В настоящее время эндометриоз, несомненно, остается одной из сложнейших проблем медицины, являясь трудноизлечимым заболеванием. По данным отечественных и зарубежных авторов [1—5], его частота колеблется от 15 до 45% у пациенток репродуктивного возраста. Статистические показатели подтверждают степень распространенности эндометриоза во всем мире. Этим заболеванием болеют более 170 млн женщин, в основном репродуктивного возраста, в среднем каждая 8—10-я женщина [1, 5]. В России в структуре гинекологических заболеваний эндометриоз занимает лидирующее место среди наиболее распространенных заболеваний органов малого таза — инфекционно-воспалительных и миом матки.

Частота выявления эндометриоза при проведении диагностической лапароскопии по поводу бесплодия составляет в среднем 25—50%. У 35% пациенток, обращающихся в Центры вспомогательных репродуктивных технологий для проведения экстракорпорального оплодотворения (ЭКО), выявляют наружный генитальный эндометриоз.

В результате многочисленных исследований, проведенных зарубежными и отечественными учеными, признано, что эндометриоз представляет собой патологический процесс, который развивается вследствие изменений гормонального и иммунного статуса. Для эндометриоза характерны развитие ткани, схожей по строению и функции с эндометрием, и распространение ее вне слизистой оболочки тела матки [3, 4]. Эндометриоидная ткань разрастается и внедряется в окружающие ткани и органы с последующим нарушением их структуры, распространяется в отдаленные ткани и системы организма. До настоящего времени нет единой точки зрения в отношении теории патогенеза эндометриоза.

Имеется несколько теорий возникновения и распространения эндометриоза: транспортная (имплантационная, трансплантационная, иммиграционная, лимфогенная, гематогенная и ятрогенная диссеминация), метапластическая, эмбриональная, гормональная, иммунологическая, генетическая [5, 6]. Но ни одна из предложенных теорий не в состоянии объяснить основные этапы развития заболевания: имплантацию и превращение клетки эндометрия в эндометриоидный очаг. Однако процесс превращения нормальной ткани в патологическую (эндометриоидную) невозможен без определенных изменений. Несомненно, клетки эндометрия имеют склонность к пролиферации, повышенной выживаемости, адгезии, адекватной имплантации, и все это происходит на фоне активного неоангиогенеза [7]. При этом факторы иммунной системы организма не в состоянии остановить процесс распространения эктопических эндометриальных клеток.

Образование эндометриоидных очагов возможно при наличии совокупности различных факторов, это дисбаланс местного и общего иммунитета, гормонального статуса, генетическая предрасположенность, нарушение функции клеток эндометрия, изменения процесса ангиогенеза, влияние экосистемы. Наибольшую роль играют структурно-воспалительные изменения, иммунная система и полиморфизм соответствующих генов [6—8].

В ходе многочисленных исследований [9—11] выявлено и доказано, что формирование и развитие наружного генитального эндометриоза происходит в результате активации В-лимфоцитарной системы на фоне развития Т-клеточного иммунодефицита. Результатом дисбаланса иммунной системы является развитие очагов гетеротопий вследствие системной воспалительной реакции, раздражения париетальной брюшины продуктами ретроградных менструаций, влияния герпетической и цитомегаловирусной инфекций, использования гормональных препаратов, иммунодепрессантов, а также воздействия факторов внешней среды. Важную роль играют в пато- и гистогенезе наружного генитального эндометриоза цитокины и факторы роста [9, 10, 12]. Цитокины по своему строению это пептиды-медиаторы, регулирующие межклеточное взаимодействие и процессы воспаления. Гомеостаз любого организма формируется в результате взаимодействия макрофагов с элементами тканей, вследствие чего образуются очаги воспаления с активацией местного иммунитета. Установлено, что при наружном генитальном эндометриозе отмечается выраженный синтез провоспалительных цитокинов — фактора некроза опухолей α (ФНО-α) и интерлейкина ИЛ-1Р (их содержание увеличивается в 2—3 раза). Это подтверждает наличие хронического воспалительного процесса, ведущего к снижению выработки лептина, что ограничивает функцию ингибиторов ароматазы Р450 и усиливает ее активацию, а также к увеличению синтеза эстрогенов [13, 14].

В результате изучения иммунных аспектов наружного генитального эндометриоза Л.В. Адамян, В.И. Кулаков и Е.Н. Андреева [3] доказали, что в крови повышается абсолютное количество активированных Т-лимфоцитов, активированных Т-хелперов (СD4+DR+), NК-клеток СD16, В-лимфоцитов, иммуноглобулинов классов G и М. При этом количество зрелых Т-лимфоцитов, неактивированных Т-хелперов и больших гранулярных клеток (CD56+) снижается. Ведущее значение в развитии наружного генитального эндометриоза имеют процессы апоптоза. Снижение интенсивности апоптоза способствует выживанию активных, биологически ненужных клеток эндометрия, которые в норме удаляются во время менструального цикла. В процессе менструального цикла в фазе стадии пролиферации экспрессия ингибитора апоптоза протеина ВCL-2 (протоонкоген, кодирует цитоплазматический и мембранный белок клеток, ингибирующий апоптоз) максимально снижается, что приводит к самостоятельному уничтожению эндометриальных клеток. В данной ситуации процесс апоптоза носит защитный характер. Увеличение экспрессии ВCL-2 и прекращение апоптоза являются особым механизмом, ключевым в понимании патогенеза эндометриоидных гетеротопий [15, 16].

Неоангиогенез — важное звено в образовании и развитии различных форм эндометриоза, поскольку васкуляризация эндометриоидных очагов является важным фактором их внедрения в прилежащую ткань [2]. Неоангиогенез является фундаментальным процессом, способствующим восстановлению разрушенных тканей. Это конечный этап воспалительного процесса (пролиферация и репарация).

Ангиогенез осуществляется посредством разветвления и разрастания имеющихся сосудов или образования новых сосудов из стволовых клеток костного мозга. Последние получили название «эндотелиальные клетки-предшественники».

Ведущими клиническими проявлениями патологического процесса (эндометриоз) являются болевой синдром (хроническая тазовая боль) и бесплодие. К факторам, обусловливающим болевой синдром, относят дисменорею, диспареунию, дисхезию. Степень выраженности боли при эндометриозе зависит от пораженных органов эндометриоидными гетеротопиями, степени или стадии распространения процесса и поражения эндометриозом смежных органов, а также от длительности заболевания и индивидуальных особенностей пациенток [17—20].

Мнение специалистов об эндометриозе как причине бесплодия достаточно противоречивы, и если тяжелые формы действительно являются причиной бесплодия, то начальные проявления заболевания не всегда рассматривают как фактор бесплодия [17, 19]. Потенциально провоцировать субфертильность при аденомиозе могут следующие факторы: снижение рецептивности эндометрия за счет асептического воспаления и нарушения секреторной трансформации эндометрия; инактивация сперматозоидов и повреждение эмбрионов перитонеальными макрофагами, которые чрезмерно усиливают свою активность под влиянием паракринных регуляторов и цитокинов, избыточно образующихся в очагах хронического воспаления, сопровождающего аденомиоз; повышенная сократительная активность матки и динамическая трубная непроходимость при нарушении их перистальтики, вызванные отклонениями в простагландиновом обмене в гетеротопических очагах; нарушение половой функции из-за выраженной диспареунии [21—24].

D. de Ziegler и соавт. [25] в своих исследованиях в 2010 г. наглядно показали, что эндометриоз поражает все органы репродуктивной системы: в первую очередь развиваются противовоспалительные реакции в фолликулярной жидкости, которые негативно влияют на процесс оогенеза: удлиняется фолликулярная фаза, уменьшается размер доминантного фолликула, активация апоптоза клеток кумулюса. В яичниках также развиваются выраженные изменения: снижается ответ яичников на контролируемую стимуляцию овуляции. Для достижения эффекта получения зрелых ооцитов требуются более высокие дозы гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ), фолликулостимулирующиго гормона, человеческого менопаузного гонадотропина. Наиболее выраженные изменения развиваются в матке.

Хирургическое лечение остается первым этапом при бесплодии, ассоциированном с эндометриозом. Хирургическое лечение при бесплодии, ассоциированном с эндометриозом, считается прагматичным подходом. Выполнено 14 рандомизированных контролируемых исследований [22], в которых наглядно продемонстрировано, что при проведении лапароскопического лечения и удалении участков эндометриоза в период от 6 до 18 мес в 50% случаев наступает беременность.

У женщин с эндометриозом I—II стадии по классификации AFS/ASRM и бесплодием следует проводить не только диагностическую, но и лечебную лапароскопию (эксцизию или аблацию эндометриоидных поражений), включая разделение спаек с целью повышения уровней наступления беременности (уровень доказательности рекомендаций А) [22, 23]. Совокупный показатель частоты спонтанной беременности в течение 3 лет варьирует от 46 до 77% при умеренном эндометриозе и от 44 до 74% при тяжелом эндометриозе [22].

Во время проведения лапароскопии устанавливают факторы индекса фертильности при эндометриозе (Endometriosis fertility index — EFI), предложенного G. Adamson. EFI имеет прогностическое значение: позволяет предсказать время наступления беременности и разработать тактику у пациенток с хорошим прогнозом или сразу же приступить к процедурам вспомогательных репродуктивных технологий при неблагоприятном прогнозе.

В случае хирургического лечения эндометриомы у пациенток с бесплодием следует произвести удаление капсулы кисты, а не дренаж или электрокоагуляцию стенки кисты, с целью повышения общего показателя спонтанного наступления беременности (уровень доказательности рекомендаций А) [22, 24].

Парное исследование методом случай—контроль показало, что удаление эндометриом до проведения ЭКО не улучшает показатели фертильности [22]. Метаанализ результатов ЭКО/ИКСИ у женщин, оперированных по поводу эндометриом двусторонней локализации, показал, что количество антральных фолликулов и частота наступления беременности после лапароскопической эксцизии эндометриоидных кист яичников значительно уменьшаются [22].

Хирургическое вмешательство следует рекомендовать для лечения сопутствующего болевого синдрома, в отсутствие подтвержденных данных о наличии злокачественного процесса, при кистах больших размеров.

Хирургическое удаление кист более 3—4 см:

— при условии забора всех зрелых фолликулов без нарушения целостности эндометриомы необходимости в хирургическом вмешательстве нет;

— при поликистозе яичников, которые скрывают растущие фолликулы (особенно при фиксированном яичнике), может потребоваться хирургическое вмешательство.

E. Hughes и соавт. (2007) при оценке отдельных вариантов гормональной терапии, применяемых для лечения боли при эндометриозе, не выявили статистически значимой разницы в частоте беременности и живорождений: ОR 1,02 (0,69—1,52) и OR 1,10 (0,70—1,73). Таким образом, в качестве единственного средства лечения бесплодия, ассоциированного с эндометриозом, лекарственные препараты, которые подавляют овуляцию, неэффективны, а значит, не должны использоваться [21, 22]. В соответствии с рекомендациями ESHRE, женщинам, страдающим бесплодием вследствие эндометриоза, нельзя назначать гормональную терапию до хирургического лечения для снижения функции яичников и повышения репродуктивной функции [21, 22].

Метаанализ G. Adamson, D. Pasta (1995, 14 РКИ) показал, что послеоперационное лечение бесполезно или вредно, а S. Furness и соавт. (2004) на 8 РКИ (n=420) продемонстрировали, что при применении гормональной терапии в послеоперационном периоде увеличения частоты наступления беременности не наблюдалось.

В соответствии с рекомендациями ESHRE женщинам, страдающим бесплодием вследствие эндометриоза, клиницисты не должны назначать сопутствующую гормональную терапию после хирургического вмешательства с целью улучшения частоты спонтанной беременности [22].

По мнению экспертов ESHRE (2014), хотя не следует назначать адъювантную гормональную терапию женщинам, страдающим бесплодием, связанным с эндометриозом, до хирургического лечения или после него в период ожидания ВРТ, при наличии боли клиницисты не должны воздерживаться от применения такой терапии [22]. Все гормональные препараты блокируют овуляцию в течение всего времени их применения, поэтому представляется нецелесообразным использовать их у планирующих беременность женщин. Однако гормональная терапия широко используется для контроля боли и профилактики прогрессирования и рецидивов эндометриоза, что позволяет женщине сохранить фертильность и после ее отмены успешно забеременеть при условии правильного выбора сроков терапии и нужного препарата.

Стимуляция яичников с внутриматочной инсеминацией может быть использована только у пациенток с хорошим прогнозом, при легкой или средней степени тяжести эндометриоза, в качестве единственного установленного фактора снижения фертильности. У женщин с эндометриозом I—II стадии по классификации AFS/ASRM можно рассматривать проведение контролируемой стимуляции яичников с внутриматочной инсеминацией в течение 6 мес после хирургического лечения, при этом уровень клинической беременности сходен с таковым при бесплодии неясного генеза.

Медикаментозная супрессия перед применением вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) может быть проведена с помощью агонистов ГнРГ. Как следует из результатов метаанализа трех рандомизированных контролируемых исследований, применение у женщин с эндометриозом II—IV стадии агонистов ГнРГ в течение 3—6 мес перед ВРТ привело к значительному увеличению частоты наступления беременности и живорождения.

Рекомендации ESHRE (2014) по ведению женщин с эндометриозом и бесплодием основаны на данных систематических обзоров и метаанализов и согласуются с клиническими отечественными рекомендациями по эндометриозу (2013). В них, в частности, отмечено следующее:

— Гормональная терапия (комбинированные оральные контрацептивы, прогестагены, агонисты ГнРГ или даназол) для подавления функции яичников не должна назначаться с целью улучшения фертильности у пациенток с эндометриозом и бесплодием (уровень доказательности рекомендаций А) [21].

— У женщин с эндометриозом I—II стадии по классификации AFS/ASRM и бесплодием следует проводить не только диагностическую, но и лечебную лапароскопию (эксцизию или аблацию эндометриоидных поражений), включая разделение спаек, с целью повышения уровней наступления беременности (уровень доказательности рекомендаций А) [23].

— В случае хирургического лечения эндометриоза у пациенток с бесплодием следует произвести удаление капсулы кисты, а не дренаж или электрокоагуляцию стенки кисты, с целью повышения общего показателя спонтанного наступления беременности (уровень доказательности рекомендаций А) [24].

— У женщин с эндометриозом III—IV стадии по классификации AFS/ASRM и бесплодием следует рассматривать хирургическую лапароскопию, а не выжидательную тактику (уровень доказательности рекомендаций В).

— У женщин с эндометриозом I—II стадии по классификации AFS/ASRM можно рассматривать проведение контролируемой стимуляции яичников с внутриматочной инсеминацией вместо выжидательной тактики для повышения уровня наступления беременности.

— У женщин с эндометриозом I—II стадии по классификации AFS/ASRM можно рассматривать проведение контролируемой стимуляции яичников с внутриматочной инсеминацией в течение 6 мес после хирургического лечения, при этом уровень частоты клинической беременности сходен с таковым при бесплодии неясного генеза (уровень доказательности рекомендаций С).

— Использование агонистов ГнРГ в течение 3–6 мес перед процедурой ВРТ повышает вероятность наступления клинической беременности в 4 раза (уровень доказательности рекомендаций В).

Актуальность проблемы эндометриоза и ассоциированного с ним бесплодия не вызывает сомнения, так же как и то, что решение многих вопросов далеко от своего завершения, что обусловливает необходимость дальнейших исследований.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflict of interest.

Сведения об авторах

Фролова И.Л. — к.м.н., ГБУЗ «Городская поликлиника №209» Департамента здравоохранения Москвы, Москва, Россия; https://orcid.org/0000-0001-7183-8626

Цахилова С.Г. — д.м.н., проф., ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России, Москва, Россия; https://orcid.org/0000-0002-4898-6919; e-mail: tsakhilovas@mail.ru

Смирнова Л.Е. — к.м.н., ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России, Москва, Россия; https://orcid.org/0000-0003-4421-701X

Насрединова В.В. — клинический ординатор кафедры акушерства и гинекологии ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России, Москва, Россия; https://orcid.org/0000-0001-9568-2849

КАК ЦИТИРОВАТЬ:

Фролова И.Л., Цахилова С.Г., Смирнова Л.Е., Насрединова В.В. Современные аспекты эндометриоза (обзор литературы). Проблемы репродукции. 2019;25(5):-35. https://doi.org/10.17116/repro201925051