Воспаление как элемент патологического процесса наблюдается при различных осложнениях течения беременности, в том числе при преэклампсии (ПЭ), угрозе преждевременных родов, ожирении. Оценка роли воспаления в патогенезе этих осложнений и в исходе беременности является важной акушерской проблемой [1]. Остается открытым вопрос, почему воспаление при беременности ассоциировано с различной патологией беременности? Другими словами, биологическое значение воспаления при этих осложнениях в полной мере не выяснено.

ПЭ характеризуется развернутым воспалением, внося значительный вклад в общий уровень преждевременных родов (12% от общего количества преждевременных родов). Ожирение как состояние низкоуровневого воспаления является фактором риска развития П.Э. Однако не всякое воспаление индуцирует преждевременные роды [2] и не каждое ожирение переходит в П.Э. Другими словами, существуют определенные условия, позволяющие реализовать ту или иную патологию.

Цель исследования — сравнить действие лептина, интерлейкина-6 (ИЛ-6), растворимого рецептора 1-го типа сосудисто-эндотелиального фактора роста (р-СЭФРр1) и растворимого рецептора (LОХ-1) для окисленных липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) при осложнениях беременности (ПЭ, угроза преждевременных родов, ожирение), имеющих общую патогенетическую основу — воспаление.

Обследованы 78 беременных, которые были распределены на четыре группы: 1-я — 21 женщина с ПЭ, 2-я —17 с угрозой преждевременных родов, обязательным компонентом которых являлось сокращение миометрия, 3-я — 15 с ожирением I степени без повышенного артериального давления (АД), 4-я (контроль) — 25 соматически здоровых беременных с неотягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом и физиологически протекающей беременностью.

Диагноз ПЭ устанавливали при АД 140/90 мм рт.ст. и выше и протеинурии (300 мг/сут и выше в суточной моче), не обусловленной заболеванием почек. В основу диагностики ПЭ положена классификация, рекомендованная Американской ассоциацией акушеров и гинекологов [3].

Всем беременным проведены традиционное комплексное клинико-лабораторное обследование, ультразвуковое исследование, а при ПЭ — допплерографическое исследование.

В сыворотке крови методом иммуноферментного анализа с использованием коммерческих наборов параллельно определяли ИЛ-6 (ЗАО «Вектор Бест», Новосибирск), р-СЭФРр1 («Platinum ELISA e Bioscience», Австрия), лептин (Leptin ELISA, «Diagnostics Biochem Canada Inc.», Канада), лектиноподобный рецептор 1-го типа (LOX-1) для окисленных ЛПНП человека (RAY «Biotech Inc.», США). Чувствительность наборов 0,5 пг/мл и 0,03 нг/мл, 0,5 нг/мл и 2 пг/мл соответственно.

Получено информированное согласие всех пациенток на использование данных исследования в научных целях; имеется разрешение комитета по этике на проведение исследования. Статистическую обработку результатов исследования проводили, вычисляя среднее арифметическое значение (М), ошибку среднего арифметического значения (m), и представили в виде (M±m); различия между группами оценивали с помощью непараметрического U-критерия Манна—Уитни, программа Statistica, версия V 10.0. Статистически значимыми считали результаты при р<0,05.

В соответствии с поставленной целью исследования оценивали следующие факторы, оказывающие провоспалительное действие: 1) р-СЭФРр1— один из ключевых антиангиогенных маркеров, используемых для характеристики ПЭ [4]; он синтезируется плацентой и способен связываться с СЭФР и фактором роста плаценты, блокируя их действие; 2) лептин — энергетический регулятор, секретируемый плацентой, способный усиливать работу аминокислотных транспортеров в этом органе; 3) ИЛ-6 — провоспалительный цитокин, один из основных иммунных регуляторов течения беременности; 4) sLOX-1 — растворимый рецептор для окисленных ЛПНП [5], играющих весомую роль в патогенезе ПЭ [6].

Как видно на рис. 1, при

Следует отметить, что при ПЭ зарегистрирован и противоположный процесс в сосудах матери, а именно повышение экспрессии LOX-1 [11]. S. Sankaralingam и соавт. [11] показано повышение экспрессии LOX-1 в 2 раза в эндотелиальных клетках под воздействием плазмы от женщин с ПЭ. И такого повышения не происходит при воздействии плазмы от небеременных и беременных с нормально протекающей беременностью. Показано, что повышение уровня LOX-1 осуществляется под воздействием пероксинитрита; этот момент, а именно повышение уровня LOX-1 в сосудах, имеет важнейшее значение при П.Э. Так, авторы этого исследования утверждали, что зависимое от LOX-1 повреждение гематоэнцефалического барьера может означать переход ПЭ в эклампсию. ПЭ характеризуется гиперлипидемией с повышением уровня ЛПНП в крови [11]. Разнонаправленную экспрессию LOX-1 в плаценте и сосудах при ПЭ можно расценивать как защитный механизм на уровне плаценты от ее жировой инфильтрации модифицированными липидами. Возможно, отражением этого процесса является то, что женщины с повышенным уровнем окисленных ЛПНП имеют повышенный риск развития ПЭ [12], следовательно, система их метаболизма работает против индукции ПЭ. В пользу этого механизма свидетельствует тот факт, что LOX-1 — главный рецептор эндотелия, ответственный за поглощение 50—70% окисленных ЛПНП [13].

При анализе индивидуальных показателей можно отметить следующую особенность. При П.Э. в 19% случаев уровень ИЛ-6 превышал 20—30 пг/мл. Такое повышение уровня этого цитокина может стимулировать синтез серотонина в плаценте из L-триптофана за счет активации триптофан гидроксилазы 1-го типа. Серотонин, поступая в систему кровообращения плода, способен изменить развитие передних отделов мозга, создавая предпосылки появления в дальнейшем целого спектра психических нарушений [14].

По сравнению с другими изученными патологиями при беременности, осложненной ожирением, отмечался наиболее высокий уровень лептина (рис. 2).

При угрозе преждевременных родов уровень лептина был выше более чем в 2 раза по сравнению с контролем (рис. 3).

В настоящее время становится совершенно очевидно, что ось СЭФР— р-СЭФРр1 не только является важным элементом ангиогенеза, но и оказывает регулирующее действие на другие клетки, в том числе миобласты, подоциты, гемопоэтические, стволовые, костные и нервные клетки, стимулирует регенерацию скелетных мышц [16]. S. Beckman и соавт. [16] отмечают, что СЭФР может усиливать функцию мышц. С этих позиций совершенно очевидным становится потребность в снижении уровня р-СЭФРр1 как ингибитора СЭФР, за счет чего усиливается сокращение миометрия, с одной стороны, а с другой — для ослабления миграции моноцитов в миометрии, которые усиливают контрактильную активность миометрия.

Уровень ИЛ-6 был примерно таким же, а уровень LOX-1 — ниже, чем в контроле.

Сравнительный анализ выявил своеобразие исследуемых показателей при сравниваемых патологиях, несмотря на наличие общего компонента — воспаления. Сравнение показателей при данных патологиях беременности представляется целесообразным, так как позволяет по-новому оценить роль того или иного показателя при той или иной патологии. Так, например, повышение уровня лептина при ПЭ трактуется как результат гипоксии плаценты, а при ожирении — как гипоксии в жировой ткани. Однако при угрозе преждевременных родов повышение уровня лептина вряд ли можно связать с гипоксией. Учитывая сниженный уровень р-СЭФРр1, можно предположить, что лептин работает как ангиогенный фактор [17]. Подсчет отношения лептин/р-СЭФРр1 как ангиогенно/антиангиогенного фактора показал, что это отношение при ПЭ соответствует 11,5 ед., при ожирении — 53,56 ед., а при угрозе преждевременных родов — 115,9 ед. Важно и то, что лептин часто трактуется как фактор, повышающий А.Д. Но, во-первых, в группе с ожирением он повышен значительнее, чем при ПЭ, однако у беременных регистрировалось нормальное А.Д. Другими словами, для повышения АД нужны еще дополнительные факторы, которые в комплексе способны повысить его, как при ПЭ. Во-вторых, особенность повышения или понижения уровня того или иного цитокина обусловливает различную патологию у матери и плода. Например, значительное повышение уровня лептина может индуцировать макросомию, в то время как резкое повышение уровня ИЛ-6 может привести к аутизму. В-третьих, растворимый LOX-1 является важным регулятором метаболизма окисленных ЛПНП при различных патологиях беременности, хотя нельзя исключить его участие в воспалении. Следует особо отметить, что исследования, касающиеся LOX-1, в основном относятся к клеточному рецептору. Работ по изучению растворимого LOX-1 при угрозе преждевременных родов, а также при беременности, осложненной ожирением, в доступной литературе нами не найдено. Поэтому объяснить механизм действия растворимого LOX-1 и его роль при исследованных патологиях сложно.

На основании полученных нами данных и анализа научной литературы мы предлагаем следующий вероятный механизм участия исследованных веществ в развитии дисфункции эндотелия при ПЭ (рис. 4).

Таким образом, сравнение действия лептина, ИЛ-6, растворимого рецептора 1-го типа сосудисто-эндотелиального фактора роста и растворимого рецептора для окисленных липопротеинов низкой плотности при беременности, осложненной преэклампсией, угрозой преждевременных родов, ожирением, показало наличие общих и специфических признаков их реагирования. Кроме того, эффекты, полученные in vitro в отношении того или иного цитокина, не всегда реализуются в организме в условиях взаимодействия с другими цитокинами.

Источник финансирования — ФГБНУ «Научно- исследовательский институт экспериментальной и клинической медицины».

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Сведения об авторах

Щербаков Владимир Иванович — д.м.н., н.с. лаб. иммунологии Научного центра экспериментальной и клинической медицины

Поздняков Иван Михайлович — д.м.н., проф. каф. акушерства и гинекологии ГБОУ ВПО НГМУ Минздрава России, главный врач ГБУЗ НСО «Новосибирский городской клинический перинатальный центр»

Ширинская Анна Владимировна — врач акушер-гинеколог ГБУЗ НСО «Новосибирский городской клинический перинатальный центр», женская консультация №2

Гордиенко Олеся Владимировна — врач акушер-гинеколог ГБУЗ НСО «Новосибирский городской клинический перинатальный центр», отделение патологии беременности

Волков Михаил Валентинович — врач акушер-гинеколог, КРД №6, женская консультация; https://orcid.org/0000-0001-8811-4042; e-mail; michaelis67@mail.ru; Тел.: 8 913 391 89 32