Проблема бесплодного брака в промышленно развитых странах, в том числе и в Российской Федерации, с каждым годом приобретает все большую остроту. На первое место по частоте причин женской инфертильности за последнее десятилетие уверенно вышел наружный генитальный эндометриоз. Частота этого заболевания в популяции составляет около 10% и не имеет тенденции к снижению [1]. Для преодоления бесплодия, обусловленного эндометриозом, молодым пациенткам, как правило, на первом этапе выполняется лечебно-диагностическая лапароскопия с целью повышения эффективности второго этапа — прегравидарной подготовки и частоты наступления беременности [2]. В отсутствие наступления беременности в течение 1 года после лапароскопии у пациенток старше 35 лет с распространенными формами эндометриоза или при сниженном овариальном резерве показано выполнение экстракорпорального оплодотворения (ЭКО). В мировой литературе существует мнение, что положительные результаты применения ЭКО при эндометриозе значительно ниже, чем при бесплодии, вызванном другими гинекологическими заболеваниями [2, 3]. По данным некоторых авторов [3], частота наступления беременности (ЧНБ) при наружном генитальном эндометриозе после ЭКО колеблется от 12,5 до 16,6%, в то время как при трубно-перитонеальном бесплодии она равна 28,6—37,4% из расчета на 1 перенос эмбриона в полость матки. Более низкие результаты ЭКО и интрацитоплазматической инъекции сперматозоида (ИКСИ) у женщин с эндометриозом предположительно могут быть связаны с уменьшением количества полученных ооцитов [3, 4], ухудшением качества ооцитов/эмбрионов [3], а также с нарушением рецептивности эндометрия [5]. Однако в исследовании M. Barbosa и соавт. [6] показано, что у пациенток с эндометриозом после ЭКО шансы наступления беременности с последующими родами живым плодом не отличаются от таковых при других причинах бесплодия. В связи с противоречивыми данными литературы нами выполнено следующее исследование.

Цель исследования — сравнение эффективности программ ЭКО у пациенток с наружным генитальным эндометриозом и трубно-перитонеальным фактором бесплодия.

Исследование проведено на базе ГБУЗ «Центр планирования семьи и репродукции» Департамента здравоохранения Москвы. В исследование включены 102 пациентки с бесплодием, которым в 2016 г. произведено ЭКО. Все пациентки разделены на две группы. В 1-ю группу включены 50 пациенток с наружным генитальным эндометриозом (I—IV стадии), во 2-ю — 52 пациентки с трубно-перитонеальным бесплодием. Всем пациенткам в анамнезе с лечебно-диагностической целью выполнена лапароскопия: причина бесплодия верифицирована у всех обследованных. Критериями включения являлись: наличие верифицированного эндометриоза или трубно-перитонеального бесплодия, сохранный овариальный резерв. Критерии исключения следующие: возраст женщин старше 42 лет, ЭКО в анамнезе с применением донорских ооцитов. Всем пациенткам проводили стимуляцию овуляции по короткому протоколу с антагонистами гонадотропин-рилизинг-гормона (антГнРГ). Со 2—3-го дня менструального цикла назначали препараты рекомбинантного фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), антГнРГ вводили при достижении лидирующим фолликулом диаметра 14 мм. В качестве триггера овуляции использовали хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) (10 000 ЕД однократно) при диаметре фолликула 17 мм. Оплодотворение ооцитов осуществляли при нормальных показателях спермограммы с помощью стандартной процедуры инсеминации ооцитов спермой, при патоспермии — с применением ИКСИ. Качество эмбрионов оценивали по A. Van Steiterghem (1995) на 3-й день развития и по D. Gardner (1999) на 5-й день развития. Перенос эмбрионов осуществляли на 3—5-й день культивирования (переносили не более 2 эмбрионов). Оставшиеся после переноса эмбрионы высокого качества витрифицировали для проведения криопопыток. Эффективность протокола ЭКО оценивали по частоте наступления клинической беременности (визуализация плодного яйца в полости матки) на число пациенток, участвовавших в программе, и на число переносов эмбрионов.

Математическая обработка полученных результатов выполнена в статистической программе IBM SPSS Statistics 21 на персональном компьютере. Сравнение между группами выполнялось для непрерывных данных при помощи критерия Манна—Уитни. Для сравнения частоты встречаемости признака в двух группах вычисляли критерий χ². Доверительный интервал указан как M±m, где M — медиана, а m=2σ. Различия относились к статистически значимым при p<0,05.

Средний возраст пациенток 1-й группы составил 37,6±0,5 года. Длительность бесплодия пациенток варьировала от 1 года до 7 лет (в среднем 2,9±0,3 года). Первичное бесплодие отмечено у 18 (36%) пациенток, вторичное — у 32 (64%). Среди пациенток с вторичным бесплодием у 14 (28%) в анамнезе были своевременные роды, в том числе у 5 после ЭКО, у 12 — искусственное прерывание беременности. В анамнезе 16 (32%) пациенток имели от 1 до 4 (в среднем 1,6±0,8) попыток ЭКО. У всех пациенток имелось указание на проведение лапароскопии по поводу бесплодия с лечебно-диагностической целью. Наружный генитальный эндометриоз I—II стадии выявлен у 24 (48%) женщин, III—IV стадии — у 26 (52%). Всем пациенткам во время лапароскопии выполнена биполярная деструкция очагов эндометриоза. Резекция яичника или цистэктомия по поводу эндометриоидной кисты выполнена 18 (36%) пациенткам, после перенесенной операции прошло от 3 до 10 лет.

Оценка состояния овариального резерва показала, что уровень антимюллерова гормона (АМГ) в пределах 0,5—0,9 нг/мл был у 10 (25%) пациенток, у остальных — выше 1,0 нг/мл. При этом у всех пациенток перед стимуляцией овуляции уровень ФСГ не превышал 12,5 мЕд/л (ФСГ менее 10 мЕд/л был у 64% женщин). По данным ультразвукового исследования (УЗИ), у всех пациенток выявлено не менее 3 антральных фолликулов в каждом яичнике. Эти данные свидетельствуют о сохранном овариальном резерве (критерий включения).

Средний возраст пациенток 2-й группы составил 37,8±1,2 года, длительность бесплодия — 3,6±0,3 года (от 1 года до 12 лет). Первичное бесплодие установлено у 20 (38%), вторичное бесплодие — у 32 (62%) пациенток. Роды в анамнезе отмечены у 14 (27%) пациенток с вторичным бесплодием, причем у 3 — после ЭКО, аборты — у 12 (23%), внематочная беременность — у 24 (46%); 17 (33%) пациенток в анамнезе имели от 1 до 4 попыток ЭКО.

По результатам интраоперационных наблюдений, спаечный процесс I—II степени выявлен у 39 (75%) пациенток, III—IV степени — у 13 (25%). Во время лапароскопии всем пациенткам выполнен сальпингоовариолизис, у 12 (23%) больных операция дополнена сальпингостомией, 17 (33%) пациенткам произведена двусторонняя тубэктомия или тубэктомия единственной трубы, что привело к формированию абсолютного трубного бесплодия.

У всех пациенток с трубно-перитонеальным бесплодием овариальный резерв также сохранен: уровень АМГ в пределах 0,5—0,9 нг/мл был у 12 (23%) пациенток (у остальных — более 1 нг/мл); уровень ФСГ был менее 10,0 мЕд/л у большинства (83%) женщин, в пределах 10,0—12,5 мЕд/л — у 9 (17%); количество антральных фолликулов не менее 3 в каждом яичнике обнаружено при УЗИ у всех пациенток.

Таким образом, пациентки обеих групп сопоставимы по возрасту, акушерскому анамнезу и показателям овариального резерва (табл. 1).

Стимуляцию овуляции у пациенток обеих групп проводили по короткому протоколу с применением антГнРГ. Средняя доза введенных гонадотропинов у пациенток 1-й группы была статистически значимо (p<0,01) выше, чем у пациенток 2-й группы (2542±98 МЕ по сравнению с 2205±115 МЕ) (табл. 2).

Во время пункции получено в среднем 4,6±2,23 ооцита у пациенток 1-й группы, что статистически значимо ниже, чем у пациенток 2-й группы (10,67±7,5 ооцитов). При этом у 21 (42%) пациентки 1-й группы получено менее 5 ооцитов, у 15 (30%) — более 8. Менее 5 и более 8 ооцитов получено у 21 (40,4%) и 20 (38,5%) пациенток 2-й группы соответственно. Попытки ЭКО в анамнезе имели 19 пациенток 1-й группы и 17 — 2-й группы. При сравнении количества ооцитов, полученных во время первой или единственной попытки ЭКО, оказалось, что у пациенток 1-й группы также получено статистически значимо меньше ооцитов, чем у пациенток 2-й группы (6,7±4,8 и 11,0±6,25 ооцитов соответственно; p<0,05). Это означает, что у пациенток 1-й группы во 2-й попытке отмечено статистически значимое снижение количества полученных ооцитов, тогда как у пациенток 2-й группы в последующих попытках не наблюдалось снижение ответа яичников.

Оплодотворение с применением ИКСИ выполнено 9 пациенткам 1-й группы, у остальных применена стандартная методика инсеминации спермой. Перенос эмбриона произведен 47 пациенткам из 50 (от 1 до 2 эмбрионов). Перенос эмбрионов не производили 3 пациенткам в связи с получением единственного эмбриона низкого качества. У 22 пациенток эмбрионы были высокого качества.

Стандартная процедура ЭКО проведена 42 пациенткам 2-й группы, ЭКО с ИКСИ — 8. Эмбрионы хорошего качества получены у 26 пациенток 2-й группы, примерно как и у пациенток 1-й группы. Перенос эмбриона осуществлен 50 пациенткам, у 2 перенос не проведен в связи с тем, что при пункции фолликулов у этих пациенток не получены ооциты.

Беременность наступила у 19 пациенток 1-й группы и у 19 пациенток 2-й группы. Эффективность ЭКО составила 38 и 36% на число пациенток, участвовавших в программе; 40 и 38% на число переносов эмбриона соответственно.

Отдельно нами проанализирована эффективность ЭКО при различной степени тяжести эндометриоза. Оказалось, что у пациенток с эндометриозом I—II стадии ЧНБ была выше, чем у пациенток с эндометриозом III—IV стадии (74% против 26%). При этом беременность наступила у 8 (44,4%) из 18 пациенток, имевших в анамнезе резекцию яичников по поводу эндометриоидных кист.

Беременность пролонгирована до конца I триместра у 17 пациенток 1-й группы и у 18 — 2-й группы и прервалась на ранних сроках гестации у 2 и 1 пациентки соответственно. В протоколе с переносом криоконсервированных эмбрионов начали участвовать позже 7 пациенток 1-й группы, из них беременность наступила — у 5. Криоперенос выполнили 10 пациенткам 2-й группы, беременность наступила в 5 наблюдениях, т. е. доля успеха криопереноса была ниже у пациенток 2-й группы по сравнению с пациентками 1-й группы.

В настоящем исследовании выявлены статистически значимые различия в дозах гонадотропинов и количестве полученных ооцитов у пациенток 1-й и 2-й групп. В дизайне нашего исследования предусмотрено исключение пациенток с крайне низким овариальным резервом. Это означает, что при сопоставимых показателях возраста и овариального резерва (отсутствие статистически значимых различий в уровнях АМГ, ФСГ, в количестве антральных фолликулов) пациенток обеих групп ответ яичников на стимуляцию овуляции у пациенток 1-й группы был хуже, чем у пациенток 2-й группы. Наименьшим ответом яичников характеризовались повторные циклы ЭКО у пациенток с эндометриозом, напротив, при трубно-перитонеальном бесплодии среднее число ооцитов в 1-ю и последующие попытки было одинаковым. Эти данные могут свидетельствовать о негативном влиянии эндометриоза на ткани яичников и раннем «исчерпании» фолликулов уже во время 1-й попытки. Наши результаты согласуются с данными предыдущих исследований [4, 7—10], в которых сообщается о сниженном ответе яичников при ВРТ у пациенток с эндометриозом. В литературе рассматриваются различные факторы, объясняющие снижение овариального резерва при эндометриозе. F. Bongioanni и соавт. [11] и I. Matalliotakis и соавт. [8] считают, что из-за отсутствия четкой границы между эндометриоподобной стромой эндометриомы и тканью яичника во время хирургического лечения происходит удаление соседней здоровой ткани яичника [12, 13]. Имеются данные, свидетельствующие о непосредственном негативном влиянии эндометриоидных кист на овариальный резерв яичника. M. Canis и соавт. [14] показали, что относительная плотность фолликулов в здоровой ткани яичника ниже при эндометриоидном поражении по сравнению с «неэндометриоидными» образованиями яичников. Одним из возможных объяснений снижения пула фолликулов при эндометриоидных кистах является истощение антиоксидантной защиты клеток в результате локального оксидативного стресса [15, 16].

Несмотря на более низкий ответ яичников на стимуляцию овуляции у пациенток с эндометриозом, частота наступления беременности у них оказалась такой же, как и у пациенток с трубно-перитонеальным бесплодием. По-видимому, применение высокодозовых протоколов стимуляции овуляции у пациенток с эндометриозом позволило «вырастить» максимальное количество фолликулов, что определило получение достаточного количества эмбрионов высокого качества и высокую частоту наступления клинической беременности.

При сопоставлении эффективности ЭКО со степенью распространенности эндометриоза оказалось, что клиническая беременность у пациенток с эндометриозом I—II стадии наступала даже несколько чаще по сравнению с пациентками с трубно-перитонеальным бесплодием, напротив, при глубоких инфильтративных формах эндометриоза эффективность ЭКО была наименьшей. Аналогичные данные приводят в метаанализе H. Harb и соавт. [17]: при тяжелом эндометриозе наблюдалось уменьшение частоты имплантации и наступления клинической беременности, тогда как у пациенток с легким эндометриозом были сопоставимые результаты частоты имплантации, наступления клинической беременности и рождаемости по сравнению с другими факторами бесплодия. В литературе [18] более низкие результаты ЭКО при распространенных формах эндометриоза объясняются ухудшением качества эмбрионов и сниженным ответом яичников у пациенток с эндометриомами и резекцией яичников.

В нашем исследовании стимуляцию овуляции не проводили пациенткам на фоне эндометриоидных кист, следовательно, мы не можем оценить эффективность ЭКО у таких пациенток. Но можно утверждать, что частота наступления беременности у пациенток с удаленными эндометриомами в анамнезе при сохраненном овариальном резерве не отличалась от таковой по сравнению с остальными пациентками. У этой когорты больных следует отметить давность оперативного лечения заболеваний яичников. По-видимому, кистэктомия в молодом возрасте (в связи с болевым синдромом) и срок, прошедший после операции (3—10 лет), позволили нивелировать возможное негативное воздействие как самой эндометриоидной кисты, так и последствий, связанных с ее удалением, на количество и качество фолликулов. Безусловно, определяющим фактором наступления беременности у этих пациенток явился сохранный овариальный резерв. Целесообразность кистэктомии у пациенток перед проведением ВРТ в литературе по-прежнему широко обсуждается, и ожидать в ближайшие годы однозначного ответа на этот вопрос не приходится, в связи с наличием множества до-, интра- и послеоперационных факторов, определяющих последующее функциональное состояние яичников. Возможно, в дальнейших исследованиях, посвященных эффективности ЭКО после удаления эндометриом, следует учитывать и давность проведенной операции.

Другим фактором, определяющим успех ЭКО, является качество переносимых эмбрионов. Несмотря на имеющиеся в литературе данные о снижении качества эмбрионов у пациенток с эндометриозом [18], в нашем исследовании у большинства пациенток обеих групп получены эмбрионы хорошего качества, что позволило произвести витрификацию оставшихся эмбрионов. Перенос криоконсервированных эмбрионов произведен лишь незначительному числу пациенток: у большинства пациенток 1-й группы беременность наступила, тогда как эффективность криопопытки у пациенток 2-й группы была ниже. Мы сочли возможным представить эти данные по небольшой когорте пациенток, так как они подтверждают результаты исследования, выполненного A. Mohamed и соавт. [19], в котором также сообщается о более высокой частоте наступления клинической беременности и живорождения при переносе криоконсервированных эмбрионов пациенткам с эндометриозом.

Наше предыдущее исследование, посвященное восстановлению естественной фертильности у пациенток, прооперированных по поводу наружного генитального эндометриоза, показало, что прегравидарная подготовка повышает шанс наступления беременности [2]. Это, по-видимому, объясняется тем, что терапия, направленная на улучшение внутриматочной перфузии, повышала имплантационные способности эндометрия, так как известно, что при эндометриозе изменяется экспрессия различных факторов, связанных с рецептивностью эндометрия, таких как Integrin, LIF, HOXA-10, IL-11 и P53 [20—22]. Возможно, что гиперэстрогения на пике стимуляции овуляции оказывала дополнительное негативное влияние на имплантационные способности эндометрия у пациенток с эстроген-зависимым заболеванием. Эти эффекты были нивелированы в криопопытке, что и способствовало наступлению большего числа беременностей при переносе замороженных эмбрионов.

Следует отметить, что наше исследование имеет ряд ограничений. Несмотря на достаточное общее количество пациенток в обеих группах, изучение влияния отдельных факторов на частоту наступления беременности в некоторых ситуациях проведено на небольшом числе наблюдений, что не позволило нам сделать однозначные выводы в отношении некоторых предикторов. Однако мы считаем наше исследование полезным в связи с тем, что удалось представить результаты в разрезе анализа современной литературы, касающейся проблемы ВРТ у пациенток с наружным генитальным эндометриозом.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Панина О.Б., Щербакова Л.Н., Бугеренко А.Е..

Сбор и обработка материала — Кочурина Д.А..

Статистическая обработка — Кочурина Д.А., Щербакова Л.Н..

Написание текста — Кочурина Д.А..

Редактирование — Щербакова Л.Н., Панина О.Б., Бугеренко А.Е..

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflict of interest.

Сведения об авторах

Щербакова Л.Н. — к.м.н., доцент кафедры акушерства и гинекологии факультета фундаментальной медицины МГУ, https://orcid.org/0000-0003-2681-4777, e-mail: liya@post.com;

Кочурина Д.А. — студентка факультета фундаментальной медицины МГУ, e-mail: daria.kochurina95@gmail.com, https://orcid.org/0000-0003-1892-0406:,

Бугеренко А.Е. — к.м.н., доцент кафедры акушерства и гинекологии факультета фундаментальной медицины МГУ, https://orcid.org/ 0000-0001-5691-7588;

Панина О.Б. — д.м.н., проф., заведующая кафедрой акушерства и гинекологии факультета фундаментальной медицины МГУ, https://orcid.org/0000-0003-1397-6208

КАК ЦИТИРОВАТЬ:

Щербакова Л.Н., Кочурина Д.А., Бугеренко А.Е., Панина О.Б. Эффективность программы экстракорпорального оплодотворения при бесплодии, обусловленном наружным генитальным эндометриозом. Проблемы репродукции. 2019;25(4):-83. https://doi.org/10.17116repro201925041