Эндометриоз и канцерогенез яичников (обзор литературы)

Авторы:
  • Л. В. Адамян
    ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва, Россия
  • Я. О. Мартиросян
    ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России, Москва, Россия
  • А. В. Асатурова
    ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва, Россия
Журнал: Проблемы репродукции. 2018;24(4): 7-12
Просмотрено: 2179 Скачано: 400

По всему миру более 140 000 больных ежегодно умирают от рака яичников [1]. Несмотря на разработанные методы химиотерапии и хирургических вмешательств, прогноз по-прежнему остается неудовлетворительным. Выживаемость в течение года после установления диагноза составляла в 1977 г. 36%, в 1986 г. — 39% и к 2002 г. достигла 45% [2, 3].

По гистологическому типу большинство опухолей яичников (90%) имеют эпителиальное происхождение, в свою очередь они делятся на различные подтипы в зависимости от гистологического строения [4]. Согласно гистологической классификации, основными подтипами эпителиальных опухолей являются: высокодифференцированный серозный; низкодифференцированный серозный; эндометриоидный; муцинозный и светлоклеточный рак яичников [5]. Некоторое время назад в основной теории морфогенеза опухоли предполагалось ее формирование из эпителия яичников в результате повторяющихся повреждений и репараций или из так называемых кист включения [6]. В последнее время новые гистопатологические, молекулярные и генетические исследования помогли получить гораздо более точные данные о канцерогенезе опухолей яичников.

Выделяют два типа канцерогенеза яичников —типы I и II. Опухоли I типа — высокодифференцированные серозные, эндометриоидные, светлоклеточные, муцинозные карциномы и злокачественные опухоли Бреннера; они менее агрессивны, чаще выявляются на ранних стадиях развития. Опухоли II типа — высокозлокачественные агрессивные низкодифференцированные серозные, эндометриоидные карциномы, злокачественные смешанные мезодермальные опухоли (карциносаркома) и недифференцированные карциномы. Данные типы опухолей существенно отличаются друг от друга по своим гистологическим, молекулярным свойствам и клиническим проявлениям [7].

Опухоли I типа обладают более стабильным геномом, не содержат мутации TP53, при их развитии обнаруживается большое число соматических мутаций. Опухоли II типа содержат мутацию TP53 приблизительно в 80% случаев, почти половина из них содержат мутацию гена BRCA½, наблюдается высокий индекс пролиферации маркера Ki-67 (50—75% случаев), чрезмерная экспрессия HER2/neo (20—67%), активация AKT (12—30%), инактивация белка p16 (15%). Вдобавок обнаружены повышенная экспрессия лейкоцитарного антигена (HLA-G) в 61% случаев и аполипопротеина E (apoE) в 66% случаев, что встречается достаточно редко в опухолях яичника I типа [8, 9]. Имеется большое количество данных в пользу того, что опухоли II типа получают свое начало в фимбриальных отделах маточной трубы [10].

В свою очередь опухоли яичников I типа, в большей степени рак светлоклеточый и эндометриоидный, тесно связаны с эндометриозом и проходят в своем развитии стадию атипичного эндометриоза [11, 12].

Приблизительно в 0,5—1% случаев наблюдается злокачественная трансформация эндометриоза [13].

В крупном когортном исследовании, проведенном L. Saraswat и соавт. [14], принимали участие 17 834 пациентки с подтвержденным во время хирургического вмешательства диагнозом эндометриоз и 83 303 без эндометриоза (также подтверждено лапароскопическим методом); контрольную группу составили 17 834 женщины без предыдущих хирургических вмешательств и не имеющих эндометриоза. В результате исследования доказан повышенный риск развития рака яичников у женщин с эндометриозом.

Эндометриоз и рак яичников обладают общими предрасполагающими факторами риска развития, такими как: раннее начало первой менструации, поздняя менопауза, короткие интервалы между менструациями, отсутствие детей. И наоборот, нормализация указанных выше процессов, применение пероральных контрацептивов, перевязка маточных труб, гистерэктомия обратно пропорционально связаны с развитием как эндометриоза, так и рака яичников.

В исследовании, выполненном J.-Y. Park и соавт. [15], изучено влияние эндометриоза на клиническое течение светлоклеточных опухолей яичников. В выборку входили две группы пациенток: в 1-ю группу включены женщины с диагнозом светлоклеточная опухоль яичника, а во 2-ю — с диагнозом светлоклеточная опухоль в сочетании с эндометриозом. Как выяснилось, в случае сочетания данных заболеваний рак обнаруживается в более молодом возрасте, на ранней стадии развития, гораздо реже обнаруживаются метастазы. Прогнозы относительно выживаемости в отсутствие рецидивов и общей выживаемости также значительно лучше при сочетании данных заболеваний. Сделан вывод о том, что наличие эндометриоза является благоприятным прогностическим фактором для рака яичников.

Кроме эпидемиологических данных, полученные сведения о гистологических и молекулярных процессах также свидетельствуют о том, что эндометриоз имеет потенциал к озлокачествлению.

M. Davis и соавт. [16] показали, что первично-множественные злокачественные новообразования чаще встречаются у пациентов с раком, ассоциированным с эндометриозом. Диагноз первично-множественного рака либо рака эндометрия с метастазами в яичник не является редкостью и встречается у 10% больных с карциномой яичников [17]. В 41,4% случаев эндометриоидная карцинома и в 3,8% случаев светлоклеточный рак яичника сочетаются с раком эндометрия. При этом даже основываясь на патологоанатомических критериях, очень трудно определить, представляют собой опухоли две независимые друг от друга первичные карциномы либо метастатические образования; в то же время от точного диагноза зависят тактика лечения и прогноз.

Результаты недавних исследований [18, 19] показали, что состояние, которое ранее классифицировали как синхронный рак яичников и тела матки, на самом деле может представлять собой метастатическое поражение яичников (распространение из яичника в эндометрий или наоборот без участия лимфатической или сосудистой системы). Исследование R. Wu и соавт. [20] строилось вокруг случая рака брюшины у пациентки, которой за 8 лет до описываемого наблюдения произведена циторедуктивная операция — абдоминальная гистерэктомия с билатеральной сальпингоовариэктомией и оментэктомией по поводу синхронного рака яичников и эндометрия. Для того, чтобы разобраться в этиологии опухолей, произведено полное секвенирование генома из каждой опухоли и здоровой ткани. Идентифицировано 165 соматических мутаций в клетках рака эндометрия, 217 — в клетках опухоли яичника и 1573 — в клетках рака брюшины. При этом синхронно возникшие опухоли имели 72 общие соматические мутации. На основании наличия большого количества общих мутаций сделан вывод о том, что синхронно возникшие опухоли имеют общую клональную природу. В исследовании M. Anglesio и соавт. [21] изучены 18 случаев первично-множественного рака яичников и эндометрия. По результатам секвенирования генома сделаны выводы о том, что 17 из 18 опухолей имели единую клональную природу.

Недавние исследования [22] связывают возможность развития эндометриоз-ассоциированного рака яичников с сигнальными путями, отвечающими за воспалительный ответ организма, окислительным стрессом и гиперэстрогенизмом. В эндометриоидной кисте яичника обнаружены высокие уровни содержания провоспалительных цитокинов — это интерлейкины IL-1, IL-6, IL-8, факторы некроза опухоли альфа (TNF-α) и бета (TNF-β), которые играют важную роль в процессах ангиогенеза, клеточной пролиферации и продуцирования активных форм кислорода. При эндометриозе происходит торможение процессов апоптоза, а изменение состава перитонеальной жидкости усиливает инвазию метастазов опухоли, что способствует как возникновению, так и прогрессированию неопластических процессов.

Обилие свободного железа и факторов, связанных с окислительным стрессом, включая лактозодегидрогеназу, липидпероксидазу и 8-гидроксиэтокси-2-дезоксигуанозин в содержимом эндометриомы, ассоциированы с непосредственным повреждением ДНК. Ретроградные менструации и повторные кровоизлияния в эндометриоидной кисте индуцируют накопление свободного железа, которое может играть роль в канцерогенезе. Кроме того, более высокая активность ароматазы и локальные концентрации эстрадиола внутри эндометриоидной кисты стимулируют образование циклооксигеназы (COX-2) и простагландина (PGE2), которые участвуют в прогрессировании опухоли [23].

Точный механизм злокачественной трансформации при эндометриозе еще не выяснен. Тем не менее W. Xiao и соавт. [24] сообщили, что потеря экспрессии белка BAF250a, повышение активности ядерного фактора гепатоцитов 1-β (HNF-1β) и потеря рецепторов эстрогенов являются общими признаками атипичного эндометриоза. Почти у 42% пациенток со светлоклеточным раком яичников наблюдается потеря экспрессии белка BAF250a, кодируемого геном ARID1A. Также доказано влияние HNF-1β на регуляцию роста светлоклеточной аденокарциномы яичника. Потеря экспрессии гена ARID1A также наблюдается в эндометриоидных гетеротопиях, расположенных вблизи первичного очага злокачественности (смежный эндометриоз) [25].

В очагах глубокого инфильтративного эндометриоза, в которых не визуализируются признаки малигнизации, при тщательном генетическом исследовании в 26% случаев обнаруживаются соматические драйверные («driver») мутации [26].

Предполагается, что мутация в гене ARID1A происходит в начале опухолевого генеза; это в сочетании с другой генетической мутацией приводит к болезни. Мутации ARID1A обнаружены у 41—57% пациентов со светлоклеточной опухолью яичников, у 30—48% — с эндометриоидной опухолью яичников, приблизительно у 40% — при эндометриозе и у 15—20% с доброкачественной эндометриоидной овариальной кистой [27].

Высказано предположение, что пациенты с мутациями гена ARID1A при доброкачественном эндометриозе подвержены риску дальнейшей малигнизации. Потеря функциональной активности данного гена, в дополнение к изменениям в γH2AX, активации pAKT являются ранними молекулярными процессами в патогенезе эндометриоз-ассоциированного рака яичников. Предположение, что светлоклеточный и эндометриоидный рак яичников имеют разную этиологию, основано на различиях в экспрессии BAF250a, сложной роли этого белка в ремоделировании хроматина и его участии в регуляции транскрипции некоторых других генов [28].

Предположительно патогенетические механизмы развития эндометриоз-ассоциированного рака также связаны с мутациями в генах β-catenin, PTEN, PI3K, KRAS, CTNNB1 [22, 25].

В исследовании Y. Shibuya и соавт. [27] с помощью секвенирования генома изучен характер соматических мутаций при светлоклеточном раке яичников. Наиболее часто были подвержены мутациям гены: ARID1A, PIK3CA, PPP2R1A, KRAS.

При эндометриоидном раке в свою очередь гораздо чаще встречаются мутации PTEN, KRas и β-catenin [28].

В исследовании S. Burghaus и соавт. [29] изучены однонуклеотидные полиморфизмы гена HNF1B, характерные для эндометриоза и рака яичников. Наличие полиморфизма rs11651755 значительно повышает риски развития как рака яичников, так и эндометриоза и, как предполагается, может служить одним из звеньев патогенеза перехода от эндометриоза к раку. Экспрессия гена HNF1B повышена при светлоклеточном раке яичника и понижена при серозных опухолях, что в очередной раз подтверждает разное происхождение данных опухолей. Таргетом для гена HNF1B является остеопонтин, содержание которого повышено в плазме крови больных эндометриозом [30]. Метилирование RUNX3 и снижение его экспрессии чаще наблюдались при эндометриоз-ассоциированном раке яичников, чем при доброкачественном эндометриозе яичников. Тем не менее высокий процент мутаций RUNX3 обнаружен у женщин с доброкачественным эндометриозом яичников. Метилирование RUNX3 является ранним событием в патогенезе эндометриоз-ассоциированного рака яичников.

M. Suzuki и соавт. [31] указали, что частота метилирования промотора RUNX3 выше у пациентов с эндометриозом, чем у пациентов без заболевания.

Гиперметилирование RUNX3 тесно связано с метаболизмом эстрогенов, эпигенетическая инактивация этого гена жизненно важна для злокачественной трансформации эндометриоидного рака яичника. Молекулярные изменения в эутопической ткани эндометрия могут быть источником злокачественных изменений эктопического эндометрия, и как эктопический, так и эутопический эндометрий могут синхронно влиять на гиперметилирование RUNX3.

Гены eEF1A2, PTCH2, PPP1R1AB и XRCC5 чрезмерно экспрессированы в образцах эндометриоза от больных со светлоклеточным раком яичников по сравнению с образцами эндометриоза от больных без рака.

Ген StAR слабо экспрессирован, а гены SPINT1, Keratin 8, FoxM1B, FOLR1, CRABP1 и Claudin-7 более выражены при эндометриозе в сочетании с раком яичников, чем при эндометриозе или доброкачественных поражениях яичников. Такие гены рассматривают как потенциальные биомаркеры, используемые для дифференцировки доброкачественных и злокачественных поражений яичников и прогнозирования развития рака яичников у женщин с эндометриозом.

Следует отметить, что наличие только одной мутации гена, отвечающего за канцерогенез, недостаточно для злокачественной трансформации эндометриоза. По теории двойного удара, для возникновения опухоли в клетке должны произойти две последовательные мутации, а по современным данным, от 3 до 6 последовательных генетических повреждений. Это наглядно показал эксперимент на мышиной модели, результаты которого свидетельствуют о том, что наличие только одной мутации гена-драйвера, в данном случае гена K-ras, не является достаточным для трансформации эндометриоза и не указывает на вероятную прогрессию рака [32].

В дополнение к генетическим факторам, играющим роль в процессе онкогенеза, целесообразно прокомментировать опухолевые маркеры и белковые изменения, характерные для канцерогенеза эндометриоз-ассоциированных опухолей яичников.

Уровень маркера h-KIM-1, как сообщается, значительно выше в светлоклеточной опухоли, нежели в нормальной ткани или эндометриоидной кисте яичника. Хотя такой маркер более специфичен для светлоклеточной опухоли, не выявлено различий в его экспрессии при всех подтипах рака яичников. Его чрезмерная экспрессия упоминается как одно из заключительных событий в канцерогенезе [25]. Экспрессия белков pAKT, γH2AX, BIM и BAX увеличена в эндометриоидной карциноме и в смежном с ней эндометриозе; экспрессия pATM, pCHK2 и Bcl2 в то же время уменьшена. При этом экспрессия проапоптотических факторов активации, таких как BAX, BIM и γH2AX, более выражена в смежных гетеротопиях эндометриоза, чем в очаге канцерогенеза и должна рассматриваться в качестве барьера, защищающего прединвазивные эндометриотические поражения от канцерогенеза [33]. Экспрессия фактора роста тератокарциномы TDGF1 значительно снижена при эндометриозе и эндометриоидной карциноме, его роль связана с трансформацией клеток и онкогенезом [22].

Заключение

Рак яичника является гетерогенным заболеванием с различными вариантами механизма развития. Эндометриоз ассоциирован с появлением эндометриоидного и светлоклеточного рака яичника, а также рака эндометрия. Необходимы дальнейшие исследования для понимания механизмов канцерогенеза при эндометриозе с целью разработки правильной тактики лечения и предотвращения рака.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Сведения об авторах

Адамян Лейла Владимировна — акад. РАН, проф., д.м.н., зам. дир. по научной работе НМИЦАГиП им. В.И. Кулакова, Москва, Россия, 117997, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4 Телефон 8 (495) 438 23 11; e-mail: marti-yana@yandex.ru; orcid.org/0000-0001-8739-5209 (Leila V. Adamyan — professor, academician of RAMS, head specialist in obstetrics and gynecology, deputy director of the Research Center of Obstetrics, Gynecology and Perinatology of V.I. Kulakov (Russia, Moscow). Address: 117997, Moscow, Akademika Oparina Str, 4 Phone 8 (495) 438 23 11; e-mail: marti-yana@yandex.ru; orcid.org/0000-0001-8739-5209

Мартиросян Яна Ованнесовна — студентка VI курса лечебного факультета ФГАОУ ВО «Первого МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет). Москва, Россия. 119991, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2 Телефон: 89251249999; https://orcid.org/0000-0002-9304-4410 (Yana O. Martirosyan – medical student of the I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University). Address: 119991, Moscow, Trubetskaya str., 8/2. Phone 89251249999; e-mail: marti-yana@yandex.ru https://orcid.org/0000-0002-9304-4410

Асатурова Александра Вячеславовна — канд. мед. наук, ст.н.с. патологоанатомического отделения НМИЦАГиП им. В.И. Кулакова. 117997, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4 Телефон 8 (495) 438 23 11; e-mail: a_asaturova@oparina4.ru; orcid.org /0000-0001-8739-5209 (Alexandra V. Asaturova — MD, pathologist, Senior scientific assistant, Research Center of Obstetrics, Gynecology and Perinatology of V.I. Kulakov (Russia, Moscow). Address: 117997, Moscow, Akademika Oparina Str, 4 Phone 8; (495) 438 23 11; e-mail: a_asaturova@oparina4.ru; orcid.org/0000-0001-8739-5209

Список литературы:

  1. Jemal A, Bray F, Center MM, Ferlay J, Ward E, Forman D. Global cancer statistics. CA: Cancer Journal for Clinicians. 2011;61(2):69-90. https://doi.org/10.3322/caac.20107
  2. Siegel R, Ward E, Brawley O, Jemal A. Cancer statistics, 2011: the impact of eliminating socioeconomic and racial disparities on premature cancer deaths. CA: Cancer Journal for Clinicians. 2011;61(4):212-236. https://doi.org/10.3322/caac.20121
  3. Siegel R, Naishadham D, Jemal A. Cancer Statistics, 2013. Cancer Journal for Clinicians. 2013;63:11-30. https://doi.org/10.3322/caac.21166
  4. Cho KR, Shih IM. Ovarian cancer. Annual Review of Pathology. 2009;4:287-313. https://doi.org/10.1146/annurev.pathol.4.110807.092246
  5. Meinhold-Heerlein I, Fotopoulou C, Harter P, Kurzeder C, Mustea A, Wimberger P, Hauptmann S, Sehouli J. The new WHO classification of ovarian, fallopian tube, and primary peritoneal cancer and its clinical implications. Archives of Gynecology and Obstetrics. 2016;293(4):695-700. https://doi.org/10.1007/s00404-016-4035-8
  6. Landen CNJr., Birrer MJ, Sood AK. Early events in the pathogenesis of epithelial ovarian cancer. Journal of Clinical Oncology. 2008;26(6):995-1005. https://doi.org/10.1200/jco.2006.07.9970
  7. Koshiyama M, Matsumura N, Konishi I. Recent concepts of ovarian carcinogenesis: Type I and Type II. BioMed Research International. 2014;2014:934261. https://doi.org/10.1155/2014/934261
  8. Salani R, Kurman RJ, Giuntoli R 2nd, Gardner G, Bristow R, Wang TL, Shih IM. Assessment of TP53 mutation using purified tissue samples of ovarian serous carcinomas reveals a higher mutation rate than previously reported and does not correlate with drug resistance. International Journal of Gynecological Cancer. 2008;18(3):487-491. https://doi.org/10.1111/j.1525-1438.2007.01039.x
  9. Cho KR, Shih IM. Ovarian cancer. Annual Review of Pathology. 2009;4:287-313. https://doi.org/10.1146/annurev.pathol.4.110807.092246
  10. Reade CJ, McVey RM, Tone AA, Finlayson SJ, McAlpine JN, Fung-Kee-Fung M, Ferguson SE.The fallopian tube as the origin of high grade serous ovarian cancer: review of a paradigm shift. Journal of Obstetrics and Gynecology. 2014;36(2):133-140. https://doi.org/10.1016/S1701-2163(15)30659-9
  11. Сонова М.М., Адамян Л.В., Жорданиа К.И., Паяниди Ю.Г. Эндометриоз и рак яичников. Есть ли взаимосвязь? Общие патогенетические черты рака яичников и эндометриоза. Онкогинекология. 2013;4:30-40.
  12. Brilhante AV, Augusto KL, Portela MC, Sucupira LC, Oliveira LA, Pouchaim AJ, Nóbrega LR, Magalhães TF, Sobreira LR. Endometriosis and ovarian cancer: an integrative review (endometriosis and ovarian cancer). Asian Pacific Journal of Cancer Prevention. 2017;18(1):11-16. https://doi.org/10.22034/APJCP.2017.18.1.11
  13. Wei J-J, William J, Buhan S. Endometriosis and ovarian cancer. A review of clinical, pathologic, and molecular aspects. International Journal of Gynecological Pathology. 2011;30(36):553-568. https://doi.org/10.1097/pgp.0b013e31821f4b85
  14. Saraswat L, Ayansina D, Cooper KG, Bhattacharya S, Horne AW, Bhattacharya S. Impact of endometriosis on risk of further gynaecological surgery and cancer: a national cohort study. BJOG: International Journal of Obstetrics and Gynaecology. 2018;125(1):64-72. https://doi.org/10.1111/1471-0528.14793
  15. Park J-Y, Kim D-Y, Suh D-S, Kim J-H, Kim Y-M, Kim Y-T, Nam J-H. Significance of ovarian endometriosis on the prognosis of ovarian clear cell carcinoma. International Journal of Gynecological Cancer. 2018;28(1):11-18. https://doi.org/10.1097/IGC.0000000000001136
  16. Davis M, Rauh-Hain JA, Andrade C, Boruta DM 2nd, Schorge JO, Horowitz NS, May T, del Carmen MG. Comparison of clinical outcomes of patients with clear cell and endometrioid ovarian cancer associated with endometriosis to papillary serous carcinoma of the ovary. Gynecologic Oncology. 2014;132(3):760-766. https://doi.org/10.1016/j.ygyno.2014.01.012
  17. Heitz F, Amant F, Fotopoulou C. Synchronous ovarian and endometrial cancer — an international multicenter case-control study. International Journal of Gynecological Cancer. 2014;24(1):54-60. https://doi.org/10.1097/igc.0000000000000019
  18. Anglesio MS, Papadopoulos N, Ayhan A, Nazeran TM, Noë M, Horlings HM, Lum A, Jones S, Senz J, Seckin T, Ho J, Wu RC, Lac V, Ogawa H, Tessier-Cloutier B, Alhassan R, Wang A, Wang Y, Cohen JD, Wong F, Hasanovic A, Orr N, Zhang M, Popoli M, McMahon W, Wood LD, Mattox A, Allaire C, Segars J, Williams C, Tomasetti C, Boyd N, Kinzler KW, Gilks CB, Diaz L, Wang TL, Vogelstein B, Yong PJ, Huntsman DG, Shih IM. Cancer-associated mutations in endometriosis without cancer. The New England Journal of Medicin. 2017;376:1835-1848. https://doi.org/10.1056/nejmoa1614814
  19. Chao A, Wu RC, Jung SM, Lee YS, Chen SJ, Lu YL, Tsai CL, Lin CY, Tang YH, Chen MY, Huang HJ, Chou HH, Huang KG, Chang TC, Wang TH, Lai CH. Implication of genomic characterization in synchronous endometrial and ovarian cancers of endometrioid histology. Gynecologic Oncology. 2016;143(1):60-67. https://doi.org/10.1016/j.ygyno.2016.07.114
  20. Wu RC, Veras E, Lin J, Gerry E, Bahadirli-Talbott A, Baras A, Ayhan A, Shih IM, Wang TL. Elucidating the pathogenesis of synchronous and metachronous tumors in a woman with endometrioid carcinomas using a whole-exome sequencing approach. Cold Spring Harbor Molecular Case Studies. 2017;3(6):a001693. https://doi.org/10.1101/mcs.a001693
  21. Anglesio MS, Wang YK, Maassen M, Horlings HM, Bashashati A, Senz J, Mackenzie R, Grewal DS, Li-Chang H, Karnezis AN, Sheffield BS, McConechy MK, Kommoss F, Taran FA, Staebler A, Shah SP, Wallwiener D, Brucker S, Gilks CB, Kommoss S, Huntsman DG. Synchronous endometrial and ovarian carcinomas: evidence of clonality. Journal of the National Cancer Institute. 2016;108(6):djv428. https://doi.org/10.1093/jnci/djv428
  22. Taniguchi F. New knowledge and insights about the malignant transformation of endometriosis The Journal of Obstetrics and Gynaecology Research. 2017;43(7):1093-1100. https://doi.org/10.1111/jog.13372
  23. Yamaguchi K, Mandai M, Toyokuni S. Contents of endometriotic cysts, especially the high concentration of free iron, are a possible cause of carcinogenesis in the cysts through the iron-induced persistent oxidative stress. Clinical Cancer Research. 2008;14(1):32-40. https://doi.org/10.1158/1078-0432.ccr-07-1614
  24. Xiao W, Awadallah A, Xin W. Loss of ARID1A/ BAF250a expression in ovarian endometriosis and clear cell carcinoma. International Journal of Clinical and Experimental Pathology. 2012;5:642-650. https://doi.org/10.1038/modpathol.2011.217
  25. Worley MJ Jr, Liu S, Hua Y, Kwok JS, Samuel A, Hou L, Shoni M, Lu S, Sandberg EM, Keryan A, Wu D, Ng SK, Kuo WP, Parra-Herran CE, Tsui SK, Welch W, Crum C, Berkowitz RS, Ng SW. Molecular changes in endometriosis-associated ovarian clear cell carcinoma. European Journal of Cancer. 2015,51:1831-1842. https://doi.org/10.1016/j.ejca.2015.05.011
  26. Anglesio MS, Papadopoulos N, Ayhan A, Nazeran TM, Noë M, Horlings HM, Lum A, Jones S, Senz J, Seckin T, Ho J, Wu RC, Lac V, Ogawa H, Tessier-Cloutier B, Alhassan R, Wang A, Wang Y, Cohen JD, Wong F, Hasanovic A, Orr N, Zhang M, Popoli M, McMahon W, Wood LD, Mattox A, Allaire C, Segars J, Williams C, Tomasetti C, Boyd N, Kinzler KW, Gilks CB, Diaz L, Wang TL, Vogelstein B, Yong PJ, Huntsman DG, Shih IM. Cancer-associated mutations in endometriosis without cancer. The New England Journal of Medicine. 2017;376(19):1835-1848. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1614814
  27. Shibuya Y, Tokunaga H, Saito S, Shimokawa K, Katsuoka F, Bin L, Kojima K, Nagasaki M, Yamamoto M, Yaegashi N, Yasuda J. Identification of somatic genetic alterations in ovarian clear cell carcinoma with next generation sequencing. Genes, Chromosomes and Cancer.2018;57(2):51-60. https://doi.org/10.1002/gcc.22507
  28. Matsumoto T, Yamazaki M, Takahashi H, Kajita S, Suzuki E, Tsuruta T, Saegusa M. Distinct β-catenin and PIK3CA mutation profiles in endometriosis-associated ovarian endometrioid and clear cell carcinomas. American Journal of Clinical Pathology. 2015;144(3):452-463. https://doi.org/10.1309/ajcpz5t2poofmqvn
  29. Lowery WJ, Schildkraut JM, Akushevich L, Bentley R, Marks JR, Huntsman D, Berchuck A. Loss of ARID1A-associated protein expression is a frequent event in clear cell and endometrioid ovarian cancers. International Journal of Gynecological Cancer. 2012;22(1):9-14. https://doi.org/10.1097/igc.0b013e318231f140
  30. Burghaus S, Fasching PA, Häberle L, Rübner M, Büchner K, Blum S, Engel A, Ekici AB, Hartmann A, Hein A, Beckmann MW, Renner SP. Genetic risk factors for ovarian cancer and their role for endometriosis risk. Gynecologic Oncology. 2017;145(1):142-147. https://doi.org/10.1016/j.ygyno.2017.02.022
  31. Suzuki M, Shigematsu H, Shames DS, Sunaga N, Takahashi T, Shivapurkar N, Iizasa T, Frenkel EP, Minna JD, Fujisawa T, Gazdar AF. DNA methylationassociated inactivation of TGFβ-related genes DRM/Gremlin, RUNX3, and HPP1 in human cancers. British Journal of Cancer. 2005;93:1029-1029. https://doi.org/10.1038/sj.bjc.6602837
  32. Cheng CW, Licence D, Cook E, Luo F, Arends MJ, Smith SK, Print CG, Charnock-Jones DS. Activation of mutated K-ras in donor endometrial epithelium and stroma promotes lesion growth in an intact immunocom- petent murine model of endometriosis. The Journal of Pathology. 2011;224(2):261-269. https://doi.org/10.1002/path.2852
  33. Chene G, Ouellet V, Rahimi K, Barres V, Provencher D, Mes-Masson A M. The ARID1A pathway in ovarian clear cell and endometrioid carcinoma, contiguous endometriosis, and benign endometriosis. International Journal of Gynecology and Obstetrics. 2015, 130:27-30. https://doi.org/10.1016/j.ijgo.2015.02.021