MT6-MMP также расщепляет и инактивирует ингибитор α1-протеиназы, известный инактиватор деструктивных сериновых протеиназ в воспалительных участках [32].

Регуляция активности матриксных металлопротеиназ происходит в результате взаимодействия с белками, ингибирующими активность ММП. К этим белкам относятся реверсионно-индуцирующий белок, богатый цистеионом, — RECK, и группа растворимых тканевых ингибиторов металлопротеиназ — TIMPs. Эти два белка ингибируют активность ММП путем образования комплексов между ингибитором и каталитической областью ММП, что приводит к связыванию ММП и блокирует их ферментативную активность. Геном человека кодирует 4 гена, кодирующих TIMPs: TIMP-1, TIMP-2, TIMP-3, TIMP-4, которые отличаются друг от друга субстратной специфичностью.

RECK является ингибитором ММП, особенно активным по отношению ММП-9 [2]. RECK наряду с TIMP участвуют в ремоделировании внеклеточного матрикса и в процессах метастазирования онкологических заболеваний. Учитывая схожие процессы между метастазированием рака и инвазией эндометриоидных гетеротопий, можно отметить, что представляет интерес изучение роли RECK в патогенезе эндометриоза.

Кроме тканевых ингибиторов и белка RECK, которые регулируют активность ММП путем их связывания и подавления ферментативной активности, в регуляции ММП участвуют также цитокины, гормоны, факторы роста и другие биологически активные маркеры [22—24]. Стероидные гормоны являются основными агентами, оказывающими влияние на активность ММП. Прогестины широко используются в лечении эндометриоза, так как они приводят к подавлению роста эндометрия и снижают интенсивность тазовой боли при эндометриозе путем подавления ферментативной активности ММП в эутопическом и эктопическом эндометрии при эндометриозе и повышении экспрессии тканевых ингибиторов TIMP [32—34]. Между тем, в многочисленных исследованиях доказано, что повышенное содержание эстрогенов индуцирует гиперэкспрессию ММП-2, ММП-9 [35]. Существует также положительная корреляция между уровнем эстрогенов и ММП-2 и отрицательная корреляция между уровнем прогестерона и ММП-2 в сыворотке крови у больных эндометриозом [36].

Другие факторы, влияющие на активность ММП — это клетки иммунной системы. Их роль в развитии эндометриоза описана во многих работах [37].

Цитокины TGF-β1, TNF-α и IFN-γ, IL-1, IL-4 и IL-8 регулируют экспрессию ММП и TIMPs [38—40]. IL-8 стимулирует экспрессию ММП-2 и ММП-9 в эндометрии [41], а IL-1α усиливает активность ММП-1 в фибробластах эндометрия человека [42]. Введение IL-1α естественной растворимой формы рецептора IL-1 типа 2 (sIL-1R2) усиливает активность MMP-2, MMP-9 и ингибирует действие тканевых ингибиторов TIMP-1, TIMP-2, TIMP-3 при эндометриозе, что способствует процессу инвазии эндометрия в миометрий [43]. Напротив, введение противовоспалительного цитокина IL-4 ингибирует экспрессию ММП-3 и ММП-4 и подавляет дальнейшую инвазию эктопических очагов в миометрий при эндометриозе [44]. Кроме цитокинов активность ММП изменяют и другие иммунологические агенты — эйкозаноиды, такие как липоксин А4 и простагландин Е2 [45, 46]. Другими регуляторами активности ММП являются факторы роста EGF и FGF, под влиянием которых происходит гиперэкспрессия ММП-1, ММП-3, ММП-11 и TIMP-1 [40, 47].

Представленные данные говорят о том, что все маркеры, регулирующие активность ММП и TIMP, зависят напрямую друг от друга, и один маркер не может полноценно работать без воздействия другого. К примеру, прогестерон ингибирует активность ММП и, соответственно, рост эндометрия под воздействием TGF-β.

Многочисленные исследования, проведенные с целью изучения взаимосвязи уровней ММП в эутопическом и эктопическом эндометрии, продемонстрировали противоречивые результаты. Степень экспрессии ММП и их активность зависят от различных причин: фазы менструального цикла, стадии распространения эндометриоза, локализации эктопических поражений (брюшина малого таза, яичники, эндометрий матки и т.д.), использования различных методов определения экспрессии ММП. В ряде исследований доказано, что дисрегуляция ММП и их тканевых ингибиторов в эутопическом эндометрии приводит к распространению и прогрессированию эндометриоза. Но является ли этот процесс первичным, приводящим к развитию эндометриоза, или вторичной реакцией на эктопические очаги до настоящего времени до конца не изучено [48]. Эндометрий женщин с эндометриозом проявляет высокую протеолитическую активность по сравнению с эндометрием здоровых женщин. Однако проявления активности ММП и их тканевых ингибиторов у женщин с эндометриозом и у здоровых женщин показывают противоречивые результаты. Как уже отмечено, степень экспрессии и активности ММП и их ингибиторов зависят от различных факторов. T. Collette и соавт. выяснили, что статистически значимых различий экспрессии и активности ММП-9 в эутопическом эндометрии у пациенток с эндометриозом и здоровых женщин при проведении количественной полимеразной цепной реакции (ПЦР) не выявлено. Вместе с тем статистически значимые различия экспрессии и активности ММП-9 наблюдались в эутопическом эндометрии у пациенток с аденомиозом по сравнению с эндометрием здоровых женщин при использовании иммуноферментного (ИФА) анализа и зимографии [49].

Причинами этого феномена могут быть различные процессы, происходящие в эктопических очагах, которые оказывают паракринное влияние на эутопический эндометрий. Во вновь образованных очагах аденомиоза с прогрессирующим процессом имплантации активность ММП и уровень цитокинов намного выше, чем в зрелых очагах с фиброзом и местной иммунной реакцией. В эутопическом эндометрии, полученном у женщин с эндометриозом, проявляется различная активность ММП и TIMP в зависимости от протекающих процессов в эктопических очагах и стадии заболевания.

N.Y. Sotnikova и соавт. [50] проводили исследование на мышиных моделях эндометриоза и продемонстрировали более высокую экспрессию ММП-2 в ранних стадиях заболевания и снижение экспрессии ММП-2 в поздних стадиях заболевания, а уровни тканевых ингибиторов TIMP, напротив, снижались при трансплантации и постепенно со временем повышались [51]. M. Ueda и соавт. [52] выявили, что уровни экспрессии ММП различаются в зависимости от локализации эктопических очагов [53]. К примеру, наблюдалась высокая экспрессия ММП-1 в эндометриоидных гетеротопиях на поверхности яичников и в перитонеальной жидкости и низкая экспрессия ММП-1 при ретроцервикальном эндометриозе [53]. ММП-27 демонстрируют высокую активность при эндометриоидных кистах яичников и эктопических поражениях брюшины малого таза, однако их экспрессия отсутствует при ретроцервикальном эндометриозе [55].

Представленные факты свидетельствуют о том, что исследование уровней ММП является сложным, так как зависит от множества различных факторов, влияющих на эти результаты. При этом есть убедительные данные, позволяющие утверждать, что ММП и их тканевые ингибиторы играют важную роль в патогенезе эндометриоза, активируя процессы миграции, инвазии клеток и ангиогенеза [56]. Однако какой процесс является первичным, непонятно до настоящего времени. Происходит ли активация ММП первично в полости матки, становясь пусковым механизмом миграции и инвазии желез и стромы эндометрия на брюшину малого таза? Или под воздействием местного воспаления и других иммунологических факторов в брюшной полости в клетках эндометрия, попавших туда путем ретроградной менструации, происходит активация ММП, и запускается дальнейший каскад заболевания?

Известно, что некоторые факторы, участвующие в деградации внеклеточного матрикса в эутопическом эндометрии, могут иметь временный характер и исчезают после образования очага поражения в эктопическом эндометрии. Проводятся многочисленные исследования, в которых анализируют экспрессию ММП в эндометрии у здоровых женщин и больных эндометриозом, однако на сегодняшний день внимание ученых сосредоточено на определении активности ММП и TIMP в эктопических очагах [51]. Эти результаты, как отмечено ранее, также противоречивы, поскольку активность ММП является переменной и зависит от ряда факторов: фазы менструального цикла, стадии развития и локализации эндометриоза. Известно, что во время менструального цикла у здоровых женщин так же, как и при начальных стадиях эндометриоза, наблюдается изменение активности ММП и TIMP. Этот факт может быть препятствием для проведения дальнейших исследований эндометриоза, но может явиться важным звеном в патогенезе заболевания. Как уже отмечено, ММП активируются во время менструального цикла в пролиферативную фазу, тогда как экспрессия TIMP и RECK преобладает в поздней секреторной фазе. Этот факт может свидетельствовать о том, что в пролиферативную фазу активация ММП может быть еще одним фактором, способствующим росту эндометрия, а активация TIMP и RECK в секреторную фазу может быть защитным механизмом, тормозящим возникновение эндометриоза. У женщин с эндометриозом в эутопическом эндометрии наблюдается снижение экспрессии TIMP и RECK, что способствует миграции и инвазии желез и стромы эндометрия и образованию эндометриоидных очагов.

Таким образом, роль матриксных металлопротеиназ и их ингибиторов в этиологии и патогенезе эндометриоза очевидна, но в клинической практике их значение пока остается сомнительным. Матриксные металлопротеиназы и их тканевые ингибиторы участвуют в регуляции различных как физиологических, так и патологических процессов, и любые изменения баланса уровней матриксных металлопротеиназ и тканевых ингибиторов матриксных металлопротеиназ могут приводить к различным последствиям. Тканевые ингибиторы матриксных металлопротеиназ, снижая активность матриксных металлопротеиназ, подавляют образование новых очагов эндометриоза, и применение антиметаллопротеиназной терапии периодически или в определенную фазу менструального цикла может оказаться полезным с целью профилактики эндометриоза. Однако необходимы дальнейшие исследования для выяснения причин снижения экспрессии ингибиторов матриксных металлопротеиназ, а также того, будет ли ингибирование металлопротеиназ и ремоделирование внеклеточного матрикса не только останавливать возникновение новых очагов эндометриоза, но и ограничивать прогрессирование существующих. Подобные результаты помогут разработке более эффективных терапевтических и профилактических мероприятий.

Концепция и дизайн исследования: Л.А., Л.М., О.З., К.А., О.Л.

Сбор и обработка материала: Л.М., К.А, О.Л.

Написание текста: Л.М.

Редактирование: Л.А., К.А.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо со ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail

Мы используем файлы cооkies для улучшения работы сайта. Оставаясь на нашем сайте, вы соглашаетесь с условиями использования файлов cооkies. Чтобы ознакомиться с нашими Положениями о конфиденциальности и об использовании файлов cookie, нажмите здесь.