Российская Федерация занимает первое место в мире по территории. Одновременно это страна с крайне малой плотностью населения, причем ситуация осложняется низкой рождаемостью. За последние 100 лет Россия 4 раза сталкивалась с демографическими проблемами [1], однако последний демографический кризис с тенденцией отрицательного прироста населения, начавшийся после распада Советского Союза, оказался самым затяжным [2]. Тенденция отрицательного прироста населения характерна и для Алтайского края (рис. 1)

Цель исследования — определить клинико-эпидемиологические особенности бесплодия в регионе с малой плотностью населения.

Проведен ретроспективный анализ амбулаторных карт супружеских пар, обратившихся по поводу бесплодия на прием к репродуктологу за период с 1 января 2005 г. по 31 декабря 2016 г. Получены данные 10 634 пациенток в возрасте от 19 до 42 лет. Согласно территории проживания, все пациентки разделены на две группы. В 1-ю группу вошли 9262 (87,1%) городские жительницы; 2-ю группу составили 1372 (12,9%) пациентки, проживавшие в сельской местности. Согласно данным Федеральной службы государственной статистики России за 2017 г., доля городского населения в Алтайском крае составляет 56,7% [6].

Для доказательства статистически значимого различия сравниваемых величин использовали z-критерий для долей с применением пакета Statistica [17].

При примерно одинаковом среднем возрасте пациенток (32,8 и 33,8 года), отмечено, что пациентки старшего репродуктивного возраста (старше 35 лет) среди городских жительниц встречались чаще, чем среди проживающих в сельской местности: 42,8 и 34,3% (р<0,0001). Иллюстрация сравнительной возрастной характеристики городских и сельских пациентов представлена на рис. 2.

Репродуктивный анамнез 6335 обследованных со вторичным бесплодием был следующим: только 18,8% имели роды, при этом каждая 10-я женщина — повторные; в 28,3% случаев беременность прервана по медицинским показаниям; самопроизвольное патологическое прерывание беременности отмечено в 15,9% случаев. Разница между городским и сельским населением в репродуктивном анамнезе состояла в более частых прерываниях беременности у горожанок (35,2 и 30,3% соответственно; р<0,005). Самопроизвольное патологическое прерывание беременности также чаще наблюдалось в анамнезе городских жительниц (26,5 и 11,4%; р<0,0001), тогда как эктопическая беременность чаще встречалась у сельских жителей 432 (31,5%) и 2195 (23,7%) соответственно (р<0,001).

Оценка перинатального анамнеза пациенток свидетельствует о том, что нормальную массу тела при рождении имели дети 75,6% горожанок и 67,9% жительниц сельской местности (р<0,0001). Каждая 10-я (11,1%) пациентка из сельской местности родила крупный плод. Среди горожанок данный показатель был ниже — только 4,3% случаев. Преждевременные роды чаще отмечены у сельских женщин (13,7 и 10%; р<0,0001). Естественное вскармливание превалировало у жительниц города (91,9 и 80,4%; р<0,0001). В 10% случаев информацию о перинатальном анамнезе получить не удалось.

Учитывая высокую частоту воспалительных заболеваний женских половых органов как причину нарушения репродуктивной функции [18, 19—21], мы провели анализ воспалительного анамнеза. Установлено, что наиболее частой формой воспалительного процесса был хронический аднексит (у 68,2% городских и 73,4% сельских жительниц; (р<0,0001), причем у каждой 3-й (3190) пациентки в анамнезе отмечена тяжелая форма поражения маточных труб — гидросальпинкс. Хронический эндометрит встречался одинаково часто у пациенток обеих групп (65 и 67,2%). Отмеченная в анамнезе частота заболеваний, передающихся половым путем (ЗППП), представлена в табл. 1.

Для коррекции репродуктивной функции обратились 15 городских супружеских пар, будучи инфицированными вирусом иммунодефицита человека.

Становится очевидным, что в профилактике воспалительных заболеваний женских половых органов кроется огромный потенциал предупреждения репродуктивных проблем [21, 22]. Оперативные вмешательства на яичниках проведены у 2593 (28%) городских и 324 (23,6%) сельских жительниц (р<0,001). При этом радикальный объем (аднексэктомия) чаще отмечен у пациенток сельской местности — 509 (5,5%), реже у городских жительниц — 103 (7,5%); (р<0,01).

Эндокринные нарушения в анамнезе, в том числе гиперпролактинемия, значительно чаще имелись у горожанок — 1056 (11,4%), чем у жительниц сельской местности — 65 (4,7%) (р<0,0001), а галакторея встречалась с одинаковой частотой (11%). Сочетание галактореи с гиперпролактинемией и микроаденомой гипофиза имело место в 2% случаев. Существует мнение, что гиперпролактинемия является одной из причин хронической ановуляции [23, 24]. Гиперандрогения вдвое чаще обнаруживалась у жительниц сельской местности (10,2 и 5%; р<0,0001). Гирсутизм отмечен с одинаковой частотой у женщин обеих групп (9%).

Одной из актуальных проблем здравоохранения является тенденция к ухудшению соматического здоровья людей репродуктивного возраста [24—26]. Частота выявления экстрагенитальной патологии у пациентов с бесплодием представлена в табл. 2.

Гендерные предпочтения в выборе врачей распределились следующим образом: женщины, проживающие в городе (5029; 54,3%), чаще выбирали врача-мужчину, тогда как сельские жительницы (797; 58,1%) чаще доверяли врачу-женщине. Обследование пациентов проводилось согласно стандартам и порядку оказания медицинской помощи, регламентированными действующими нормативно-правовыми актами [27—31].

Далее представлен анализ результатов обследования супружеских пар с бесплодием (табл. 3).

При объективном обследовании женщин ожирение чаще диагностировалось у жительниц сельской местности (16,8 и 12,3%; р<0,0001).

У каждой 7-й пациентки выявлено фоновое заболевание шейки матки. Аномалия положения матки в тазу чаще диагностирована у жительниц города — 648 (7%) и только у 37 (2,7%) сельских жительниц (р<0,0001).

Актуальность обследования на инфекции комплекса ТОRCH при подготовке к беременности либо диагностике бесплодия не вызывает сомнений [21]. Наиболее часто выявлялись приобретенная цитомегаловирусная инфекция (ЦМВИ) и токсоплазмоносительство. Высокий уровень IgG с низким IgM при высокой авидности к ЦМВИ встречался одинаково часто среди городских и сельских жителей. Латентное течение приобретенной ЦМВИ установлено в 88,2% случаев. Острая фаза или обострение ЦМВИ представлены единичными случаями. Токсоплазменная инфекция установлена у 2593 (28%) жительниц города и 467 (34%) жительниц сельской местности (р<0,0001). Во всех случаях это было токсоплазмоносительство.

У 412 пациенток обнаружена микоплазменная инфекция, у 210 — хламидиоз. Санация цервицита, ассоциированного с вирусом папилломы человека высокой онкогенной активности, назначена 145 супругам. У 20 женщин обнаружен трихомониаз, а 12 пациенток нуждались в лечении гонореи. Еще 105 женщинам назначена санация вульвовагинита неуточненной этиологии. Таким образом, лечение заболеваний, передающихся преимущественно половым путем, потребовалась в 8,5% случаев.

Иммунологические причины бесплодия исключались по определению антиспермальных антител, анализ которых проведен у 3706 супружеских пар — жителей городской и сельской местности. У большинства показатели были в норме (85,5 и 90% соответственно). Высокая концентрация антител обнаружена только у 14,5% горожанок и 10% жительниц сельской местности (p<0,001).

Для исключения цервикального фактора бесплодия 1832 пациенткам проведен посткоитальный тест (ПКТ, проба Шуварского). Неудовлетворительные результаты ПКТ получены у 370 (20,2%) пациентов, удовлетворительные или хорошие — у 1072 (64%), неинформативные — у 290 (15,8%). Каждой 5-й пациентке потребовалось проведение повторных тестов после санации или лечения мужа. По результатам теста 440 (24%) женщинам рекомендован мониторинг овуляции либо стимуляция овуляции в течение 6—8 мес. На комбинированное эндоскопическое обследование направлена каждая 5-я пациентка. После проведения ПКТ рекомендации о проведении экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) или интрацитоплазматической инъекции сперматозоида (ИКСИ) получили 275 пациенток. Искусственная инсеминация спермой мужа для преодоления бесплодия предложена каждой 10-й пациентке. Примечательно, что проведение ПКТ рекомендовано одинаково часто сельским и городским жителям, но горожанкам он был проведен в 2 раза чаще. Сельские жители зачастую игнорируют рекомендации о проведении ПКТ либо не могут его пройти.

У 18,9% пациенток причина бесплодия выявлена при первичном приеме. Все остальные нуждались в проведении дополнительного обследования для уточнения клинико-патогенетического варианта бесплодия. После оценки гормонального фона, инфекционного статуса, показателей спермограммы мужа 32,1% пациенток направлены на комплексное обследование с проведением фертилоскопии. Эндоскопические методы при диагностике и лечении бесплодия чаще применялись у городских жителей. Однако эти различия минимальны и статистически незначимы.

Эндометриоз в анамнезе выявлен на первичном приеме у 989 (9,3%) пациенток. После обследования диагноз эндометриоз установлен у 30,3% пациенток, но только у 181 (1,7%) он был несомненной и единственной причиной бесплодия, в остальных случаях эта патология сочеталась с другими факторами. Данные литературы [21, 22] подтверждают обнаруженную особенность. Среди других гормонозависимых заболеваний чаще всего встречалась миома матки: у 2251 (24,3%) жительниц города и у 239 (17,4%) жительниц сельской местности (р<0,0001). Консервативная миомэктомия проведена 923 (41%) горожанкам и 92 (38,4%) жительницам сельской местности (p=0,06). Гиперпластический процесс эндометрия чаще выявляли у жительниц города — 1778 (19,2%), чем у жительниц сельской местности — 202 (14,7%); р<0,0001. Столь высокая частота обнаружения гиперпластического процесса эндометрия у пациенток с бесплодием обусловлена частотой выявления очаговых форм — фиброзных и железисто-фиброзных полипов эндометрия. После обследования частота неуточненного бесплодия снизилась с 32 до 4,7%. Изолированное мужское бесплодие диагностировано в 6,8% случаев, взаимообусловленное — в 16,6%, общий вклад мужского фактора в инфертильность составил 23,5%. Одной из причин мужского бесплодия может являться нарушение генетической структуры AZF-локуса, обнаруженное у 11 мужчин. Хромосомные аномалии как возможная причина женского бесплодия обнаружены у 19 пациенток.

Таким образом, в результате комплексного обследования клинико-патогенетическая структура бесплодия изменилась (рис. 4).

С учетом выявленных форм бесплодия определена последующая тактика ведения супружеских пар.

После комплексного стационарного обследования с фертилоскопией 3414 пациенток в 2990 случаях проведено комбинированное лечение выявленной патологии, по результатам которого прогнозировалось восстановление фертильности. ВРТ как единственный способ преодоления бесплодия рекомендованы 424 (12,4%) женщинам.

Пациенткам (n=2713) с выявленным эндокринным бесплодием рекомендована стимуляция или индукция овуляции. Особенностью лечебной тактики при данной патологии является необходимость повторных циклов стимуляции овуляции [23—25]. Однако в силу социальной загруженности, производственной занятости, отдаленности проживания более половины пациенток сельской местности и 30% горожан не выполнили назначенные рекомендации. При повторных визитах эти пациентки акцентировали внимание на длительности бесплодия и неэффективности лечения, зачастую демонстрируя критическое отношение к ранее рекомендованному объему обследования и назначениям, которые так и не были ими выполнены. Необходимо отметить, что многие пациентки из этой группы не готовы к длительному (более 6 мес), точному и последовательному выполнению врачебных рекомендаций, и большинство из них настаивает на применении программ ВРТ.

Нам не удалось проследить катамнез пациенток, ушедших из клиники с рекомендациями о стимуляции овуляции, и женщин с высокой вероятностью восстановления фертильности после комплексной хирургической коррекции бесплодия. Одним из эффективных способов преодоления бесплодия является искусственная инсеминация. Этот метод преодоления бесплодия применен у 1802 пациенток, из них у 1060 (53,3%) использовали аутологичную сперму (муж или половой партнер), а у 841 (46,7%) — сперму донора. Эффективность искусственной инсеминации составила 14,6% при использовании спермы мужа и 17,3% — донорской спермы. Повторные инсеминации проведены 230 пациентам. От 3 до 5 процедур искусственной инсеминации проведено 92 женщинам. Кумулятивная частота наступления беременности выглядит более позитивной и составляет 25%. Статистически значимых различий между городскими и сельскими жительницами не выявлено.

Общепризнано, что ВРТ являются наиболее эффективным способом преодоления бесплодия, но требуют от супругов физической и эмоционально-волевой стойкости, а также немалых финансовых затрат [9, 18—22, 24]. Клинико-патогенетическая структура причин бесплодия пациенток, включенных в программу ЭКО, представлена на рис. 5.

Программы ВРТ (6494) проведены 3961 женщине, 1483 — проведено 2 цикла ВРТ, 571 — 3, 106 — 5 циклов. От 6 до 9 циклов ВРТ проведено 104 пациенткам, от 10 до 16 — 29. Средний возраст женщин, обратившихся на лечение с применением ВРТ (34 года), статистически значимо не отличался от возраста обратившихся на первичный прием в связи с бесплодием. Негативное влияние старшего возраста на результативность лечения бесплодия очевидно [8, 18, 21, 23, 25, 32, 33]. Средняя длительность бесплодия у городских и сельских жителей достоверно не различалась (6,2 и 7,2 года). Между тем длительность бесплодия у нуждающихся в проведении ВРТ по сравнению с обратившимися на первичный прием была выше (6,2—7,2 и 3,2—4,2 соответственно). Длительное бесплодие находится среди негативных предикторов преодоления бездетности [19, 24, 25, 34]. Большая часть пациенток 3428 (86,5%), обратившихся для проведения ВРТ, проживали в городе, и только 533 (13,5%) были жителями сельской местности.

Клинико-анамнестические особенности пациенток ВРТ отличаются от анамнеза пациенток, обратившихся на первичный прием в связи с бесплодием. Пациентки, планирующие ВРТ, лучше обследованы, есть возможность анализа сочетания бесплодия и соматических заболеваний. Обращает на себя внимание частота повторных консервативно-пластических операций при лечении бесплодия. Так, повторное хирургическое лечение при бесплодии отмечено у 553 женщин, а 207 женщин отмечали 3 оперативных вмешательства в анамнезе и более. Эффективность повторных реконструктивно-пластических операций на придатках сомнительна [32].

Комбинированное эндоскопическое обследование в 12,8% случаев предшествовало циклу, а гистероскопия при подготовке к ВРТ проведена 16,3 и 17,8% пациенткам с бесплодием. Почти каждая 10-я пациентка прошла перед программой ВРТ курс прегравидарной подготовки (11,3 и 13,6%). При проведении эндоскопических методов диагностики у 126 женщин (2,2% городских и 3,6% сельских) обнаружены и лабораторно подтверждены инфекции, относящиеся к группе ЗППП.

Частота наступления беременности в первых трех программах ВРТ одинакова и достоверно не различалась (от 31 до 29%). Достоверное снижение результативности программ ВРТ начинается с 4-й попытки (24,1%). Результативность 5-й и 6-й попыток свидетельствует о невысокой эффективности программ ВРТ с использованием собственных клеток. Кумулятивная частота наступления беременности выглядит более позитивной: примерно 60% пациенток достигают беременности после 3 попыток ВРТ.

Для уточнения влияния возраста на результативность ВРТ проведена сравнительная характеристика частоты наступления беременности у пациенток, проживающих в городе и сельской местности. Из анализа исключены программы донации ооцитов у 648 женщин (570 городских и 78 жительниц сельской местности). ВРТ с использованием собственных яйцеклеток применены в 2858 циклах у горожан и 463 у жительниц сельской местности. Результаты лечения представлены в табл. 4.

Возраст старше 40 лет является негативным предиктором наступления беременности в циклах ВРТ с использованием собственных ооцитов (p<0,005).

Еще одним негативным предиктором наступления беременности при ВРТ является длительность бесплодия. Частота наступления беременности у пациентов с длительностью бесплодия до 5 лет достоверно выше, чем при длительности более 5 лет — 31,1 и 28,5% соответственно (р<0,01).

При контролируемой овариальной стимуляции у 96 (2,4%) женщин отсутствовал рост фолликулов. В 238 (6%) циклах при пункции не получены яйцеклетки. В 224 (5,7%) циклах отсутствовало оплодотворение. В 241 (6,1%) цикле при культивировании получены эмбрионы, не подлежащие переносу. Таким образом, в 663 (16,7%) циклах перенос эмбрионов не произведен из-за их отсутствия. Статистически значимых различий между жительницами города и сельской местности не обнаружено.

Недостаточный ответ яичников на стимуляцию суперовуляции и неоднократное получение эмбрионов низкого качества явились показаниями к донорству яйцеклеток в 648 программах ВРТ. Из них 570 пациенток были городскими жителями и 78 — жителями сельской местности (16,6 и 14,6% соответственно; p>0,05). Частота наступления беременности при донации ооцитов (34%) стабильно высокая. Выявлена интересная особенность: из 278 пациенток, обратившихся для проведения ВРТ с донорскими яйцеклетками, 56 женщин ранее имели от 2 до 16 попыток преодоления бесплодия на собственных яйцеклетках в других клиниках и категорически отказывались от донации ооцитов. При смене клиники пациентам проще принять столь непопулярный, но вынужденный способ преодоления бесплодия.

Суррогатное материнство для преодоления бесплодия применялось в 273 программах. Городские жители чаще прибегали к суррогатному материнству, чем сельские: 250 и 20 (соответственно 7,3 и 3,8%; p<0,005). Частота наступления беременности достоверно не различалась и составляла 31,9%.

В 2308 (35,5%) циклах ВРТ после эмбрионтрансфера оставшиеся эмбрионы заморожены, оставались в криохранилище и могли быть разморожены и перенесены в полость матки по желанию женщины. Чаще всего криоциклы проводились на фоне заместительной гормональной терапии согласно рекомендациям общественной организации «Российская Ассоциация репродукции человека» [25]. Криоциклы проведены 1385 пациенткам. Не разморозились эмбрионы в 221 (16,1%) цикле, беременность наступила у 233 (16,8%) — 20% на перенос. Неудачными при подсадке размороженных эмбрионов оказались 928 (67,1%) программ.

Эффективность ВРТ в преодолении бесплодия очевидна. Рациональный выбор способа преодоления бесплодия позволяет повысить частоту наступления беременности при ВРТ.

В ходе проведенного исследования обнаружены закономерности возникновения и распространения бесплодия:

— в большей части случаев бесплодие можно предупредить, исключив искусственное прерывание беременности как способ регулирования рождаемости;

— профилактика воспалительных заболеваний может способствовать снижению частоты бесплодия трубно-перитонеального генеза;

— высокотехнологичная медицинская помощь для выявления причин бесплодия и его лечения менее доступна сельскому населению, чем жителям городов;

— при бесплодии, связанном с нарушением овуляции, сельские жители не готовы продолжать лечение более 6 циклов;

— старший репродуктивный возраст и длительность бесплодия являются негативными предикторами наступления беременности;

— своевременная диагностика и выбор рационального способа лечения бесплодия позволяют добиться преодоления бездетности у большинства пациенток.

С учетом медицинского и социально-экономического значения бесплодия, закономерностей распространения его среди различных групп населения, сочетания с генитальными и экстрагенитальными заболеваниями необходимы оптимизация ранней диагностики, уточнение рациональной тактики лечения и профилактики.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Сведения об авторах

Салдан Игорь Петрович — д.м.н., ректор ФГБОУ ВО «Алтайский государственный медицинский университет» Минздрава России, Россия, Барнаул, ул. Ленина 40, тел. (3852) 566-800, факс: (3852) 566-801, e-mail: rector@agmu.ru

Востриков Вячеслав Валерьевич — к.м.н., доцент кафедры акушерства и гинекологии с курсом ДПО, ФГБОУ ВО «Алтайский государственный медицинский университет» Минздрава России, Барнаул, Россия; тел. (3852) 50-10-88; сот. 8-913-244-81-18, e-mail: wkoctar@mail.ru; https://orcid.org/0000-0002-5567-2758

Маркова Елена Александровна — к.м.н., доцент кафедры акушерства и гинекологии с курсом ДПО, ФГБОУ ВО «Алтайский государственный медицинский университет» Минздрава России, Барнаул, Россия; тел. (3852) 20-12-65, сот. 8-903-910-98-50, e-mail:markelena2010@yandex.ru

Кузнецова Татьяна Александровна — к.м.н., доцент кафедры акушерства и гинекологии с курсом ДПО, ФГБОУ ВО «Алтайский государственный медицинский университет» Минздрава России, Барнаул, Россия, тел. (3852) 20-12-65, сот. 8-905-927-60-10

Болгова Татьяна Александровна — к.м.н., доцент кафедры акушерства и гинекологии с курсом ДПО, ФГБОУ ВО «Алтайский государственный медицинский университет» Минздрава России, Барнаул, Россия, тел. (3852) 36-85-87, сот. 8-902-140-28-96; e-mail: tatbolg@yandex.ru

Жук Тамара Владимировна — аспирант кафедры акушерства и гинекологии с курсом ДПО, ФГБОУ ВО «Алтайский государственный медицинский университет» Минздрава России, Барнаул, Россия, (3852) 50-10-88, сот. 8-960-964-16-78; e-mail: tamara_zhuk13@mail.ru

Автор, ответственный за переписку: Востриков Вячеслав Валерьевич — к.м.н., доцент кафедры акушерства и гинекологии с курсом ДПО, ФГБОУ ВО «Алтайский государственный медицинский университет» Минздрава России, Барнаул, Россия;
тел. (3852) 50-10-88; сот. 8-913-244-81-18, e-mail: wkoctar@mail.ru

Corresponding author: Viacheslav V. Vostrikov, Associate Professor, PhD, MD, Dep. of Obstetrics and Gynecology, Altai State Medical University, Barnaul, Russia; e-mail: wkoctar@mail.ru