В последние годы накапливается все больше данных в пользу того, что жировая ткань представляет собой важнейший эндокринный орган. Основными функциями продуцируемых жировой тканью гормоноподобных веществ — адипокинов, к которым относятся лептин, адипонектин, висфатин, резистин, апелин, оментин, являются регуляция пищевого поведения, энергетического обмена, контроль функциональной активности сердечно-сосудистой системы, а также регуляция процессов онкогенеза и метастазирования [1—3]. Однако в настоящее время адипокины стали рассматривать как эндогенные регуляторы и модуляторы функций мужской и женской репродуктивной системы [4, 5]. В соответствии с этим адипокины, в первую очередь лептин и его гомологи, могут стать перспективными фармакологическими препаратами для коррекции бесплодия и других репродуктивных дисфункций.
Следует отметить, что в последние десятилетия распространенность бесплодных браков в некоторых странах достигает 30% [6]. Основными причинами бесплодия являются структурные изменения женской половой системы, нарушение гормональной регуляции гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси, аутоиммунные заболевания, ожирение и другие метаболические расстройства, а также снижение фертильности спермы (мужской фактор). Среди вспомогательных репродуктивных технологий, которые широко применяются для контролируемой индукции овуляции, в настоящее время наиболее широко используют экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО). Несмотря на усовершенствование технологии ЭКО, для наступления беременности может потребоваться не один цикл индукции овуляции, что сопряжено со снижением рецептивности эндометрия, ослабленным ответом яичников на стимуляцию или низким качеством получаемых ооцитов у значительного числа пациенток. Одним из ключевых факторов снижения фертильности и низкой эффективности ЭКО может быть изменение продукции лептина и его биодоступности, а также ослабление лептиновой сигнализации в основных звеньях гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси. Вследствие этого установление механизмов действия лептина на женскую репродуктивную систему, в первую очередь на ткани яичников, и его возможной роли в повышении эффективности ЭКО является одной из актуальных проблем современной репродуктологии.
Лептин является полипептидным гормоном, состоящим из 167 аминокислот, который кодируется геном . Лептин регулирует пищевое поведение, энергетический обмен, функцию сердечно-сосудистой системы, влияет на уровень глюкозы крови, а также вовлечен в процессы онкогенеза, воспаления и аутоиммунной агрессии [1—3].
Главным источником лептина является жировая ткань, при этом его концентрация в крови не является постоянной. Она снижается при голодании и повышается сразу после приема пищи. Максимум секреции приходится на ночные часы, минимум — на утренние часы [7]. У женщин концентрация лептина, циркулирующего в крови, выше, чем у мужчин [8] и меняется на протяжении менструального цикла. Она плавно нарастает от начала фолликулярной до середины лютеиновой фазы и несколько снижается к концу лютеиновой фазы. При этом в середине цикла отмечается предовуляторный пик концентрации лептина [9]. Во время беременности уровень лептина в крови повышается [4]. В постменопаузе концентрация лептина повышается, что связывают с увеличением индекса массы тела (ИМТ) [8]. Секреция лептина не постоянна, а имеет пульсирующий характер, сходно с тем, как это наблюдается при секреции гонадолиберина (GnRH) гипоталамическими нейронами [8]. Лишь некоторая часть лептина, циркулирующего в кровотоке, наделена функциональной активностью, поскольку основная часть этого адипокина образует прочный комплекс с растворимой формой лептинового рецептора (sLepR) и потому не проявляет специфической активности [10].
Регуляторный эффект лептина опосредуется через взаимодействие со специфичными к нему лептиновыми рецепторами (Ob-R). Имеются 6 изоформ лептиновых рецепторов, которые образуются в результате альтернативного сплайсинга из общего гена, из которых только одна изоформа (Ob-Rb) является полноразмерной и функционально активной. Четыре сплайсинговых изоформы (Ob-Ra, Ob-Rc, Ob-Rd и Ob-Rf) неактивны, но способны связываться с лептином при его высоких концентрациях и осуществлять рецептор-опосредованный транспорт лептина через гематоэнцефалический (ГЭБ) и, возможно, через другие гистогематические барьеры [11].
В аркуатном ядре и некоторых других структурах гипоталамуса лептин связывается с Ob-Rb рецепторами, что приводит к фосфорилированию тирозинкиназы JAK2, которая, в свою очередь, фосфорилирует цитоплазматический домен рецептора Ob-Rb по остаткам Tyr985, Tyr1077 и Tyr1138 [10]. Фосфо-Tyr985 активирует SHP-2 и митогенактивируемые протеинкиназы (MAPK), такие как ERK1/2, JNK и p38-MAPK, которые вовлечены в регуляцию клеточного цикла и дифференцировки клеток посредством взаимодействия с транскрипционными факторами c-Fos, c-Jun и CREB [12]. Фосфо-Tyr1077 вызывает активацию транскрипционного фактора STAT5, ответственного за регуляцию энергетического обмена и ряда эндокринных функций. Фосфо-Tyr1138 активирует транскрипционный фактор STAT3, регулирующий транскрипцию генов, ответственных за протекание митогенных и метаболических процессов [10, 13].
Другим молекулярным механизмом действия лептина является активация фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K) и нижележащей серин/треониновой Akt-киназы, контролирующей продукцию кисспептина и активность транскрипционных факторов Nur77 и CREB. Посредством активации Akt-киназы лептин способен стимулировать синтез и секрецию кисспептина гипоталамическими KNDy-нейронами, который, в свою очередь, стимулирует секрецию GnRH гипоталамическими GnRH-экспрессирующими нейронами [14]. Транскрипционные факторы Nur77 и CREB также вовлечены в регуляцию репродуктивных функций.
Важнейшими мишенями лептина являются АМФ-активируемая протеинкиназа (AMPK), ключевой энергетический сенсор клетки и протеинфосфотирозинфосфатаза 1B (PTP1B), негативный регулятор лептинового сигналинга, отвечающий за развитие лептиновой резистентности при повышении уровня лептина в крови при ожирении и метаболическом синдроме [10].
Репродуктивные функции организма регулируются через посредство гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси, основными звеньями которой являются гипоталамические нейроны, экспрессирующие GnRH, гонадотрофы передней доли гипофиза, продуцирующие гонадотропины, и гонады — яичники у женщин и семенники у мужчин, в которых осуществляются стероидогенез и созревание гамет. Все три звена гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси функционируют в тесном взаимодействии друг с другом, в основе чего лежит сложноорганизованная система отрицательных обратных связей. Лептин как у мужчин, так и у женщин влияет на функциональную активность всех звеньев гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси [4, 5].
Главным регулятором гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси является GnRH, который секретируется экспрессирующими этот рилизинг-фактор нейронами, расположенными в преоптической области гипоталамуса. Лептин стимулирует секрецию GnRH этими нейронами. GnRH-экспрессирующие нейроны не имеют на своей поверхности функционально активных лептиновых рецепторов [15]. Вследствие этого стимулирующий эффект лептина осуществляется посредством регуляции других типов гипоталамических нейронов, в которых экспрессируются полноразмерные лептиновые рецепторы и которые, соответственно, могут являться мишенями для лептина. Существует три основных пути активации лептином GnRH-экспрессирующих нейронов.
Лептин вызывает активацию гипоталамических нейронов, экспрессирующих проопиомеланокортин (ПОМК), который является прекурсором для меланокортиновых пептидов, в первую очередь, α-меланоцитстимулирующего гормона (α-МСГ). α-МСГ связывается с меланокортиновыми рецепторами 3-го и 4-го типов (MC3R и MC4R), расположенными на поверхности GnRH-экспрессирующих нейронов и стимулирует секрецию ими GnRH [16]. α-МСГ и другие меланокортиновые пептиды, секретируемые ПОМК-экспрессирующими нейронами, активируют гипоталамические KNDy-нейроны, секретирующие кисспептин, ключевой активатор GnRH-экспрессирующих нейронов и стимулятор синтеза и секреции GnRH [14].
Лептин ингибирует активность гипоталамических нейронов, экспрессирующих агутиподобный пептид (AgRP) и нейропептид Y (NPY) — мощные орексигенные факторы, подавляющие синтез и секрецию GnRH. В результате секреция AgRP и NPY снижается, и их тормозное воздействие на активность GnRH-экспрессирующих нейронов ослабляется [17].
Лептин не способен свободно проникать в центральную нервную систему (ЦНС). Он преодолевает ГЭБ, специфически связываясь с лептиновыми рецепторами, вследствие чего в условиях системной лептиновой резистентности транспорт лептина в мозг ослабляется [11, 18]. Дефицит лептина в мозге вследствие нарушения его транспорта в условиях гиперлептинемии и лептиновой резистентности или в результате значительного и длительного снижения уровня лептина в кровотоке приводит к ослаблению лептинового сигналинга в ЦНС. Причинами снижения лептинового сигналинга в ЦНС могут быть уменьшение числа лептиновых рецепторов Ob-Rb на поверхности клеток-мишеней вследствие нарушения их экспрессии и посттрансляционного процессинга [11], а также усиление активности негативных регуляторов лептинового сигналинга. Результатом ослабления лептиновой сигнализации в различных отделах гипоталамуса является нарушение всех трех путей регуляции секреции GnRH, что приводит к ослаблению продукции гонадотропинов, в том числе лютеинизирующего гормона (ЛГ) и гипофизарной формы хорионического гонадотропина человека (ХГЧ), и, как следствие, вызывает нарушение репродуктивных функций.
Секретируемый нейронами гипоталамуса GnRH поступает по воротной вене гипофиза к гонадотрофам гипофиза, которые в ответ секретируют гонадотропины — ЛГ, гипофизарный ХГЧ и фолликулостимулирующий гормон (ФСГ). Тип гонадотропина зависит от частоты пульсовой секреции GnRH и определяется популяцией гонадотрофов, экспрессирующих преимущественно β-субъединицы ЛГ, ХГЧ или ФСГ.
В то время как основным источником лептина в гипоталамусе является лептин, синтезируемый адипоцитами и поступающий исключительно из кровотока, гипофизарный лептин может синтезироваться как самими гонадотрофами , так и поступать в гипофиз из кровотока [19]. При этом продуцируемый гонадотрофами гипофиза лептин оказывает в основном ауто- и паракринное воздействие. В экспериментах с тканеспецифичным выключением гена в жировой ткани показано, что секретируемый гонадотрофами лептин практически не поступает в кровь и деградирует в ткани гипофиза [20].
Как и в гипоталамусе, в гипофизе лептин оказывает стимулирующее воздействие на активность гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси. Мишенью действия лептина в гипофизе являются гонадотрофы, экспрессирующие полноразмерные лептиновые рецепторы Ob-Rb [19]. В условиях лептин стимулирует секрецию культивируемыми гонадотрофами как ЛГ, так и ФСГ, в то время как в условиях наблюдается стимуляция секреции только ЛГ [21]. Показано, что выявляемый в условиях стимулирующий секрецию ФСГ эффект лептина является дозозависимым. Лептин в низких концентрациях повышает секрецию ФСГ, в то время как при повышении его концентрации секреция ФСГ подавляется [22].
Наряду с прямым воздействием на секреторную активность гонадотрофов лептин повышает их чувствительность к GnRH, вызывая увеличение числа функционально активных рецепторов к этому рилизинг-фактору на поверхности гонадотрофов. Важно, что лептин не влияет на экспрессию гена, кодирующего рецептор GnRH, что указывает на его стимулирующее влияние на уровне посттрансляционного процессинга этого рецептора [23].
Экспрессия гена, кодирующего лептин, в гипофизе находится под контролем ряда факторов. При этом GnRH и NPY стимулируют ее, в то время как орексигенный гормон грелин, являющийся функциональным антагонистом лептина, напротив, снижает экспрессию лептинового гена [24].
Гонадотропины, секретируемые гонадотрофами гипофиза, оказывают регуляторное влияние на яичники, являющиеся третьим звеном гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси женской репродуктивной системы. Воздействуя на яичники, ФСГ стимулирует рост и созревание фолликулов, регулируя синтез ими эстрогенов и андрогенов, в то время как ЛГ и ХГЧ стимулируют синтез андрогенов клетками теки и индуцируют развитие секретирующего прогестерон желтого тела. Пик концентрации ЛГ приходится на середину цикла, когда осуществляется индукция овуляции.
Установлено, что лептин является одним из ключевых регуляторов функций яичников. По аналогии с гипофизом, синтезируемый в яичниках лептин не поступает в кровь, будучи овариальным ауто- и(или) паракринным фактором, что подтверждается в экспериментах с тканеспецифичным выключением гена лептина в жировой ткани [20].
Наряду с лептином [25] в яичниках отмечается экспрессия полноразмерной и сплайсинговых форм лептинового рецептора, которая детектирована в преовуляторных фолликулах, клетках теки, клетках гранулезы и ооцитах [26—28]. Следует отметить, что укороченные, функционально неактивные сплайсинговые формы экспрессируются с большей интенсивностью, что, возможно, обусловлено их участием в транспорте циркулирующего в крови лептина в яичники через гематоовариальный барьер.
Лептин в значительных количествах присутствует в фолликулярной жидкости, при этом его концентрация в ней близка к таковой в крови [26]. Полагают, что основная часть лептина в фолликулярной жидкости представляет собой лептин, преодолевший гематоовариальный барьер. Необходимо отметить, что, по сравнению с ГЭБ, гематоовариальный барьер, как и гематотестикулярный барьер, более проницаем для различных классов белков, в том числе и лептина. При этом возможны как рецептор-опосредуемый транспорт, зависящий от функциональной активности лептиновых рецепторов, так и другие, менее специфичные пути проникновения циркулирующего в крови лептина в ткани [29].
Установлено, что характер регуляторного влияния лептина на яичники в значительной степени зависит от концентрации этого адипокина. В низкой концентрации лептин оказывает стимулирующее воздействие на функции яичников — повышает активность ароматазы, увеличивая тем самым синтез эстрадиола, повышает продукцию прогестерона, стимулирует фолликулогенез [30—34]. Оказывая стимулирующее воздействие на ароматазу, лептин действует синергично как с ФСГ, так и с инсулиноподобным фактором роста 1-го типа (ИФР-1) [30]. В высоких концентрациях лептин оказывает на яичники ингибирующее влияние — подавляет базальный синтез эстрадиола и прогестерона фолликулярными клетками, препятствует наступлению стимулированной ХГЧ овуляции, блокирует стимулирующий эффект ИФР-1 на продукцию яичниками эстрадиола и прогестерона [28, 35], а также блокирует стимуляцию стероидогенеза гонадотропинами с ЛГ-активностью [27]. Необходимо отметить, что ФСГ способен блокировать ингибирующее действие лептина в высоких концентрациях на синтез прогестерона, но не влияет на подавление им синтеза эстрадиола [36].
Установлено, что посредством секретируемых ими эстрогенов яичники способны регулировать продукцию лептина адипоцитами, контролируя тем самым уровень этого адипокина в кровотоке [20]. Экзогенные эстрогены в условиях повышают сниженный в результате овариэктомии уровень лептина в крови и увеличивают его экспрессию в жировой ткани [37]. Яичники через эстрогены способны регулировать чувствительность гонадотрофов гипофиза к лептину. Эстрадиол дозозависимо повышает экспрессию полноразмерных, функционально активных лептиновых рецепторов в гипофизе самок крыс, подвергнутых овариэктомии, что приводит к восстановлению в гонадотрофах сигнальных путей, включающих транскрипционный фактор STAT3, одну из мишеней лептина. При этом эстрадиол не влияет на экспрессию самого лептина в гонадотрофах гипофиза [38].
Ингибирующий эффект высоких концентраций лептина на яичники реализуется посредством подавления им экспрессии эстрогеновых рецепторов ER-α и ER-β, рецептора андрогенов, а также рецепторов ФСГ и ЛГ, что приводит к ослаблению ответа яичников на гонадотропины и нарушению системы обратных связей в гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси [39]. Лептиновая резистентность в яичниках, которая развивается в условиях сильно выраженной гиперлептинемии, приводит к снижению фосфорилирования ключевых компонентов лептинового сигналинга STAT3 и ERK1/2-киназы, что указывает на ослабление функциональной активности STAT3-зависимых путей и каскада митогенактивируемых протеинкиназ [34]. Лептин в высоких концентрациях подавляет экспрессию гена, кодирующего лептин, но при этом повышает экспрессию лептиновых рецепторов Ob-Ra и Ob-Rb. Это можно рассматривать как компенсаторный механизм, направленный, с одной стороны, на снижение уровня лептина в яичниках, а с другой, как ответ на нарушение лептиновой сигнализации на пострецепторных стадиях передачи лептинового сигнала, что характерно для лептиновой резистентности [39].
Для реализации женских репродуктивных функций необходимо нормальное функционирование эндометрия, в котором происходят циклические изменения, сопровождающиеся его пролиферацией, необходимой для имплантации эмбриона и последующей инвазии хориона. Свойство эндометрия, характеризующее его способность поддерживать имплантированный эмбрион, называется рецептивностью. Имплантация является одним из критических периодов эмбриогенеза, который зависит от слаженной работы множества регуляторных факторов, таких как факторы роста, интегрины, молекулы адгезии. К таким факторам с полным правом может быть причислен лептин.
Показано, что в эндометрии экспрессируются лептин [40] и его полноразмерные рецепторы Ob-Rb [41]. При этом экспрессия Ob-Rb меняется в зависимости от стадии менструального цикла и соотносится с динамикой изменений концентрации лептина в крови. Минимальная экспрессия отмечается в ранней секреторной фазе, стабильно повышенная экспрессия — с середины секреторной и до середины пролиферативной фазы, небольшое снижение экспрессии рецептора Ob-Rb — в поздней пролиферативной фазе. В раннюю секреторную фазу отмечается пик экспрессии рецептора Ob-Rb [41].
Поступающий из кровотока лептин, а также лептин, который продуцируется в яичниках , регулируют рецептивность эндометрия. В эндометрии пациенток с нарушением имплантации в ходе циклов ЭКО отмечаются снижение экспрессии лептина и увеличение экспрессии рецепторов Ob-Rb [40]. По сравнению с репродуктивно здоровыми женщинами у пациенток с нарушением имплантации повышена экспрессия эстрогеновых (ER-α) и прогестероновых рецепторов (PR-A/B) и снижена экспрессия интерлейкина-15 и β3-интегрина, что свидетельствует о снижении рецептивности эндометрия.
Лептин, который способен относительно легко преодолевать гематотестикулярный барьер [29], в яичках специфически связывается с лептиновыми рецепторами, которые расположены на поверхности клеток Лейдига, ответственных за синтез тестостерона [42]. Как и в случае гематоовариального барьера, проницаемость гематотестикулярного барьера для лептина и других регуляторов существенно выше, чем проницаемость ГЭБ. Общий пул интратестикулярного лептина формируется из лептина, поступающего через гематотестикулярный барьер из кровотока, так и из лептина, синтезируемого тестикулярными и генеративными клетками. Так, экспрессия гена лептина обнаружена в семенных канальцах, сперматоцитах, сперматозоидах и клетках Лейдига [42].
Как и в случае яичников, воздействие лептина на семенники имеет двойственный характер. С одной стороны, лептин, активируя PI3K/Akt/MAPK/CREB путь [43] и стимулируя транскрипционные факторы Nur77, c-Jun и Sf-1 [44, 45], увеличивает экспрессию генов, кодирующих стероидогенные белки StAR, TSPO, Cyp11a1, Cyp17a1, Hsd3b1 [5]. C другой стороны, лептин активирует транскрипционные факторы STAT3, STAT5 и стимулирует функциональную активность ERK1/2/c-Fos сигнального пути, что приводит к снижению экспрессии и функциональной активности стероидогенных белков и, как результат, к ингибированию стероидогенеза [46]. Подавление экспрессии белка StAR может также осуществляться через активируемый лептином AMPK/SREBP1 сигнальный путь [47].
Лептин играет исключительно важную роль в регуляции сперматогенеза. Его концентрация в сперме отрицательно коррелирует с подвижностью сперматозоидов, их количеством [48] и объемом эякулята [49]. В то же время в условиях лептин повышает подвижность сперматозоидов, полученных от мужчин с нормозооспермией, причем стимулирующее действие лептина осуществляется посредством активации им 3-фосфоинозитидного сигнального пути [50]. Использование лептина при криоконсервации сперматозоидов повышает активность в них ферментов антиоксидантной защиты и снижает фрагментацию их ДНК, что, в конечном итоге, улучшает их фертильность и предотвращает накопление генетических дефектов [51].
Следует отметить, что роль лептина в функционировании яичек и контроле сперматогенеза сходна с таковой в яичниках. Существует базальный интратестикулярный уровень лептина, который обеспечивает стимуляцию им процессов стероидогенеза и сперматогенеза, в то время как при повышении уровня лептина и (или) при развитии интратестикулярной лептиновой резистентности этот адипокин начинает выступать в качестве ингибитора функции семенников и снижает фертильность сперматозоидов.
При подготовке пациенток к проведению ЭКО лептин может быть использован как важный прогностический фактор. Его концентрация в крови и фолликулярной жидкости отрицательно коррелирует с вероятностью наступления беременности в ходе циклов ЭКО [36, 52—54]. Это соотносится с многочисленными данными о том, что лептин в сравнительно низкой, физиологической, концентрации стимулирует работу яичников и фолликулогенез, а в высокой, существенно превышающей физиологическую, напротив, подавляет ее [27, 32—34]. Имеются данные о том, что повышенный уровень лептина в небольшой степени влияет на качество ответа яичников на введение гонадотропинов при ЭКО, но при этом он негативно влияет на число зрелых ооцитов и на качество полученных эмбрионов [52]. Следует отметить, что устойчиво высокий уровень лептина в крови свидетельствует о развитии лептиновой резистентности и, как правило, характерен для пациенток с ожирением, метаболическим синдромом и сахарным диабетом 2-го типа и, зачастую, ослабленными репродуктивными функциями.
Однако имеются работы, авторы которых заявляют либо об отсутствии корреляции между вероятностью наступления беременности в ходе циклов ЭКО и уровнями лептина [55, 56], либо об ее обратном характере [57]. Это может быть связано с тем, что в клинических исследованиях большую роль играет подбор пациентов и методика забора крови и фолликулярной жидкости для анализа лептина. Так, пациентки с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ) имеют повышенный уровень лептина крови [58]. В то же время в исследовании, выполненном S. Takikawa и соавт., пациентки с СПКЯ объединены в одну группу с женщинами без СПКЯ, имеющими более низкие уровни лептина. Курящие женщины также имеют более высокий уровень лептина крови по сравнению с некурящими женщинами [56]. Однако курящие женщины не исключены из исследования и не выделены в группу в целом ряде работ [55—57]. Нет единого мнения о том, какую фолликулярную жидкость необходимо исследовать для определения содержания лептина. Признано оптимальным забирать фолликулярную жидкость из первого пунктируемого зрелого фолликула [54] или из нескольких зрелых фолликулов [53]. Однако не все авторы [57] указывают в описании методов, что они забирают фолликулярную жидкость именно из зрелых фолликулов, а не смешивают фолликулярную жидкость из зрелых и незрелых фолликулов.
В процессе стимуляции яичников при введении экзогенных гонадотропинов и индуцированном ими повышении уровня эстрогенов концентрация лептина в крови существенно повышается [36, 52]. Это, как полагают, связано со стимулирующим действием эстрогенов на адипоциты, продуцирующие лептин. Однако повышение уровня эстрадиола в крови, строго говоря, не коррелирует с уровнем лептина в крови и фолликулярной жидкости [53, 54]. Установлено, что повышенный при проведении ЭКО уровень лептина может вызывать снижение рецептивности эндометрия. Это обусловлено способностью высоких доз лептина активировать STAT3-сигнальный путь, что приводит к снижению экспрессии натриевых γ-ENaC каналов эндометрия [59], являющихся одними из позитивных регуляторов его рецептивности, а также вызывает уменьшение его толщины [60].
Суммируя сказанное, можно прийти к обоснованному выводу о том, что в настоящее время лептин выступает как регулятор и модулятор репродуктивной системы, стимулируя ее на уровне гипоталамуса и гипофиза и, в зависимости от концентрации, активирует или, напротив, подавляет ее на уровне гонад. Ассоциированные со снижением фертильности изменения функциональной активности лептиновой системы отмечаются при различных метаболических расстройствах, таких как ожирение, метаболический синдром и сахарный диабет 2-го типа, а также при эндокринных расстройствах, включая синдром поликистозных яичников и гипогонадотропные состояния. Наряду с этим, значительное повышение концентрации лептина обнаружено в крови и фолликулярной жидкости у бесплодных женщин даже в отсутствие ожирения и синдрома поликистозных яичников, что может быть основой для выделения группы женщин с идиопатическим бесплодием новой нозологии, которое ассоциировано с нарушением лептинового сигналинга. При проведении вспомогательных репродуктивных технологий лептин и его аналоги с активностью агонистов и антагонистов, а также другие регуляторы лептинового сигналинга могут быть использованы при криоконсервации спермы с целью повышения жизнеспособности сперматозоидов, для контроля фолликулогенеза при контролируемой индукции овуляции с целью повышения числа зрелых фолликулов и качественных эмбрионов. Одновременно определение уровня лептина в крови и фолликулярной жидкости может быть использовано в качестве важного прогностического фактора при проведении экстракорпорального оплодотворения.
Работа поддержана государственным заданием АААА-А18-118012290427-7.