Современные подходы к развитию методов вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) направлены на повышение безопасности и эффективности их применения и индивидуализацию лечения бесплодия. Одной из самых сложных групп пациентов, обращающихся для проведения ВРТ, являются женщины с бедным ответом яичников на овариальную стимуляцию. Несмотря на множество публикаций, до настоящего времени нет четкого определения и критериев сниженного овариального резерва. N. Polyzos и соавт. [1] сообщили об использовании в общей сложности 41 термина для определения сниженного овариального резерва. Отсутствие единой, общепринятой терминологии не может не отразиться на сравнительной оценке клинической и статистической значимости проведенных исследований. Остается предметом дискуссии и распространенность сниженного овариального резерва, которая по разным данным варьирует от 5,6 до 35,1% [2, 3].

Можно полагать, что основной причиной снижения овариального резерва у молодых пациенток являются оперативные вмешательства на яичниках, несмотря на абсолютное доминирование органосохраняющих операций у женщин репродуктивного возраста. Метаанализ 10 исследований, проведенный A. Mohamed и соавт. [4], показал снижение уровня антимюллерова гормона (АМГ) на 38% от фоновых значений в течение 6 мес после цистэктомии по поводу доброкачественных образований яичников у молодых женщин. W. Zhang и соавт. [5] установили, что оперативное лечение в объеме цистэктомии приводит к уменьшению числа полученных ооцитов в циклах экстракорпорального оплодотворения (ЭКО)/интрацитоплазматической инъекции сперматозоида (ИКСИ) и количества криоконсервированных эмбрионов, однако не влияет на частоту наступления клинической беременности в расчете на перенос.

По данным разных авторов [6—9], оперативное лечение эндометриоидных кист яичников (ЭКЯ) приводит к снижению овариального резерва, особенно у пациенток с двусторонним поражением яичников. M. Vignali и соавт. [10] оценили долгосрочные результаты цистэктомии у пациенток с односторонними и двусторонними ЭКЯ. Не выявлено статистически значимых различий в уровне АМГ спустя 12 мес после хирургического лечения по сравнению с фоновыми (до операции) показателями. Вместе с тем транзиторное снижение АМГ зафиксировано через 1, 3 и 6 мес после цистэктомии. A. Sugita и соавт. [11] сравнивали уровни АМГ у пациенток через 1 мес и 1 год после операции. У 10 (59%) из 17 пациенток с двусторонними ЭКЯ и у 10 (45%) из 22 пациенток с односторонней локализацией ЭКЯ отмечено повышение уровня AMГ через 1 год после лапароскопической цистэктомии по сравнению с данными, полученными через 1 мес после операции. Статистически значимой разницы между группами не было.

В последние годы активно обсуждается вопрос о непосредственном влиянии эндометриоза на фолликулогенез, овариальный резерв, качество ооцитов, эффективность различных схем стимуляции овуляции и исходы ВРТ. В ряде работ отмечено значительное снижение числа примордиальных фолликулов у пациенток с ЭКЯ [12, 13]. Авторы [14] полагают, что эндометриоз яичников может отрицательно влиять на стероидогенез в клетках гранулезы и, как следствие, ухудшать локальные условия для развития ооцитов.

M. Hamdan и соавт. [15] провели сравнительный анализ 33 исследований, из которых только 3 отнесены к группе рандомизированных клинических исследований (РКИ). В исследование включены пациентки с ЭКЯ, после удаления ЭКЯ, а также пациентки без эндометриоза. Не выявлено статистически значимых различий между группами частоты наступления и исходов беременности, но среднее число полученных ооцитов у больных после оперативного удаления ЭКЯ было ниже по сравнению с пациентками без эндометриоза. Наличие ЭКЯ в 3 раза увеличивало вероятность отмены циклов ЭКО/ИКСИ. Хирургическое лечение ЭКЯ не повлияло на результаты ЭКО/ИКСИ. По мнению авторов [15], снижение овариального резерва может быть связано с наличием эндометриоза как такового, а хирургические вмешательства с высокой долей вероятности усугубляют эту ситуацию. Эту точку зрения разделяют и другие авторы [16, 17], полагая, что оперативные вмешательства перед циклами ЭКО при эндометриозе не повышают вероятность наступления беременности и рождения ребенка, однако могут ухудшить показатели овариального резерва или ответ яичников на овариальную стимуляцию. Кроме того, существенно возрастают материальные затраты на лечение бесплодия методами ЭКО/ЭКСИ ввиду необходимости повышения дозы фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) после удаления ЭКЯ [18].

M. González-Comadran и соавт. [19] провели ретроспективное когортное исследование данных, полученных из базы латиноамериканского реестра. В общей сложности в исследование включены 22 416 пациенток с эндометриозом, трубным фактором бесплодия, эндокринными нарушениями, а также с бесплодием неясного генеза. Несмотря на то что количество полученных ооцитов снижено у пациенток с эндометриозом во всех возрастных группах, показатели оплодотворения сопоставимы с группой контроля. Различия в частоте наступления беременности, коэффициенте рождаемости и частоте самопроизвольного патологического прерывания беременности в отличие от предыдущих исследований не выявлены. К сожалению, авторы отмечают, что в рамках данного исследования невозможно провести сравнение показателей пациенток с ЭКЯ после операции и пациенток, не подвергавшихся оперативному лечению, а также, что очень важно, разграничить пациенток с различной степенью эндометриоза.

До настоящего времени связь между эндометриозом и качеством ооцитов обнаружена преимущественно путем анализа клинических данных. Вместе с тем B. Xu и соавт. [20] в исследовании, включавшем пациенток с I и II степенью эндометриоза и основанном на ультраструктурном и количественном анализе, выявили структурные изменения в митохондриях и уменьшение числа копий митохондриальной ДНК, что, по мнению авторов, влияет на созревание ооцитов и сегрегацию хромосом.

Большинство приведенных результатов исследований свидетельствует в пользу негативного влияния эндометриоза на исходы ВРТ. Так, K. Barnhart и соавт. [21] на основании метаанализа сделали вывод о двукратном снижении частоты наступления беременности у пациенток с эндометриозом по сравнению с женщинами с бесплодием, обусловленным трубным фактором. Авторы отметили, что частота наступления беременности снижается на 38% у пациенток с более тяжелой степенью эндометриоза. E. Somigliana и соавт. [22] отметили, что оперативные вмешательства по поводу двусторонних ЭКЯ значительно снижают овариальный резерв. Несмотря на повышение доз гонадотропинов, количество фолликулов, ооцитов и эмбрионов было значительно ниже, чем в группе контроля. У пациенток основной группы отмечено снижение частоты наступления биохимической и клинической беременности в 4 и 3 раза соответственно по сравнению с пациентками без оперативных вмешательств на яичниках.

Мы полагаем, что неоднозначность клинических данных относительно частоты наступления беременности обосновывает целесообразность дальнейших исследований, несмотря на то что большинство авторов [23] разделяют точку зрения о негативном влиянии органосохраняющих операций на яичниках на количество полученных ооцитов в циклах стимуляции. Известно, что количество полученных ооцитов является одним из глобальных факторов успешного решения проблемы лечения женского бесплодия [24, 25]. В связи с этим возникает вопрос: какое оптимальное количество ооцитов нужно получить, чтобы в максимально короткие сроки добиться наступления беременности? Казалось бы, чем больше ооцитов будет получено, тем выше вероятность получения необходимой когорты эмбрионов и, по крайней мере, одной эуплоидной бластоцисты [26, 27]. К сожалению, на практике получение большого количества ооцитов у пациенток со сниженным овариальным резервом остается недостижимой целью.

В 2011 г. рабочей группой Европейского общества репродукции человека и эмбриологии (ESHRE) предпринята первая попытка ввести согласованное понятие «плохого» ответа на стимуляцию овуляции [28]. Это определение, известное как Болонские критерии, создано главным образом для стандартизации оценки пациенток, включенных в клинические исследования. Согласно этим критериям, необходимо наличие не менее 2 из 3 нижеперечисленных критериев:

1) возраст старше 40 лет или любой другой известный фактор риска «бедного» ответа на стимуляцию;

2) подтвержденный «бедный» ответ на стимуляцию в предыдущих попытках ЭКО (получение не более 3 ооцитов при применении протоколов со стандартными дозами гонадотропинов);

3) признаки снижения овариального резерва (количество антральных фолликулов (КАФ) 5—7, концентрация в крови АМГ менее 0,5—1,1 нг/мл).

Многие ученые [29, 30] указывают на недостатки в исследованиях при использовании Болонских критериев, которые не позволяют точно оценить исходы ВРТ у данных пациенток. Х. Ке и соавт. [31] сообщили о различиях в частоте наступления беременности у пациенток с «бедным» ответом на стимуляцию в зависимости от возраста. Так, у пациенток в возрасте до 35 лет частота наступления беременности составила 12%, от 36 до 39 лет — 8%, старше 40 лет — 6%. Y. Cohen и соавт. [32] при оценке 1870 циклов ЭКО у пациенток в возрасте от 40 до 43 лет отметили, что при получении 3 и более ооцитов частота рождения живого ребенка была в 3,3 раза выше (11,61 и 3,54% соответственно), чем у пациенток идентичного возраста, но с меньшим количеством ооцитов. Несмотря на то что уровни АМГ и КАФ являются наиболее информативными биомаркерами овариального резерва, на основании которых можно с высокой точностью прогнозировать реакцию яичников на стимуляцию, они не могут предсказать неожиданно «плохой» или субоптимальный ответ у пациенток с нормальными показателями [33, 34].

В 2016 г. группой исследователей POSEIDON [35] предложены прогностические критерии вероятного ответа яичников на стимуляцию овуляции. Новая стратификация разделяет пациенток на четыре группы в зависимости от возраста, резерва яичников, а также ответа на предшествующие стимуляции. 1-я группа — пациентки в возрасте младше 35 лет, с нормальными показателями овариального резерва (КАФ равно или больше 5, АМГ равно или больше 1,2 нг/мл), с «плохим» или субоптимальным ответом на предыдущие стимуляции. 2-я группа — пациентки в возрасте 35 лет и старше, с нормальными показателями овариального резерва, с «плохим» или субоптимальным ответом на предыдущие стимуляции. 3-я и 4-я группы — пациентки в возрасте младше или равном/старше 35 лет соответственно со сниженными показателями овариального резерва (КАФ меньше 5, АМГ менее 1,2 нг/мл). Новые критерии не только позволяют сгруппировать пациенток с плохим прогнозом ВРТ, но и индивидуально планировать стимуляцию, которая позволит получить достаточное количество ооцитов для переноса хотя бы одного эуплоидного эмбриона.

В течение последних лет обсуждается вопрос о выборе наиболее эффективного протокола стимуляции овуляции у пациенток со сниженным овариальным резервом. E. Surrey и соавт. [36] указали на относительное преимущество различных суммарных доз и схем агонистов и антагонистов гонадотропин-рилизинг-гормона (аГнРГ и антГнРГ) у пациенток со сниженным овариальным резервом. В традиционных коротких протоколах с аГнРГ и длинных протоколах не выявлена статистически значимая разница в количестве полученных ооцитов, частоте оплодотворения и наступления беременности, а, следовательно, они не рекомендованы авторами для использования у пациенток данной группы. Применение протоколов стимуляции с низкими дозами аГнРГ в данном исследовании привело к наилучшим результатам. Применение протоколов стимуляции с антГнРГ также дало неплохие результаты, но частота наступления беременности была статистически значимо ниже по сравнению с использованием минидоз аГнРГ.

Ранее эти же авторы сравнивали эффективность коротких протоколов со стандартными и минидозами аГнРГ. Частота наступления биохимической и клинической беременности была выше у пациенток 2-й группы. Высказано предположение, что это связано с повышением чувствительности яичников к гонадотропинам, а также с активным высвобождением эндогенного ФСГ [37].

L. Detti и соавт. [38] оценили эффективность 3 протоколов стимуляции с использованием аГнРГ и гонадотропинов у пациенток со сниженным овариальным резервом. Применили: 1) длинный протокол со стандартными дозами аГнРГ; 2) короткий протокол с аГнРГ по 20 мкг 2 раза в сутки с комбинированными оральными контрацептивами в предшествующем цикле; 3) короткий протокол с аГнРГ по схеме1 мг/сут в течение 3 дней, далее по 250 мкг/сут. При сравнительном анализе выявлено, что применение протоколов с минидозами аГнРГ способствовало увеличению частоты наступления клинической беременности и родов.

Еще в одном исследовании [39] показано, что применение длинного протокола с использованием минидоз аГнРГ у пациенток в возрасте от 35 до 38 лет со сниженным овариальным резервом дает схожие результаты по частоте наступления беременности с коротким протоколом стимуляции. Однако при использовании длинного протокола отмечены более высокое качество эмбрионов и большее число качественных эмбрионов.

R. Davar и соавт. [40] в РКИ сравнили результаты применения протоколов с использованием аГнРГ и антГнРГ у пациенток со сниженным овариальным резервом. Пациенткам 1-й группы после эстрогенного прайминга со 2-го дня цикла назначали антГнРГ в течение 7 дней, далее — рекомбинантный фолликулостимулирующий гормон (р-ФСГ) и затем вновь добавляли антГнРГ. Пациенткам 2-й группы в цикле, предшествующем овариальной стимуляции, назначали низкодозированные оральные контрацептивы на 21-й день, на 2-й день менструации — низкие дозы аГнРГ, на 4-й день стимуляции — р-ФСГ. Несмотря на то что длительность стимуляции была выше у пациенток 1-й группы, именно в этом протоколе отмечены более равномерный рост фолликулов, большее число зрелых ооцитов, большее число эмбрионов. Частота наступления биохимической и клинической беременности также оказалась выше, однако разница была статистически незначимой.

Исследования показали, что максимальная суточная доза ФСГ, которая может быть введена пациенткам со сниженным овариальным резервом, не должна превышать 300 МЕ, так как увеличение дозы никак не влияет на количество получаемых ооцитов и частоту наступления беременности [41]. V. Baker и соавт. [42] при анализе 650 000 циклов ВРТ выяснили, что суммарная доза р-ФСГ, превышающая 3000 МЕ, и суточная доза р-ФСГ больше 300 МЕ связаны со статистически значимым снижением количества полученных ооцитов и частоты живорождения вне зависимости от возраста женщины.

Проведено исследование по использованию р-ФСГ и сочетания р-ФСГ и рекомбинантного лютеинизирующего гормона (р-ЛГ) у пациенток с «плохим» ответом яичников на стимуляцию. Сравнительный анализ показал, что при использовании р-ФСГ вероятность наступления биохимической и клинической беременности, а также живорождения ниже (17,3% по сравнению с 23,9%; 14,1% по сравнению с 16,8%; 10,6% по сравнению с 11,7% соответственно). При этом авторы [43] отмечают, что использование комбинации препаратов эффективнее у пациенток с выраженным снижением овариального резерва; при незначительном его снижении возможно и целесообразно проведение монотерапии с р-ФСГ.

В недавнем исследовании P. Huang и соавт. [44] сравнивали результаты применения у пациенток со сниженным овариальным резервом протоколов с антГнРГ (р-ФСГ + антГнРГ) и так называемой прогестиновой стимуляции — менопаузальные гонадотропины в сочетании с медроксипрогестерона ацетатом (МПА). Не выявлена статистическая разница в суммарной дозе гонадотропинов и количестве полученных ооцитов, однако число полученных зрелых ооцитов, частота оплодотворения, показатели качества эмбрионов значительно выше у пациенток группы прогестиновой стимуляции. В криопротоколах частота наступления беременности и коэффициент рождаемости были также значительно выше у пациенток этой группы. Следует заметить, что МПА не зарегистрирован на территории Российской Федерации как препарат, разрешенный для стимуляции овуляции или лечения бесплодия.

Во всем мире у пациенток со сниженным овариальным резервом активно используются протоколы с применением кломифена цитрата и летрозола. E. Labarta и соавт. [45] сравнили эффективность классического протокола с антГнРГ и протокола стимуляции с минимальными дозами кломифена цитрата. У пациенток 2-й группы получено большее количество ооцитов, а также эмбрионов хорошего качества. В метаанализе, проведенном D. Song и соавт. [46], отмечено, что протокол стимуляции с использованием кломифена цитрата и классические протоколы стимуляции приводят к одинаковым исходам беременности у пациенток со сниженным овариальном резервом. Некоторые авторы предложили использование летрозола для овариальной стимуляции у пациенток со сниженным овариальным резервом [47]. S. Goswami и соавт. [48] показали, что протоколы с летрозолом дают схожие результаты с классическими протоколами стимуляции, а также экономически более выгодны для пациенток. Следует отметить, что летрозол не зарегистрирован на территории Российской Федерации, как препарат, разрешенный для стимуляции овуляции или лечения бесплодия.

В последние годы активно обсуждается целесообразность использования протоколов двойной стимуляции овуляции (DuoStim). Еще в 2003 г. A. Baerwald и соавт. [49] на основании результатов ультразвуковых исследований сообщили о существовании 2—3 фолликулярных волн в течение 1 менструального цикла. Авторы предположили, что эти фолликулы также могут быть чувствительны к пикам ЛГ, что дало бы новые возможности для стимуляции яичников. Однако эта теория вызвала критику и отвергнута на многие годы [50, 51].

Впервые опыт двойной стимуляции представлен Y. Kuang и соавт. (Шанхайский протокол) [52]. Авторы сделали выводы, что данный вид стимуляции позволяет получить большее количество ооцитов со схожими показателями (скорость оплодотворения, количество зрелых ооцитов, количество полученных бластоцист).

В 2016 г. F. Ubaldi и соавт. [53] сравнили результаты стимуляции овуляции в фолликулярной и лютеиновой фазах одного и того же менструального цикла и последующей преимплантационной генетической диагностики у пациенток со сниженным овариальным резервом. Не обнаружены статистически значимые различия в числе ооцитов MII (3,4±1,9 по сравнению с 4,1±2,5), а также в числе бластоцист, подвергшихся биопсии (1,2±1,2 по сравнению с 1,4±1,7). Стимуляция во 2-й фазе цикла позволила увеличить число пациентов с единственным эуплоидным эмбрионом с 41,9 до 69,8%. Возможно, этот вид стимуляции яичников наиболее перспективный у пациенток данной группы, но насколько он экономически оправдан и может ли быть применим ко всем пациенткам со сниженным овариальным резервом, пока неясно [54].

Многочисленные публикации акцентируют внимание на использовании тех или иных препаратов, а также схем стимуляции яичников. К сожалению, большинство из них указывают на гетерогенность исследуемых групп пациенток [55]. Возможно, стратификация пациенток по этиологии сниженного овариального резерва позволила бы добиться улучшения результатов. A. Roustan и соавт. [56] оценили влияние этиологии снижения овариального резерва на исходы ВРТ. В 1-ю группу включены пациентки со сниженным овариальным резервом после цистэктомии по поводу ЭКЯ, во 2-ю группу — с идиопатическим снижением овариального резерва. Выявлено статистически значимое снижение частоты наступления беременности (11,2% по сравнению с 20,6%) и коэффициента рождаемости (7,2% по сравнению с 16,9%). Пациенткам 1-й группы требовались значительно большие суммарные дозы гонадотропинов, более длительная стимуляция, отмечена большая частота отмены цикла ВРТ.

В аналогичной работе S. Hong и соавт. [57] сравнивали результаты ВРТ у пациенток со сниженным овариальным резервом после оперативного лечения ЭКЯ и у пациенток, снижение овариального резерва которых не связано ни с оперативным лечением, ни с эндометриозом. Авторы не выявили статистически значимых различий частоты наступления беременности и коэффициента рождаемости у пациенток этих групп. Частота отмены цикла ВРТ, число полученных ооцитов и качество эмбрионов были одинаковы в обеих группах.

Поскольку опубликованные данные противоречивы, требуются дальнейшие исследования в этой области.

Следует отметить, что, несмотря на разнообразие лекарственных препаратов, зарегистрированных в Российской Федерации и в мире для программ ВРТ, сниженный овариальный резерв остается одной из главных проблем при проведении овариальной стимуляции. По этой причине создание более эффективных протоколов стимуляции яичников в зависимости от конкретных причин сниженного овариального резерва могло бы повысить эффективность лечения бесплодия у одной из самых сложных категорий пациенток.

Участие авторов:

Сбор и обработка материала — М.Б.

Написание текста — М.Б.

Редактирование — Н.П., Н.Ш., М.А.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflict of interest.

Сведения об авторах

Подзолкова Н.М. — e-mail: podzolkova@gmail.com; https://orcid.org/0000-0001-9183-7030;

Шамугия Н.Л. — e-mail: nls-fertimed@mail.ru; https://orcid.org/0000-0002-0771-6090;

Борисова М.С. — e-mail: mafka91@mail.ru; https://orcid.org/0000-0001-9190-2971;

Аншина М.Б. — e-mail: docansh@gmail.com; https://orcid.org/0000-0002-8446-5387

КАК ЦИТИРОВАТЬ:

Подзолкова Н.М., Шамугия Н.Л., Борисова М.С., Аншина М.Б. Сравнение эффективности различных протоколов овариальной стимуляции у пациенток со сниженным овариальным резервом. Проблемы репродукции. 2019;25(3):-98. httsp://doi.org/201925031

Автор, ответственный за переписку: М.С. Борисова —
e-mail: mafka91@mail.ru