Введение

Эндометриома — форма генитального эндометриоза, наиболее часто встречающаяся у женщин в репродуктивном периоде. В последние годы отмечена динамика смещения в сторону более молодого, практически подросткового возраста, что обусловливает особую медико-социальную значимость этой патологии. Частота эндометриом в общей популяции женского населения составляет около 7%, а среди женщин с установленным диагнозом эндометриоза — до 55% [1—3].

Серьезным осложнением этого патологического процесса, по мнению большинства исследователей [4—6], является первичное и вторичное бесплодие вследствие неблагоприятного эндометриоз-опосредованного воздействия на фолликулогенез, разрушение функциональной ткани яичников и снижение овариального резерва. Кроме того, прогрессирование заболевания, сопровождающееся вовлечением окружающих органов и тканей (брюшина, кишечник, мочевыводящие пути), приводит к развитию глубокого инфильтративного эндометриоза и повышает вероятность малигнизации [7].

В настоящее время эндометриоз имеет настолько важные последствия, что специалисты описывают его как «чрезвычайную ситуацию в области общественного здравоохранения», требующую немедленных действий [8].

Разнообразие клинических проявлений, отсутствие информативных и специфических диагностических критериев, высокая частота диагностических и тактических ошибок, особенно на ранних стадиях заболевания, развитие необратимых нарушений репродуктивной функции пациенток при несвоевременно начатом или неадекватном лечении и, наконец, высокий риск рецидивирования патологического процесса вызывают пристальное внимание специалистов к данной проблеме и способствуют проведению многочисленных экспериментальных и клинических исследований [7—10].

Подход к выбору методов диагностики и лечения эндометриом претерпел в течение ряда лет значительные изменения, особенно в отношении использования диагностической лапароскопии, индивидуализации лечения рецидивирующего эндометриоза, сохранения фертильности и лечения бесплодия. Современные рекомендации международных научных организаций основаны на опубликованных результатах метаанализов и рандомизированных исследований [11—13].

К наиболее распространенным симптомам этого хронического изнурительного заболевания относят дисменорею, диспареунию, хроническую тазовую боль и бесплодие, реже — боль во время мочеиспускания или дефекации [14, 15]. При этом почти 95% женщин с эндометриозом имеют, по крайней мере, одно сопутствующее расстройство или более, такие как мигрень, депрессия, беспокойство, синдром раздраженного кишечника, интерстициальный цистит/синдром болезненного мочевого пузыря, синдром хронической усталости, фибромиалгия, миома матки и пр. [16].

Подавляющее большинство женщин отмечают негативное влияние данного заболевания на все аспекты повседневной жизни, включая сексуальные отношения, аппетит, физические упражнения, сон, эмоциональное благополучие. По результатам online анкетирования женщин в возрасте 18—49 лет, общая потеря трудоспособности на рабочем месте в среднем составляет 6,3 ч в 1 нед (16,9% от запланированного рабочего времени), в то время как общая потеря трудоспособности при ведении домашнего хозяйства составляет в среднем 4,9 ч в 1 нед. Часовые потери трудоспособности оказались значительно больше при увеличении тяжести симптомов заболевания (для легкой и тяжелой степеней: 1,9 ч по сравнению с 15,8 ч на рабочем месте и 2,5 ч по сравнению с 10,1 ч в домашних условиях; р<0,0001) [17—19].

Существенной нерешенной проблемой и препятствием к своевременному и надлежащему лечению остается длительный период установления диагноза. В среднем задержка от появления болевых симптомов до верификации диагноза составляет до 7—11 лет [20]. При проведении перекрестного исследования с целью изучения продолжительности и причин задержки установления диагноза эндометриоза у пациенток одного из специализированных центров обнаружено, что медиана задержки составила 8 (3; 14) лет. Причем такие факторы, как менструальные спазмы в подростковом возрасте, наличие ректовагинального эндометриоза, нормализация боли, а также отношение медицинских работников статистически значимо способствовали отсроченному установлению диагноза (р<0,05). Выявлена также отрицательная корреляция, указывающая на то, что чем раньше возникали симптомы, тем с большей задержкой устанавливался диагноз (ранговый коэффициент корреляции Спирмена —0,63; р<0,01) [21]. Кроме того, существует слабая корреляция между симптомами и тяжестью или степенью заболевания, количественно определяемой современными системами стадирования [22].

Данные жалоб, анамнеза, гинекологического обследования и результаты инструментальных методов — основа современной диагностики эндометриом. В настоящее время лапароскопическая визуализация с гистологическим подтверждением или без него считается практически единственным способом верификации эндометриоза и остается «золотым стандартом» в клинических руководствах национальных и международных профессиональных сообществ. Однако и отрицательный ответ не исключает данного диагноза. Так, при лапароскопии, проводимой в целях уточнения причины бесплодия, частота выявления эндометриоидных очагов составляет в среднем от 20 до 50% [23].

Как и любое оперативное вмешательство, лапароскопия инвазивна и сопряжена с определенным риском, кроме того, дополнительными ограничениями могут оказаться различные экономические, географические и другие возможные барьеры [24].

Большинство из руководящих принципов диагностики не обновлялось в течение последних 5—10 лет, хотя многие эксперты в этой области утверждают, что не всегда требуется установление точного диагноза для назначения соответствующей медикаментозной терапии. При сдвиге парадигмы в сторону пациента, а не поражения путь клинической диагностики может стать более инклюзивным, позволяющим сократить время диагностической задержки [25, 26].

Примечательно, что Рекомендации National Institute for Health and Care Excellence (NICE) (2017) отражают новый философский подход в современном алгоритме диагностики и лечения, связанный с возможностью назначения эмпирической терапии до проведения, лапароскопии, но только в тех случаях, когда фертильность не является приоритетом для пациентки [27].

Переход от гистологического к клиническому подходу в диагностике открывает перспективный путь, который связан с анализом симптомов и причин их появления, а не установления наличия или отсутствия эндометриоидных поражений. Развитие такого подхода является возможным при условии разработки и внедрения новых диагностических методологий, малоинвазивных и информативных биомаркеров заболевания, которые могут позволить с высокой долей вероятности идентифицировать эндометриоз, оценить эффективность проводимого лечения.

За последние несколько лет предложен и апробирован список потенциальных диагностических маркеров, которые определяются в перитонеальной жидкости, крови, моче и эндометрии пациенток с эндометриозом на разных стадиях заболевания и менструального цикла. Основное внимание уделялось факторам, вовлеченным в хронический воспалительный процесс эндометриоза, таким как гормоны, цитокины, хемокины, ангиогенные факторы, маркеры окислительного стресса и др. [28—30].

Одним из альтернативных подходов к поиску клеточных биомаркеров для диагностики эндометриоза является использование так называемых омиксных технологий (геномика, протеомика, метаболомика, эпигеномика и пр.) [31, 32]. Методом количественного фазового имиджинга (QPI) неинвазивно изучена структурно-пространственная организация ядер CD4+, CD8+ лимфоцитов периферической крови больных c эндометриомой. В качестве перспективного биосенсора предложен интерфазный хроматин, поскольку параметры модификации структуры и плотности его упаковки отражают особенности морфологии и функциональной активности иммунокомпетентной клетки в условиях нормы или патологического процесса [33]. А недавнее открытие микроРНК (miRNAs) как модуляторов экспрессии генов и установление их кардинальной роли в патогенезе эндометриоза позволило рассматривать эти циркулирующие молекулы в качестве потенциальных биомаркеров и нового неинвазивного диагностического инструмента [34, 35].

Однако, несмотря на десятилетия активных исследований, к сожалению, пока ни одна из предложенных методик неинвазивной диагностики не обладает достаточно высокой чувствительностью и специфичностью для клинического подтверждения диагноза эндометриоза. Подавляющее большинство потенциальных биомаркеров отбраковано еще на стадии исследования, и лишь очень немногие внедрены в клиническую практику [36, 37]. Актуален вариант, что для диагностики заболевания или определения различных клинических подтипов эндометриоза может оказаться эффективной комбинация нескольких биомаркеров. Это открыло бы возможности для реализации более персонализированного лечения. Существующие разногласия и противоречия между результатами различных научных проектов указывают на потребность в более крупных, хорошо контролируемых систематических валидационных исследованиях с единообразием методических подходов, участием различных групп пациенток и подробным проспективным анализом данных о степени тяжести и характеристиках тазовых симптомов, бесплодия, сопутствующих заболеваниях, а также о локализации, размерах, формах и структуре эндометриоидных гетеротопий.

Комплексная последовательная и рациональная стратегия лечения эндометриоза включает терапевтическое и хирургическое лечение, а также дополнительные мультимодальные подходы к оценке и уменьшению хронической боли, связанных с ней симптомов, профилактике рецидивов и, возможно, восстановлению фертильности [24, 38]. В то же время на современном этапе единое мнение по ведению женщин с эндометриомами окончательно не выработано.

Выбор того или иного вида лечения должен проводиться с учетом возраста больной, тяжести заболевания и ее желания сохранить фертильность. Доминирующий принцип новой парадигмы заключается в предпочтении выжидательной тактики и консервативного лечения при небольших эндометриомах, диаметром до 3 см, особенно у пациенток старше 35 лет с бесплодием [6, 14, 39]. Хотя при этом остается открытым вопрос о длительности этого периода с учетом возможного прогрессирования патологического процесса и влиянии заболевания на фертильность пациентки.

Эндометриома, содержащая протеолитические ферменты, медиаторы воспаления, активные формы кислорода (АФК) и железо, уже сама по себе компрометирует фертильность, оказывая токсическое воздействие на окружающие здоровые ткани, что приводит к нарушению нормального фолликулогенеза, деградации ооцитов, некрозу ранних фолликулов и, как следствие, снижению плотности фолликулов. Кроме того, высокий уровень АФК подавляет ангиогенез яичников, а интерстициальное микрососудистое повреждение вызывает снижение перфузии крови в кору яичника [40, 41].

Однако некоторые исследователи ставят под сомнение концепцию, что эндометриома как таковая отрицательно влияет на овариальный резерв, в то время как цистэктомия, особенно двусторонняя, непосредственно оказывает негативное влияние на показатели фертильности [11, 42]. А риск послеоперационных спаек в области придатков матки может не только значительно снизить подвижность маточных труб, но привести к их полной облитерации [14].

Теоретически хирургическое лечение эндометриомы способствует созданию более благоприятной среды для успешного зачатия, но и увеличивает риск бесплодия за счет уменьшения овариального резерва, поскольку невозможно исключить удаление части интактной ткани яичников и разрушения фолликулов. Кроме того, достаточно часто хирургическое лечение эндометриом не ограничивается одной операцией из-за риска рецидивирования [11, 42, 43]. Так, после хирургического лечения с лапароскопическим доступом частота рецидивов заболевания колеблется от 30 до 50%, при этом около 55% женщин подвергаются дополнительной операции в течение 7 лет [24]. К основным детерминантам рецидива эндометриомы относят тяжесть самого заболевания, активный спаечный процесс, наличие двусторонних кист, величину диаметра кисты, возраст пациентки и пр. [24, 42].

Фармакотерапия в лечении эндометриомы играет неоднозначную роль, поскольку на настоящий момент отсутствует единая стратегия выбора и назначения препаратов. Медикаментозное лечение подразумевает эмпирическое медикаментозное лечение хронического болевого синдрома, характерного для эндометриомы, терапию в послеоперационном периоде для профилактики рецидивов и терапию, направленную на восстановление фертильности. Препараты первой линии для лечения эндометриоза включают нестероидные противовоспалительные средства, комбинированные эстроген-гестагенные гормональные контрацептивы (циклические или, предпочтительно, непрерывные) и прогестины (для приема внутрь, инъекционные, имплантаты, внутриматочные устройства). Большинство клиницистов считают медикаментозное лечение первой линии недорогим, хорошо переносимым, эффективным и легкодоступным. Однако имеются также некоторые данные, подтверждающие возможность потенциально неблагоприятного воздействия комбинированных оральных контрацептивов (КОК) на прогрессирование заболевания. Их назначение может оказаться контрпродуктивным в случае доминирования эстрогенов при наличии резистентности к прогестерону и привести к повышенному риску прогрессирования эндометриоидного поражения [44].

Медицинские препараты второго ряда обладают благоприятным профилем эффективности, но являются более дорогостоящими и/или вызывают побочные эффекты. К ним относятся агонисты и антагонисты гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) (с заместительной гормональной терапией или без нее) или андрогенные стероиды [24, 45, 46].

В среднем от 11 до 19% женщин сообщают об отсутствии улучшения в отношении болевого синдрома при медикаментозной терапии, а 5—59% — об уменьшении постоянной боли в конце периода лечения. Рецидивирующая боль достаточно часто (в 17—34% случаев) возникает после прекращения лечения [24].

Послеоперационное наблюдение в течение 24 мес выявило рецидив эндометриомы у 29% женщин, которые не использовали никаких контрацептивов, а также у 14,7 и 8,2% пациенток, применявших КОК в циклическом или непрерывном режиме.

Считается, что именно долгосрочная (более 12 мес) гормональная терапия имеет наиболее очевидные преимущества.

В последние годы внимание клиницистов сосредоточено на длительном применении препарата Визанна, содержащего в составе диеногест 2 мг — производное 19-нортестостерона с высокой селективностью в отношении рецепторов прогестерона. Препарат проявляет сильные прогестагенные эффекты и умеренный антигонадотропный эффект с ограниченной андрогенной, глюкокортикоидной или минералокортикоидной активностью, что подтверждает хороший профиль его безопасности. По результатам проведенных клинических исследований, длительный (от 10 до 50 мес) курс монотерапии диеногестом 2 мг (препарат Визанна) способен обеспечивать стабильное уменьшение болевого синдрома, снижение уровня кровопотери и повышение качества жизни пациенток. Кроме того, циклическая терапия с применением этого препарата после хирургического лечения эндометриом эффективно защищает от рецидива заболевания в течение 4 лет [24, 45, 46].

Следует признать, что при схожих клинических ситуациях используемые методы диагностики и лечения могут достаточно широко варьироваться, вследствие чего женщины с эндометриозом подвергаются потенциальному риску, связанному не только с негативными последствиями для их здоровья, но и возможным медицинским злоупотреблением. Общая тенденция «делать больше» в медицине не обошла стороной и различные аспекты эндометриоза, включая необоснованное увеличение диагностических и лечебных процедур; неблагоприятные последствия и заболеваемость; психологическое и финансовое бремя лечения [1, 13].

В широком смысле злоупотребление медицинской помощью может рассматриваться как сочетание гипердиагностики с чрезмерным лечением, которое приводит к неблагоприятному балансу между дополнительными выгодами, риском вреда и стоимостью медицинских вмешательств.

Руководствуясь тезисом, что «эндометриоз не следует лечить только потому, что он есть» (E. Thomas, 1993) [47], и приняв за основу, что при любом предлагаемом медицинском вмешательстве потенциальный вред и финансовые затраты должны быть пропорциональны величине потенциальной выгоды пациентки, группа экспертов итальянского клуба по лечению эндометриоза (ETIC) согласовали 10 предложений относительно мер, которые должны быть подвергнуты профессиональной критике и сомнению в их целесообразности.

Основной смысл этих предложений заключается в том, чтобы обеспечить высокоэффективную медицинскую помощь больным эндометриозом в соответствии с определенными диагностическими и терапевтическими стандартами. Эти стандарты должны быть приняты при различных формах заболевания для предотвращения излишней заболеваемости, ограничения психологического стресса и сокращения бремени лечения во избежание чрезмерного использования медицинских услуг и обеспечения более справедливого распределения ресурсов здравоохранения [48].

Принципиальные положения, рекомендованные экспертами ETIC, состоят в следующем:

— не предлагать лапароскопию для выявления и лечения поверхностного перитонеального эндометриоза женщинам с бесплодием без симптомов боли в области таза;

— не рекомендовать проведение контролируемой стимуляции овуляции и внутриматочного оплодотворения (IUI — intrauterine insemination) для женщин с бесплодием и эндометриозом любой стадии;

— не удалять небольшие эндометриомы (диаметром менее 4 см) с единственной целью улучшить вероятность зачатия у пациенток с бесплодием, которым запланировано проведение экстракорпорального оплодотворения (ЭКО);

— не удалять неосложненные глубокие эндометриоидные поражения при бессимптомном течении заболевания или у женщин без вероятности естественного зачатия, если медикаментозная терапия эффективна и хорошо переносится;

— не запрашивать систематически дополнительные инвазивные и дорогостоящие диагностические тесты второго уровня для женщин с уже верифицированным или предполагаемым диагнозом субокклюзивного колоректального эндометриоза, если нет подозрений на злокачественное поражение, или если имеется положительная реакция на лечение;

— не рекомендовать повторное определение уровня сывороточного СА-125 (или других доступных в настоящее время биомаркеров) женщинам, успешно использующим медикаментозное лечение неосложненного эндометриоза в отсутствие подозрительных кист яичников;

— не оставлять женщин, перенесших операцию по поводу эндометриом и не стремящихся к немедленному зачатию, без послеоперационного длительного лечения эстроген-прогестинами или прогестинами;

— не выполнять лапароскопию подросткам и женщинам моложе 20 лет с умеренно тяжелой дисменореей и клинически предполагаемым ранним эндометриозом без предварительной попытки облегчить симптомы с помощью эстроген-прогестинов или прогестинов;

— не назначать в качестве лечения первой линии препараты, которые нельзя использовать длительно из-за проблем с безопасностью или стоимостью, если эстроген-прогестины или прогестины не доказали свою неэффективность, плохо переносились или противопоказаны;

— не использовать роботизированную лапароскопическую хирургию для лечения эндометриоза за пределами исследовательских условий [48].