В настоящее время уделяется особое внимание вопросу о связи эндометриоза яичников или внеяичникового эндометриоза с раком яичников или предлежащими к яичникам опухолями. Результаты наблюдения 8904 женщин в течение 15,2 года показали 3—8-кратное увеличение риска развития всех злокачественных новообразований яичников при наличии эндометриоза. По информации, полученной из общенациональной базы данных, риск развития злокачественных новообразований яичников, связанных с эндометриозом, значительно выше, чем по самоотчетной информации — в этом случае данные могут быть заниженными из-за ошибочной классификации [1]. В результате анализа 1112 научных публикаций из системы PubMed исследователи L. Heidemann и соавт. [2] показали, что распространенность рака яичников у пациентов с эндометриозом составляла 2,0—17,0%, а распространенность эндометриоза у пациентов с раком яичников колебалась в пределах от 3,4 до 52,6%.

В то же время частота малигнизации внеовариального эндометриоза колеблется от 0,8 до 0,9%; в 90% случаев развиваются эндометриоидные аденокарциномы (яичниковые формы преимущественно представлены светлоклеточными опухолевыми клетками) [3—5]. Это редкое заболевание характеризуется болью (51%), влагалищными кровотечениями (18%), гематурией и ректальными кровотечениями (2%). Канцероматоз можно определить только путем гистологического исследования и последующего рентгенологического наблюдения, поскольку для данных состояний нет специфического онкомаркера. Не подтверждена целесообразность терапевтической стратегии, что объясняется редкими случаями этого заболевания.

Обращает на себя внимание отсутствие указаний на обязательное проведение скринингового обследования больных с эндометриозом на наличие онкологических заболеваний в материалах Европейского общества по репродукции человека и эмбриологии (European Society of Human Reproduction and Embryology) [6] и глобального консенсуса всемирного общества по эндометриозу (World Endometriosis Society) [7, 8].

Описаны единичные случаи перерождения в области Дугласова пространства, связанные с гистерэктомией, двусторонней аднексэктомией и резекцией опухоли, сопровождавшейся проведением адъювантной химиотерапии или без нее [9], 3 случая внеовариальной трансформации эндометриоза [10], примеры возникновения злокачественных опухолей из внеовариального эндометриоза [11]. В случае, описанном B. Fat и соавт. [9], не было показаний к выполнению повторной операции и ревизии в связи быстрым рецидивом заболевания. S. Modesitt и соавт. [12] при наблюдении за 21 пациенткой, у которых источником рака стал внеовариальный эндометриоз, показали, что распространенность и стадийность рака являются факторами прогноза выживания. При установленном диагнозе рекомендуется проведение хирургического лечения. Эффективность химиотерапии в этих случаях неизвестна.

E. Marchand и соавт. [13] описали клинический случай, в котором пациентке 63 лет проведено хирургическое лечение: выполнены гистерэктомия, двусторонняя сальпингоовариоэктомия и удаление кисты размером 10 см с локализацией на брюшине. В крови отмечалось повышенное содержание СА-125. Гистопатологическое исследование выявило злокачественную трансформацию поверхностного перитонеального эндометриоза. Повторная операция проведена методом лапароскопии с двусторонним удалением тазовых и параортальных лимфоузлов, оментэктомии. В полученных при биопсии образцах тканей не обнаружено признаков рака, и поэтому больная не получала дополнительной терапии. После 18 мес наблюдения и проведения магнитно-резонансной томографии каждые 6 мес рецидива не выявлено. Авторы делают вывод, что злокачественные образования брюшины при эндометриозе относятся к редким заболеваниям, а основным методом лечения является хирургический.

Нет указаний на преимущество химиотерапии при раке эндометрия, и в то же время опухоли брюшины и яичников являются химиочувствительными. Прогноз эндометриоидных опухолей органов таза благоприятный. При лапароскопическом иссечении кистозной забрюшинной аденокарциномы из внеовариального эндометриоза нет необходимости в использовании адъювантной химиотерапии или лучевой терапии. У пациентов не возникает признаков рецидива или метастазирования после 3 лет наблюдения. Вместе с тем необходимо соблюдать осторожность при удалении сложной кисты у женщин в постменопаузе на фоне повышенного уровня СА-125 в крови. В случае разрыва кисты нужно проводить химиотерапию для предотвращения перитонеального распространения опухоли [14].

Цель исследования — провести сравнительный анализ профилирования экспрессии молекулярных иммуногистохимических маркеров в эутопическом и эктопическом эндометрии при эндометриозе.

Выполнено ретроспективное одномоментное исследование, одобренное этическим комитетом ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России. Информированное согласие на участие в исследовании и использование крови и ткани эндометрия получено у всех пациентов.

Основная группа. Под наблюдением находились 25 женщин в возрасте 27—37 лет с перитонеальной формой эндометриоза, установленного во время проведения лапароскопии. Подбор и рандомизацию больных осуществляли совместно с д.м.н., проф. Н.И. Волковым, д.м.н., проф. А.С. Гаспаровым, д.м.н., проф. Т.Е. Самойловой, к.м.н. М.А. Шороховой. Клиническая характеристика больных представлена нами ранее [15, 16]. Критерии включения в исследование: женщины репродуктивного возраста (от 27 до 37 лет): перитонеальная форма эндометриоза I—III стадии согласно классификации Американского Общества Репродуктивной медицины, верифицированная по данным лапароскопического исследования; бесплодие; отсутствие приема гормональных препаратов для лечения наружного генитального эндометриоза на протяжении 3 мес до начала исследования. Клинические проявления наружного генитального эндометриоза: нарушение менструальной функции (мено- и метроррагии), боли в нижних отделах живота и поясничной области различной интенсивности, диспареуния, бесплодие. Критерии исключения: возраст пациентки старше 37 лет, наружный генитальный эндометриоз IV стадии, беременность, лактация, средняя и тяжелая экстрагенитальная патология.

Сравнительные группы. В исследование включены 33 пациентки, как описано ранее [17—21], которые госпитализированы в гинекологические отделения ГБУЗ «Городская клиническая больница им. С.П. Боткина» Департамента здравоохранения Москвы, являющейся клинической базой инновационного отделения малоинвазивных технологий ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва. Подбор и рандомизацию больных осуществляли совместно с д.м.н., проф. С.Э. Саркисовым: 17 больных с гиперплазией эндометрия без признаков атипии (10 — с простой гиперплазией эндометрия, 7 — со сложной гиперплазией эндометрия); 9 больных с атипической гиперплазией эндометрия (5 — с простой гиперплазией эндометрия, 4 — со сложной гиперплазией эндометрия); 7 больных с аденокарциномой эндометрия (3 — с высокодифференцированной, 4 — с умеренно дифференцированной).

Выполнено ретроспективное одномоментное исследование, одобренное этическим комитетом ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России. Информированное согласие на участие в исследовании и использование крови и ткани эндометрия получено у всех пациентов.

Контрольная группа — 20 пациенток, которым произведена стерилизация с использованием лапароскопического доступа. Эндометриоз у пациенток этой группы исключали после исследования висцеральной и париетальной брюшины на наличие гетеротопических эндометриоидных очагов. Данные ультразвукового и гистероскопического исследования матки позволили исключить у пациенток этой группы наличие аденомиоза.

Получение образцов ткани эндометрия и сыворотки крови. Кровь для исследования получали из кубитальной вены в стандартных условиях у всех пациенток утром до операции. Образцы сыворотки хранились при 70 °C до момента исследования. Образцы биопсии эндометрия у пациенток контрольной группы и у больных с эндометриозом получены в 1-ю фазу LH — 7±2 и 2-ю фазу LH — +7±2 менструального цикла исходя из ежемесячной индивидуальной оценки и дня менструального цикла, согласно патоморфологическим стандартным критериям. Образцы эутопического эндометрия были получены до проведения лапароскопии с использованием микрокюретки. Образцы эктопического эндометрия (не менее 3) получали в ходе хирургической операции с использованием лапароскопического доступа. Собранные экземпляры гетеротопий по цвету идентифицированы как черные. У больных с гиперплазией без/с атипией, у больных с аденокарциномой фазу менструального цикла не учитывали в связи с экстренными показаниями для госпитализации. Каждый экземпляр биопсии разделили на 2 части; одну часть исследовали патоморфологическим методом, а другую — иммуногистохимическим.

Верификацию гистологических диагнозов при эндометриозе, гиперплазии эндометрия, аденокарциноме эндометрия осуществляли согласно классификации, рекомендованной экспертами ВОЗ (1994) в ГБУЗ «ГКБ им. С.П. Боткина» Департамента здравоохранения Москвы и в Академической больнице Уппсала (Швеция). Все образцы эутопического эндометрия при патоморфологическом исследовании имели нормальную морфологическую структуру. Образцы эктопического эндометрия содержали железистый эпителий эндометрия, окруженный клетками стромы. Во всех случаях образцы эутопического и эктопического эндометрия при эндометриозе не имели патоморфологических признаков малигнизации. Все случаи гиперплазии эндометрия установлены впервые; ни одна из пациенток в течение 4 мес до исследования не получала гормональную терапию и/или не использовала внутриматочные средства контрацепции. Диагноз аденокарциномы эндометрия стадии Iа по международной классификации FIGO (1988) во всех случаях установлен впервые.

Иммуногистохимическое окрашивание. Иммуногистохимическое окрашивание выполнено, как это описано нами ранее [16].

Пролиферативная активность. Моноклональные мышиные анти-Ki-67 антитела (MIB-1, «Immunotech», Марсель, Франция) использовали как первичные и биотинизированные лошадиные антитела антимышиные как вторичные. Положительным контролем служили образцы карциномы яичника. Число Ki-67 положительных клеток оценивали в эпителии желез. Пролиферативный индекс (Pi) рассчитывали как процент клеток, которые были Ki-67 положительны [16].

Определение плотности микрососудов в опухолевой ткани (MVD) и плотности VIP (VIPD) проводили, как описано ранее [16, 22], в стандартных условиях с использованием иммуногистохимического метода и последующей цифровой обработкой данных с помощью программы Image-Pro Plus (версия 4.0 for Windows). Результаты выражали в Ед/мм². Для визуализации микрососудов использовали моноклональные антитела к CD31 (Dako, «Agilent Technologies», США) и поликлональные к VIP (AB982; «EMD Millipore Corporation», США) с системой визуализации EnVision G/2 System/AP, Permanent Red (Dako, «Agilent Technologies», США) в соответствии с рекомендациями производителя. Показатель плотности СD31 и VIP выражали как среднюю интенсивность окрашивания ×% от площади на мм².

Анализ экспрессии фактора роста эндотелия сосудов VEGF-A и его рецептора VEGFR1 в эутопическом и эктопическом эндометрии проводили с использованием иммуногистохимического метода в условиях стандартного протокола [16]. Результаты учитывали с помощью цифровой обработки данных и программы Image-Pro Plus (версия 4.0 for Windows) и выражали в условных единицах (усл. ед.): 0 усл.ед. — отсутствие реакции, 1 усл.ед. — от 0,1 до 33,3%; 2 усл.ед. — от 33,3 до 66,6%; 3 усл.ед. — от 66,6 до 99,9%. Показатель реакции в процентах вычисляли от максимального значения экспрессии. Для визуализации использовали моноклональные антитела к VEGF-A, VEGFR1 («DAKO A/S», Дания).

Экспрессия циклооксигеназ. Использовали козьи поликлональные первичные антитела для циклооксигеназы 1-го типа COX-1, sc-1752 и циклооксигеназы 2-го типа COX-2, sc-1745 («Santa Cruz Biotechnology» Santa Cruz, США). Нормальный мышиный или козий иммуноглобулин-G (IgG) использовали для негативного контроля [23].

Анализ сыворотки крови. Определение СА-125 (U/mL) проводили с использованием анализатора Elecsys 2010 («Roche Diagnostics», Швейцария). Проведение реакций и расчет результатов осуществляли в стандартных условиях согласно рекомендациям производителя.

Статистический анализ. Для анализа результатов использовали статистические компьютерные программы IBM SPSS Statistics 20. Результаты исследования представлены как среднее±стандартное отклонение (М±SD). В зависимости от конкретных условий применяли: ANOVA, критерий Вилкоксона, U-критерий Манна—Уитни. Различия между группами считали достоверными при p<0,05.

Описание больных с эндометриозом (основная группа). Под наблюдением в основной группе находились 25 женщин в возрасте 27—37 лет с перитонеальной формой эндометриоза, установленного во время проведения лапароскопии и бесплодием. Всем пациенткам выполнено оперативное вмешательство путем лапароскопии с использованием оборудования фирмы «Karl Stors» (Германия): иссечение и/или коагуляция очагов наружного генитального эндометриоза; разделение спаек в области малого таза; сальпингоовариолизис. В процессе операции с целью исключения внутриматочной патологии производили жидкостную гистероскопию, а также диагностическое выскабливание стенок полости матки.

Описание больных с гиперплазией без атипии и с атипией, больных с аденокарциномой (сравнительные группы). На основании данных патоморфологического исследования эндометрия сформированы группы больных: 17 (32,7%) больных с гиперплазией эндометрия без признаков атипии; 9 (17,3%) — с атипической гиперплазией эндометрия; 7 (13,5%) — с аденокарциномой эндометрия. Возраст пациенток составил от 28 до 72 лет (47,6±9,9 года) и варьировал по группам: с гиперплазией без атипии — от 28 до 52 лет (45,2±6,2 года); с гиперплазией с атипией — от 29 до 49 лет (43,6±7,1 года); с аденокарциномой эндометрия — от 46 до 72 лет (59,3±10,3 года).

В анамнезе больных с гиперплазией без атипии отмечены: нарушения менструального цикла — олигоменорея (61,5%), гиперполименорея (15,4%), метроррагии (61,5%), меноррагии (46,2%), которые протекали как на фоне олигоменореи (62,5 и 83,3% соответственно), так и на фоне регулярного менструального цикла (37,5 и 16,7% соответственно). У 38,5% больных основным клиническим симптомом была менометроррагия. У 64,7% больных гиперплазия эндометрия сочеталась с аденомиозом и/или миомой матки — 36,4, 27,3 и 27,3% соответственно и у 1 (9%) больной — с эндометриозом. Репродуктивный анамнез выявил большое число прерываний беременности — искусственных и самопроизвольных (52,9%) и малое количество родов — не более 2 (47,1%). Из перенесенных гинекологических заболеваний отмечены у 41,2% — эрозия шейки матки, у 29,4% — воспалительные заболевания (кольпит, эндометрит, сальпингоофорит), у 11,8% — бесплодие первичное или вторичное. Выявлена следующая экстрагенитальная патология: заболевания сердечно-сосудистой системы (70,6% пациенток); вегетососудистая дистония (41,2%); болезни печени, желчевыводящих путей и желудочно-кишечного тракта (29,4%); болезни почек (17,7%).

Среди обследованных больных с гиперплазией и атипией большинство (88,9%) находились в позднем репродуктивном (44,45%) и перименопаузальном периодах (44,45%). Нарушения менструального цикла зарегистрированы у всех пациенток с атипической гиперплазией эндометрия и характеризовались у 66,7% олигоменореей, сочетающейся с меноррагией (44,4%), метроррагией (33,3%), мажущими выделениями (11,1%), менометроррагией (33,3%). У 55,6% пациенток атипическая гиперплазия эндометрия сочеталась с аденомиозом и/или миомой матки, высоким уровнем прерываний беременности — искусственных и самопроизвольных (77,8%) и малым количеством родов (66,7%).

Из перенесенных гинекологических заболеваний основную долю составили эрозия шейки матки (55,6%), воспалительные заболевания (кольпит, эндометрит, сальпингоофорит) зарегистрированы у 44,4%, киста яичника — у 11,1%. Экстрагенитальная патология характеризовалась высоким удельным весом сердечно-сосудистой патологии (77,8%) и в 55,6% случаев представлена заболеваниями желудочно-кишечного тракта.

Больные с аденокарциномой эндометрия преимущественно находились в постменопаузе — 5 (71,4%), в перименопаузальном возрасте — 2 (28,6%) пациентки. Основным клиническим симптомом, послужившим показанием к госпитализации, было кровотечение в постменопаузе (71,4%); кроме того, наблюдались менометроррагия (28,6%), высокая частота абортов (71,4%) и малое количество родов (85,7%). Из экстрагенитальной патологии заболевания сердечно-сосудистой системы встречались у 85,7% пациенток, гипертоническая болезнь — у 57,1%, варикозное расширение вен нижних конечностей — у 57,1%.

Описание Pi, MVD и VIP (VIPD) в эутопическом и эктопическом эндометрии (1-й и 2-й типы) у женщин с эндометриозом; в эутопическом эндометрии у женщин контрольной группы, а также у женщин с гиперплазией без атипии и с атипией, с аденокарциномой. Pi в железистом эпителии эутопического эндометрия у пациенток контрольной группы и у больных с перитонеальной формой эндометриоза изменялся в течение менструального цикла (табл. 1).

Результаты изменений в эутопическом эндометрии несходны с таковыми в эктопическом эндометрии, так как в нем отсутствовали циклические изменения пролиферации (р>0,05). Pi в клетках железистого эпителия изменялся от нулевых значений до значительных величин, что и послужило основанием для выделения соответствующих групп пациенток. Если в 3 образцах или более от каждой больной Pi был сходным, то такие значения пролиферативной активности, как средние величины, принимались для каждой пациентки отдельно. Больные распределены на две группы на основании уровней Pi в клетках железистого эпителия. Очаги с уровнем Pi<1,0 обозначены как имеющие низкую пролиферативную активность (1-й тип, n=8), а очаги с уровнем Pi 1 — высокую (2-й тип, n=17).

У больных с гиперплазией эндометрия без атипии уровни Pi были статистически достоверно выше, чем максимальные значения у пациенток группы контроля и у больных с эндометриозом. У больных с гиперплазией эндометрия и атипией Pi был выше, чем у больных без атипии. У больных с эндометриальной аденокарциномой наблюдались наиболее высокие статистически значимые показатели Pi.

Плотность микрососудов (MVD) в эутопическом эндометрии у пациенток контрольной группы была статистически значимо выше во II фазу, а у больных с эндометриозом во II фазу достигала максимальных значений. В эктопическом эндометрии MVD была также выше во II фазу, при этом максимальные значения отмечались при 2-м типе с высоким значением Pi. У пациенток с гиперплазией без атипии уровень MVD сопоставим с данными у пациенток контрольной группы и у больных с эндометриозом. В то же время у пациенток с атипией уровень MVD был выше, чем у пациенток контрольной группы, у больных эндометриозом и у пациенток с гиперплазией без атипии. Наиболее высокие и статистически значимые показатели уровня MVD отмечены у больных с эндометриальной аденокарциномой.

Плотность VIP в секреторную фазу менструального цикла была минимальной у пациенток контрольной группы и в эктопическом эндометрии 1-го типа с низкой пролиферативной активностью. У больных с эндометриозом в эутопическом эндометрии и в эктопическом эндометрии 2-го типа с высоким Pi этот показатель статистически значимо возрастал. Однако наибольшие значения VIPD отмечены у пациенток с гиперплазией без атипии и с атипией, а так же у больных с эндометриальной аденокарциномой.

Описание содержания СА-125 в сыворотке крови обследованных больных и у пациенток контрольной группы. Анализ результатов содержания СА-125 в сыворотке крови показал, что у больных с эндометриозом уровень белка увеличен в 2,3 раза по отношению к уровню этого показателя у пациенток контрольной группы (35,4±12,1 и 15,4±11,3 Ед/мл соответственно; р<0,05). У больных с эндометриозом 1-го типа уровень СА-125 составил 22,7±11,7, а при эндометриозе 2-го типа — 45,6±16,2 (р<0,05). У пациенток с гиперплазией эндометрия без атипии эта величина соответствовала таковой у пациенток с эндометриозом. Однако у пациенток, имевших гиперплазию с атипией, содержание СА-125 возрастало в 3,6 раза (55,4±14,6 и 15,4±11,3 Ед/мл соответственно; р<0,05), а при аденокарциноме эндометрия — в 5,3 раза (81,6±15,9 и 15,4±11,3 Ед/мл соответственно; р<0,05). Следовательно, по мере возрастания пролиферативного индекса, MVD и VIPD у пациенток обследуемых групп наблюдалось увеличение содержания СА-125.

Описание экспрессии VEGF-A и VEGFR1 в эпителии желез, строме, сосудах эутопического и эктопического эндометрия у пациенток с эндометриозом, в эутопическом эндометрии у пациенток контрольной группы, у пациенток с гиперплазией без атипии и с атипией, у пациенток с аденокарциномой. Результаты экспрессии представлены в табл. 2.

При оценке экспрессии VEGFR1 показано, что в контрольной группе эти значения достигают максимума в эпителии желез. Эта выраженность сохраняется в эутопическом и эктопическом эндометрии при эндометриозе. У больных с гиперплазией и атипией и при эндометриальной аденокарциноме нарастает экспрессия VEGFR1 в эндотелии сосудов.

Описание экспрессии COX-1 и COX-2 в эутопическом и эктопическом эндометрии при эндометриозе (1-й и 2-й типы) в эутопическом эндометрии у пациенток контрольной группы, у пациенток с гиперплазией без атипии и с атипией, а также у пациенток с аденокарциномой. Экспрессия COX-1 и COX-2 в железистом эпителии эутопического эндометрия у пациенток контрольной группы и у больных с перитонеальной формой эндометриоза достоверно изменялась в течение менструального цикла. Экспрессия COX-1 и COX-2 была выше в секреторную фазу по сравнению с пролиферативной. Результаты представлены в табл. 3.

Исследования показали, что экспрессия COX-1 и COX-2 в железистом эпителии эутопического эндометрия у пациенток контрольной группы статистически значимо выше в секреторную фазу, чем в пролиферативную фазу. Следовательно, для эутопического эндометрия характерно, что чем выше пролиферация, тем ниже экспрессия COX, и чем выше экспрессия COX, тем ниже пролиферация. В стромальных клетках эндометрия уровень экспрессии COX очень низкий без статистически значимых изменений.

Уровень экспрессии циклооксигеназ в железистом эпителии эктопического эндометрия показал обратную зависимость — он был статистически значимо выше в пролиферативную фазу, чем в секреторную фазу. При высоком Pi (2-й тип) экспрессия COX оказалась повышенной, а при низком Pi (1-й тип) — сниженной. Следовательно, чем выше Pi, тем выше экспрессия COX и чем ниже экспрессия COX, тем ниже Pi. Эта инверсия в распределении экспрессии COX может быть одним из ключевых моментов, объясняющих сдерживание в развитии пролиферации эктопического эндометрия при эндометриозе без его малигнизации.

В то же время анализ экспрессии COX при гиперплазии эутопического эндометрия без атипии и с атипией показал, что экспрессия превышает значения в контроле, при эндометриозе в эутопическом и эктопическом эндометрии. При этом Pi возрастает при гиперплазии с атипией. Наибольшая экспрессия COX наблюдается при аденокарциноме, сочетаясь с максимально высоким Pi.

Описание сравнительного анализа распределения признаков в эктопическом эндометрии при эндометриозе и при аденокарциноме. Как следует из блок-схемы (см. рисунок),

Выраженность пролиферативной активности, судя по уровню Pi, при эндометриальной аденокарциноме значительно превышает таковую в эктопическом эндометрии 2-го типа; в эктопическом эндометрии 1-го типа этот показатель составляет не более 1%. Оценка состояния микрососудов по уровню показателя MVD показала, что она была максимальной у больных с эндометриальной аденокарциномой, при этом выше в эктопическом эндометрии 2-го типа по отношению к эктопическому эндометрию 1-го типа с низким Pi. Оценка ангиогенеза по уровню экспрессии VEGF-A показала, что выраженный опухолевый ангиогенез наблюдался при аденокарциноме, а в эктопическом эндометрии 1-го и 2-го типов отсутствовал. При этом избыточный ангиогенез выражен в эктопическом эндометрии 2-го типа. При эндометриозе отмечены наличие у сосудов мелких отростков и отсутствие их при эндометриальной аденокарциноме, поскольку происходит преобразование отростков в крупные сосуды с повышенной проницаемостью и проявлением особенностей опухолевого ангиогенеза. Выраженный патологический нейрогенез наблюдался при эндометриальной аденокарциноме и при гиперплазии с атипией, но был значительно ниже в эутопическом эндометрии и в эктопическом эндометрии 2-го типа при эндометриозе. Экспрессия Cox-1 и Cox-2 показала, что при эндометриозе происходят разнонаправленные реакции в эутопическом и эктопическом эндометрии, приводя к сдерживанию пролиферации в эктопическом эндометрии, а при гиперплазии с атипией и аденокарциноме — к отмене контроля над пролиферацией.

Действительно, эндометриоз является одним из наиболее распространенных доброкачественных заболеваний, наблюдаемых у 10—15% женщин репродуктивного возраста. Связь между эндометриозом и раком яичников часто описывается в медицинской литературе. В 2000 г. S. Ogawa и соавт. [24] предложили выделять «типичный» овариальный эндометриоз, «атипичный» овариальный эндометриоз и овариальный рак в зависимости от уровня экспрессии пролиферативного маркера Ki-67 в железистом эпителии эктопического эндометрия: соответственно 2,7±0,9, 9,9±1,73 и 23,1±3,29%. Полученные нами в 2006 г. данные [16] об экспрессии Ki-67 в эктопическом и внеовариальном эндометрии не противоречат этим результатам и дополняют их новыми фактами. Так, для «типичной» формы (1-й тип) характерны значения Ki-67 0,4—0,7%, а для «атипичной» формы (2-й тип) — 6,8—8,9%. Следовательно, «типичные» и «атипичные» формы внеовариального и овариального эндометриоза имеют абсолютно схожие признаки.

В настоящее время накоплен большой материал, позволяющий уже не предполагать, а утверждать, что эндометриоз и неопластический процессы имеют ряд характерных общих механизмов, и в то же время нет убедительных данных об их подобии.

Для доказательства взаимосвязи между эндометриозом и раком яичников проведен поиск по ключевым словам эндометриоза в сочетании с раком (онлайн-база данных MEDLINE и EMBASE): опухоль, карцинома, или аденокарцинома. Рассмотрены все источники за 15 лет. Полная релевантность данных критически оценена. Показано, что в 7 из 8 исследований наблюдался повышенный риск рака яичников. Величина эффекта была весьма невелика — от 1,32 до 1,9 (95%). Тем не менее появляется все больше доказательств роли генетических мутаций в появлении рака яичников и эндометриоидной карциномы, развивающихся из эндометриоза. Полученные данные подтверждают необходимость разработки методов контроля эндометриоза [25].

Однако как ни странно, ни в одном из клинических случаев причинно-следственная связь между переходом эндометриоза в рак не подтверждена. Отсутствие доказательств этой взаимосвязи ставит под сомнение сам переход эндометриоза в рак.

Нами в 1986 г. получено авторское свидетельство на изобретение с приоритетом для диагностики эндометриоза [26]. Соотношение активности гидроксибутиратдегидрогеназы (ГБДГ) и лактатдегидрогеназы (ЛДГ) определяли путем деления активности ГБДГ на активность ЛДГ и при значении показателя менее 0,7 диагностировали эндометриоз. Тем самым получены данные о преобладании уровня анаэробного гликолиза над аэробным гликолизом, наличии гипоксии и повышении оксидативного стресса в эутопическом эндометрии при эндометриозе. Следует отметить, что такие изменения характерны для опухолей за счет эффекта O. Warburg [27]. На основании полученных результатов сформировано мнение о том, что эти изменения приближают эндометриоз к опухоли. К сожалению, полученные данные не реализованы, а изобретение в отечественной литературе не нашло своего отражения вследствие превалирования хирургического метода диагностики. Тем не менее экспертная комиссия ВОЗ признала эту работу правомерной, а в исследованиях S. Smith [28] данное направление поддержано и активно развито, чему способствовали совместные обсуждения. В последующем в экспериментах показано, что в культуральной среде эпителиальных клеток эндометрия, подвергнутых воздействию гипоксии, увеличивается более чем в 10 раз содержание VEGF-A и тем самым открыто новое направление о роли ангиогенеза в развитии эндометриоза. За последние 30 лет все эти данные подтверждены в многочисленных исследованиях по ангиогенезу и гипоксии практически во всех странах мира.

Влияние гипоксии на ангиогенез к 2006 г. отражено нами при разработке патогенетических основ нарушений аутопаракринной регуляции ангиогенеза при пролиферативных формах заболеваний женской репродуктивной системы: лейомиоме матки, перитонеальном и ретроцервикальном эндометриозе, аденомиозе, гиперплазии эндометрия, в том числе атипической, и аденокарциноме. Доказано, что сочетанное воздействие факторов, регулирующих ангиогенез на тканевом уровне при этих заболеваниях, приводит к увеличению роста сосудов за счет нарушения ауто-, интра- и паракринной регуляции. Изменение соотношения ингибиторов и активаторов ангиогенеза является весьма существенным фактором в дисбалансе контроля над ростом сосудов. Увеличение стандартной плотности микрососудов, экспрессии в тканях VEGF и его рецепторов, повышение концентрации VEGF-A и уменьшение VEGFR2 в сыворотке крови, в перитонеальной жидкости и цервикальной слизи являются характерными признаками таких нарушений. Активация роста сосудов сопровождается или обусловлена нарастанием экспрессии VEGF и его рецепторов, которая контролируется воздействием соответствующего семейства генов [29]. Кроме того, дисрегуляция активности ангиогенеза в эутопическом эндометрии у женщин с эндометриозом и в эктопическом эндометрии с высокой пролиферативной активностью сопровождается увеличением активности ангиогенных факторов роста в сыворотке крови и в перитонеальной жидкости. Это позволило выделить 2 варианта развития эндометриоза: с низкой ангио-пролиферативной активностью (1-й тип) и с высокой ангио-пролиферативной активностью (2-й тип) [16]. В дополнение к этому в субэпителиальной строме эндометриоидных кист яичника у 5 (17,2%) из 28 больных мы наблюдали статистически достоверно значимое увеличение пролиферативной (Ki-67) и ангиогенной активности (MVD, экспрессия VEGF-A в сосудах) по отношению к 24 (82,8%) больным с низкой пролиферативной и ангиогенной активностью в субэпителиальной строме эндометриоидных кист. Полученные данные согласовались с содержанием ангиогенных факторов роста в сыворотке крови и в перитонеальной жидкости. Так, у больных с высокой пролиферативной и ангиогенной активностью в субэпителиальной строме эндометриоидных кист яичника установлено статистически значимое увеличение VEGF-A в сыворотке крови и в перитонеальной жидкости по сравнению с больными с низкой пролиферативной и ангиогенной активностью. Содержание VEGF-A в крови может быть маркером, устанавливающим наличие высокой или низкой пролиферативной активности в эндометриоидной кисте. Представленные результаты имеют большое значение для оценки варианта эндометриоидной кисты — с низкой или с высокой пролиферативной активностью, а так же для контроля динамики этого показателя при лечении [30]. Эти работы выполнены благодаря поддержке Шведской Королевской Академии наук и профессора Matts Olovsson (Департамент охраны здоровья женщин и детей, Университет Уппсалы, Уппсала, Швеция).

Следует отметить, что у больных с эндометриальной гиперплази?