Распространенность ожирения неуклонно увеличивается по всему миру [1]. В России частота этой патологии среди женщин достигает 30—40% [2]. Ожирение повышает риск развития артериальной гипертензии, дислипидемии, сахарного диабета, сердечно-сосудистых заболеваний, синдрома обструктивного апноэ сна, заболеваний дыхательной системы, остеоартрита и онкологических заболеваний. Частота смертности среди людей с ожирением выше, чем в популяции людей с нормальной массой тела [1]. Лишняя масса тела также влияет на репродуктивную функцию мужчин и женщин. У пациенток с ожирением чаще регистрируются нарушения менструального цикла, ановуляция, бесплодие и невынашивание беременности [1, 2]. Даже у женщин с сохраненной овуляцией и индексом массы тела (ИМТ) более 29 кг/м² частота наступления спонтанной беременности снижается на 4% с каждым кг/м² (отношение рисков (ОР) 0,96 при 95% доверительном интервале (ДИ) от 0,91 до 0,99) [3]. Поскольку частота избыточной массы тела и ожирения в мире растет, увеличивается и доля женщин с этой патологией, которые планируют лечение бесплодия с помощью вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). В более ранних исследованиях не выявлено связи между ИМТ и результатами программ ВРТ, однако последние результаты показывают снижение частоты наступления беременности при наличии избыточной массы тела и ожирения. Таким образом, сегодня влияние ожирения на результаты программ ВРТ остается предметом дискуссии, в то время как его негативное действие на здоровье и течение беременности не вызывает сомнений [3, 4].

Цель настоящего обзора литературы — анализ современных данных о влиянии ожирения и различных методов снижения массы тела на исходы программ ВРТ.

Сниженная фертильность при ожирении может быть обусловлена ановуляцией или прямым влиянием жировой ткани на стероидогенез, качество яйцеклеток и эндометрий. Ожирение часто сопровождается гиперинсулинемией и гиперандрогенемией яичникового генеза. В жировой ткани происходит периферическая ароматизация андрогенов с трансформацией их в эстрогены, приводящей к повышению концентрации последних. Высокая концентрация эстрогенов в свою очередь по механизму отрицательной обратной связи подавляет активность гипоталамо-гипофизарной оси, вызывая нарушение секреции гонадотропинов с повышенным уровнем лютеинизирующего гормона. В результате у пациентки развивается ановуляция и отмечаются нарушения менструального цикла [2, 5].

У женщин с сохраненной овуляцией негативное влияние ожирения на наступление беременности может быть реализовано через воздействие на качество ооцитов и эндометрия. Повышается концентрация жирных кислот и адипокинов (например, лептина), что влияет на плацентацию, приводя к повышению частоты невынашивания беременности, развитию преэклампсии и антенатальной гибели плода [5].

Качество ооцитов у женщин с ожирением изучено в исследовании D. Shah и соавт. [6]. По данным этих авторов, у таких пациенток уровень эстрадиола на фоне стимуляции суперовуляции был ниже, чем у женщин группы контроля. Кроме того, у женщин со II и III степенями ожирения уровень оплодотворения ооцитов был статистически значимо ниже на 18 и 17% соответственно (р<0,03). Корректировка данных по типу бесплодия, наличию или отсутствию синдрома поликистозных яичников (СПКЯ) и суммарной дозе гонадотропинов не повлияла на полученные результаты. Ооциты женщин с выраженным ожирением имеют отличия и на генетическом уровне: в них статистически значимо чаще встречаются 2 веретена деления (58,9 по сравнению с 35,1%; ОР 2,68 при 95% ДИ от 1,39 до 5,15; р=0,003). При наличии 1 веретена деления в ооците при ожирении чаще регистрировались разобранное веретено деления и свободные хромосомы (28 по сравнению с 8,6%, ОР 4,58 при 95% ДИ 1,05—19,68; р=0,04) [7]. По данным другого исследования [8], ооциты женщин с избыточной массой тела и ожирением имеют меньший размер по сравнению с ооцитами пациенток с нормальной массой тела. У таких клеток меньше диаметр оолеммы и толщина зоны пеллюцида (zona pellucid). Авторы провели многофакторный анализ и показали, что диаметр оолеммы ооцита напрямую коррелирует с частотой наступления беременности. В исследовании, выполненном C. Leary и соавт. [9], получены схожие данные о меньшем диаметре ооцитов. Эмбрионы, полученные из таких ооцитов, реже достигали стадии бластоцисты, а те, которые достигали, демонстрировали ускоренное развитие. На стадии бластоцисты у таких пациенток отмечено меньшее количество клеток, особенно в области трофэктодермы. Кроме того, у эмбрионов изменен метаболический профиль: снижено потребление глюкозы, нарушен метаболизм аминокислот, повышено содержание триглицеридов.

Описанные изменения ооцитов могут быть связаны с нарушением состава фолликулярной жидкости. Ее состав, как правило, зависит от системных биохимических параметров. В фолликулярной жидкости пациенток с избыточной массой тела и ожирением определяется повышенное содержание инсулина, триглицеридов и экспрессии рецепторов к липотротеинам. Кроме того, в жидкости повышены содержание провоспалительных факторов и индекс чувствительности к андрогенам. Изменение любого из этих параметров может приводить к ухудшению качества ооцитов, перепрограммированию ранних стадий развития эмбриона и нарушению стероидогенеза, который необходим для успешной имплантации [10].

Рецептивность эндометрия у женщин с ожирением ниже, чем у пациенток, имеющих нормальную массу тела. В исследовании J. Bellver и соавт. [11] проведен анализ 9587 циклов с переносом эмбрионов, полученных из донорских ооцитов. При этом доноры имели нормальную массу тела, а реципиенты разделены на группы с недостатком массы тела, с нормальной массой тела, избыточной массой тела и ожирением. Результаты переносов оказались статистически значимо хуже у пациенток с ожирением (ИМТ ≥30 кг/м²): у них снижены частота имплантации (ОР 0,77 при 95% ДИ 0,72—0,82; р<0,01), частота клинической беременности (ОР 0,81 при 95% ДИ 0,78—0,84; р<0,11) и частота рождения живого ребенка (ОР 0,73 при 95% ДИ 0,66—0,8). Показано также, что механизм снижения рецептивности эндометрия может заключаться в нарушении процессов экспрессии генов в период «окна имплантации». Исследование показало, что у пациенток с ожирением нарушена экспрессия 151 гена (в том числе отвечающих за имплантацию эмбриона) как в естественном цикле, так и в циклах, сопровождаемых стимуляцией суперовуляции. Наиболее выраженные изменения отмечены у пациенток с сопутствующим бесплодием и СПКЯ [12].

Для пациенток с ожирением характерна более высокая частота отмены цикла ВРТ на этапах стимуляции суперовуляции, пункции и переноса эмбрионов, в том числе в связи с «бедным ответом» на стимуляцию суперовуляции. Риск отмены цикла ВРТ прогрессивно возрастает от 1,05 у пациенток с избыточной массой тела до 1,8 у пациенток с ИМТ≥50 кг/м² [13]. Одной из причин более частой отмены цикла ВРТ может быть снижение овариального резерва. E. Freeman и соавт. [14] продемонстрировали, что у женщин с ожирением уровень антимюллерова гормона ниже, чем у женщин с нормальной массой тела, причем эта разница прогрессивно увеличивается, достигая 65% к старшему репродуктивному возрасту. Вторым механизмом, приводящим к неудачам лечения, может быть формирование резистентности к гонадотропинам за счет ингибирующего эффекта высокого уровня лептина и повышенного метаболизма препаратов в жировой ткани [15].

Исходя из механизмов снижения фертильности у женщин с ожирением, можно предположить, что частота наступления беременности будет снижена и в циклах ВРТ. Однако когортные исследования дают противоречивые результаты, как подтверждающие снижение частоты наступления беременности [13, 14], так и опровергающие это утверждение [15—18]. Результаты систематического обзора и метаанализа говорят о негативном влиянии ожирения на частоту наступления беременности в циклах ВРТ.

В метаанализе, проведенном V. Rittenberg и соавт. [19], рассмотрены результаты 33 исследований с 1966 до 2010 г. (всего 47 967 циклов ВРТ), изучены частота родов живым ребенком, частота наступления клинической беременности, частота невынашивания беременности, а также характеристика циклов ВРТ (суммарная доза гонадотропинов, длительность стимуляции суперовуляции, количество полученных ооцитов). По данным результатов исследования, частота рождения живого ребенка снижена не только у пациенток с ожирением (ОР 0,8 при 95% ДИ 0,71—0,90; р=0,0002), но и у женщин с избыточной массой тела (ОР 0,91 при 95% ДИ 0,85—0,98; р=0,01). Аналогичные данные получены при определении частоты наступления клинической беременности: она снижена у женщин с избыточной массой тела (ОР 0,91 при 95% ДИ 0,86—0,96; р=0,0003) и с ожирением (ОР 0,87 при 95% ДИ 0,80—0,95; р=0,002). Анализ частоты невынашивания беременности показал, что у пациенток с ИМТ≥25 кг/м² риск потери беременности выше, чем у женщин с нормальным ИМТ (ОР 1,31 при 95% ДИ 1,18—1,45; р<0,00001). При стимуляции суперовуляции у пациенток с ИМТ≥30 кг/м² требовалась большая суммарная дозировка гонадотропинов (средневзвешенная разница СВР 406,77 МЕ при 95% ДИ 169,26—644,2; р=0,0008), стимуляция длилась дольше (СВР 0,27 при 95% ДИ 0,26—0,28; р<0,00001), однако количество полученных ооцитов не различалось у пациенток исследуемых групп.

В 2016 г. опубликованы результаты одного из крупнейших когортных исследований: проанализированы исходы 239 127 циклов ВРТ в зависимости от массы тела женщины. Средний возраст женщин в исследованных группах не различался, более чем в ½ циклов пациентки имели нормальную массу тела. Результаты исследования согласуются с данными метаанализа: у женщин с ожирением частота имплантации, частота наступления клинической беременности и частота родов живым ребенком были статистически значимо ниже, чем у женщин с нормальной массой тела. Исследование интересно тем, что авторы выделили в отдельные подкатегории пациенток с СПКЯ и изолированным мужским фактором бесплодия. Единственный показатель, который различался у женщин различных групп, это частота невынашивания беременности (выше у женщин с СПКЯ), в то время как частота имплантации, клинической беременности и родов живым ребенком имели сравнимые уровни. На основании полученных данных авторы пришли к заключению, что метаболические нарушения при СПКЯ не имеют такого же решающего влияния на результаты программ ВРТ, как масса тела женщины [16].

В то же время есть публикации, опровергающие негативный эффект ожирения на исходы программ ВРТ. Одно из относительно недавних исследований проведено на когорте женщин, которым выполняли перенос размороженных эмбрионов в полость матки (криоперенос). В исследование включен 461 цикл криопереноса, которые проводили по единому протоколу подготовки и с единой техникой переноса. Во всех случаях эмбрионы криоконсервированы на стадии бластоцисты и оценены как эмбрионы хорошего и отличного качества. Частота имплантации, клинической беременности и родов живым ребенком статистически значимо не различалась у пациенток с нормальной и избыточной массой тела или ожирением, при этом отмечена тенденция к более высокой частоте имплантации и клинической беременности в группе женщин с ИМТ ≥25 кг/м². Частота невынашивания беременности также была одинаковой у женщин обеих групп. Авторы [20] предполагают, что отсутствие негативного влияния ожирения в их исследовании связано именно с проведением криопереноса, гормональные и биохимические характеристики которого отличаются от «свежего» цикла ВРТ.

Все предыдущие исследования анализировали исходы программ ВРТ в зависимости от массы тела пациентки. Систематический обзор и метаанализ, проведенные R. Mushtaq и соавт. [21], посвящены влиянию массы тела мужчины на исход программ ВРТ. В исследование включены результаты 14 372 циклов ВРТ (всего 11 работ). Проведенный анализ показал, что ожирение у мужчины также оказывает негативное влияние на частоту рождения живого ребенка (ОР 0,88 при 95% ДИ 0,82—0,95; р=0,001) и частоту наступления клинической беременности (ОР 0,78 при 95% ДИ 0,63—0,98; р=0,03). Причинами могут быть повреждение ДНК сперматозоида и нарушение сперматогенеза, поскольку стандартные параметры спермограммы статистически значимо не различались у мужчин с нормальной массой тела и ожирением. Авторы подчеркивают, что результаты метаанализа имеют ряд ограничений: во-первых, большинство включенных исследований имели ретроспективный характер, во-вторых, не все исследователи учитывали массу тела женщины как фактор, влияющий на результаты программ ЭКО.

Большинство авторов рекомендуют коррекцию массы тела у пациенток с ожирением перед планированием беременности. Это позволяет снизить частоту осложнений после проведения анестезиологического пособия (в том числе при пункции ооцитов) и частоту осложнений беременности. У пациенток с ановуляторным бесплодием снижение массы тела повышает вероятность восстановления овуляторного цикла и улучшает результаты индукции овуляции. В то же время опубликовано немного данных об изучении эффективности лечения ожирения перед планированием программ ВРТ. К тому же коррекция массы тела может занимать достаточно долгое время, приводя к отсрочке проведения цикла экстракорпорального оплодотворения (ЭКО). С учетом данных о снижении овариального резерва у пациенток с ожирением это может негативно сказаться на результатах лечения бесплодия [1].

Для коррекции массы тела используют модификацию образа жизни, медикаментозное лечение и бариатрическую хирургию. Традиционно модификация образа жизни является первой линией терапии; текущие рекомендации включают в себя снижение массы тела на 7% и умеренную физическую активность, по крайней мере, 150 мин в 1 нед. Фундаментальным принципом рекомендаций является ограничение калорийности пищи. К сожалению, целевого снижения и поддержания массы тела в течение 1 года и более достигают лишь 20% пациентов [1].

В 2017 г. опубликован систематический обзор, посвященный эффективности различных методов снижения массы тела у пациенток с бесплодием и ожирением. В обзор включено 40 исследований, из которых 14 были рандомизированными. Изучены возможности диетического питания, сочетания диетического питания с физической активностью, а также медикаментозных методов (препарат Орлистат) при коррекции массы тела в процессе подготовки к ВРТ. Оценивали частоту родов живым ребенком и частоту наступления клинической беременности в результате спонтанного зачатия и в программах ВРТ. По результатам исследования, единственным методом, который позволяет повысить частоту наступления беременности, оказалось сочетание диеты с физической нагрузкой. Такое вмешательство повышает шанс на наступление спонтанной беременности (ОР 1,59 при 95% ДИ 1,01—2,5) и рождение живого ребенка (ОР 1,86 при 95% ДИ 1,25—2,77), но не влияет на результаты циклов ВРТ (ОР 1,06 при 95% ДИ 0,53—2,13). Применение препарата Орлистат изучено только в одном контролируемом исследовании; показано повышение частоты спонтанной беременности (ОР 12 при 95% ДИ 1,66—85,59). Ни один из исследуемых методов не привел к снижению частоты невынашивания беременности [22].

Рандомизированное контролируемое исследование посвящено характеристикам цикла ВРТ после соблюдения диеты с ограничением углеводов. У пациенток группы вмешательства достигнуто снижение массы тела, ИМТ, жировой массы и уровня лептина. При пункции фолликулов получено на 85,4% клеток больше, чем у пациенток группы контроля (7,77 по сравнению с 4,15, р=0,039) [23].

В указанных выше исследованиях оценивали влияние снижения массы тела на частоту наступления беременности и результаты циклов ВРТ. В ретроспективной работе S. Palomba и соавт. [24] изучено влияние физической активности на результат ВРТ у пациенток с ожирением и стабильной массой тела. По данным авторов, у женщин, которые занимались спортом, частота наступления клинической беременности и родов живым ребенком была статистически значимо выше, чем у пациенток, которые не практиковали физическую активность (ОР 3,22 при 95% ДИ 1,53—6,78; р=0,02 и ОР 3,71 при 95% ДИ 1,51—9,11; р=0,004 соответственно).

Обнадеживающими выглядят результаты применения бариатрической хирургии. В настоящее время разработано 4 типа бариатрических вмешательств: баллонирование желудка, бандажирование желудка, продольная резекция желудка и гастрошунтирование. Хирургическое лечение ожирения у женщин позволяет восстановить спонтанную овуляцию, укорачивает фолликулярную фазу цикла, снижает уровень тестостерона и улучшает сексуальную активность [1].

Систематический обзор, изучающий влияние бариатрической хирургии на частоту наступления спонтанной беременности, опубликован в 2016 г. В исследование включены 589 пациенток с ожирением и бесплодием, которые прошли хирургическое лечение. Средняя потеря массы тела составила 47,3 кг (14,2 ед. ИМТ). У 58% пациенток спонтанная беременность наступила после лечения ожирения (ОР 0,58 при 95% ДИ 0,539—0,621). При этом вероятность наступления беременности зависела от исходного ИМТ и вида хирургического вмешательства. У пациенток с умеренно повышенным ИМТ описаны положительные результаты лечения путем баллонирования желудка: частота наступления беременности составила 70% (ОР 0,7 при 95% ДИ 0,54—0,823). Пациенткам, имеющим более высокий ИМТ, проводили гастрошунтирование; результаты лечения оказались хуже: забеременели только 28% женщин (ОР 0,289 при 95% ДИ 0,194—0,406; p=0,001) [25].

Данных о применении бариатрической хирургии перед циклом ВРТ немного. В ретроспективном исследовании, проведенном M. Milone и соавт. [26], сравнивали результаты циклов ВРТ до и после хирургического лечения. В связи с особенностями планирования беременности после бариатрической хирургии в исследование вошли женщины до 38 лет включительно, с хорошим овариальным резервом и нормальным ответом в предыдущей попытке ВРТ (более 3 ооцитов). В результате лечения у пациенток ИМТ снизился с 40,7 до 35 кг/м² (р<0,001). Между циклами ВРТ в среднем прошел 1 год, за который показатели овариального резерва не изменились. В цикле ВРТ, выполняемом после хирургического лечения, требовались более низкие дозы гонадотропинов (р=0,01), получено большее количество ооцитов (МII), в том числе хорошего качества. Также отмечены более высокие уровень фертилизации ооцитов (р=0,02) и число эмбрионов высокого качества (р=0,003). Частота наступления беременности после лечения составила 37,5%, а частота родов живым ребенком — 35%. При этом наилучшим предиктором благополучного исхода оказался исходный ИМТ<34,5 кг/м².

Основным ограничением широкого применения бариатрической хирургии у женщин с бесплодием является необходимость восстановления нутритивного статуса. Поскольку дефицит нутриентов может приводить к патологии оплодотворения и нарушению развития эмбрионов, рекомендовано достижение оптимального баланса нутриентов перед планированием беременности, что занимает около 12—24 мес. Во время беременности, наступающей в период после хирургического лечения, существует риск развития осложнений (непроходимость кишечника, грыжа, язва желудка, стриктуры). Это связано с повышением внутрибрюшного давления, изменением расположения органов и возможной рвотой беременных, однако вероятность развития указанных осложнений достаточно низкая. В то же время снижается риск развития гестационного сахарного диабета, преэкламсии, гипертензивных нарушений и макросомии плода. В ряде исследований отмечен риск задержки внутриутробного развития плода и преждевременных родов.

Ожирение — это хроническое заболевание, которое может оказывать негативное влияние на репродуктивную функцию мужчин и женщин. Механизмы снижения фертильности у женщин включают формирование ановуляторного бесплодия, негативное действие на ооциты и эндометрий. Вопрос о влиянии ожирения на исходы программ вспомогательных репродуктивных технологий остается открытым. По результатам большинства исследований, у пациенток с ИМТ >25 кг/м² ниже частота наступления беременности, родов живым ребенком и выше частота невынашивания, чем у пациенток с нормальной массой тела. В то же время некоторые авторы говорят об отсутствии негативного эффекта ожирения на исходы циклов ВРТ (например, в криопротоколах). Коррекция массы тела перед планированием беременности является стандартной рекомендацией, выполнение которой позволяет снизить количество акушерских, анестезиологических и перинатальных осложнений. Методы снижения массы тела включают модификацию образа жизни, медикаментозную терапию и бариатрическую хирургию. При консультировании пациенток с бесплодием следует учитывать как позитивный, так и негативный эффекты снижения массы тела. С одной стороны, это позволяет предотвратить осложнения беременности, с другой — требует времени, которого может быть недостаточно у пациенток со сниженным овариальным резервом. Влияние коррекции массы тела на эффективность программ вспомогательных репродуктивных технологий остается предметом дискуссии в связи с небольшим объемом исследований на данную тему.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflict of interest.

Сведения об авторах

Горелова Инга Вадимовна — ФГБУ «НМИЦ им. В. А. Алмазова» Минздрава России, ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр им. В. А. Алмазова», ул. Аккуратова, д.2, Санкт-Петербург, 197341. e-mail:ivmosyagina@gmail.com, https://orcid.org/0000-0002-6098-1491

Рулёв Максим Викторович — ФГБУ «НМИЦ им. В. А. Алмазова» Минздрава России, Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр имени В. А. Алмазова», ул. Аккуратова, д.2, Санкт-Петербург, 197341. e-mail:rulev@almazovcentre.ru, https://orcid.org/0000-0002-7906-4634

Попова Полина Викторовна — ФГБУ «НМИЦ им. В. А. Алмазова» Минздрава России, Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр имени В. А. Алмазова», ул. Аккуратова, д.2, Санкт-Петербург, 19734. e-mail:pvpopova@yandex.ru, https://orcid.org/0000-0002-3697-7791

Автор, ответственный за переписку: Горелова Инга Вадимовна — e-mail: ivmosyagina@gmail.com; +7 (911) 948-93-78

Corresponding autor: Gorelova Inga Vadimovna —
e-mail: ivmosyagina@gmail.com; +7 (911) 948-93-78