По данным многочисленных исследований [1], эутопический эндометрий пациенток с эндометриозом отличается по множеству параметров от эндометрия женщин, не страдающих данным заболеванием. Это обстоятельство способствует рассмотрению роли функционального состояния эндометрия в патогенезе эндометриоза, а также поиску потенциальных биомаркеров заболевания среди отличительных характеристик эутопического эндометрия [2—4]. Известно, что при эндометриозе в клетках эндометрия наблюдается изменение экспрессии различных белков, вовлеченных в процессы инвазии, ангиогенеза, пролиферации, апоптоза, иммунного ответа и действия стероидных гормонов. Однако, несмотря на большое количество данных, роль эутопического эндометрия в развитии эндометриоза по-прежнему остается неясной.
Генетический анализ клеток эутопического эндометрия
Многочисленные генетические исследования эутопического эндометрия выявили определенные перечни дифференциально экспрессируемых генов при эндометриозе [5]. Исследование K. Hwang и соавт. [6] продемонстрировало, что в эутопическом эндометрии пациенток с эндометриозом значительно повышена экспрессия 462 генов, тогда как экспрессия 643 генов снижена. Гены с наибольшим уровнем экспрессии включали гены матриксных металлопротеиназ (MMP) 3-го типа (MMP3) и 10-го типа (MMP10), 24-гидроксилазы (CYP24A1), хемокинов, интерлейкина 1-β (IL1β) и белка, связывающего инсулиноподобный фактор роста 1-го типа (IGFBP1) [6].
S. Matsuzaki и соавт. [7] выявили повышение экспрессии генов Ron, SOS, 14−3-3 protein eta и uPAR в эпителиальных клетках и KSR и PI3K p85 в стромальных клетках эутопического эндометрия пациенток с эндометриозом. Следует отметить, что рекомбинантный фактор некроза опухоли усиливает пролиферацию клеток эутопического эндометрия пациенток с эндометриозом и, наоборот, стимулирует апоптоз клеток эндометрия у женщин, не имеющих данного заболевания [8]. Показано, что направление действия фактора некроза опухоли (TNF) зависит от баланса между анти- и проапоптотическими сигнальными путями. Киназный супрессор Ras (KSR) и регуляторный белок PI3K p85 задействованы в антиапоптотическом сигнальном пути, активируемом с помощью TNF [9]. Таким образом, повышение активности KSR и PI3K p85 приводит к стимуляции пролиферации клеток эндометрия при эндометриозе.
В эутопическом эндометрии пациенток с эндометриозом также наблюдаются повышенная пролиферация, пониженная экспрессия трансформирующего фактора роста TGFβ1, повышенная экспрессия белка активина, инсулиноподобного фактора роста (IGF), фактора роста гепатоцитов (HGF), аннексина-1. Однако ни один из выявленных дифференциальных параметров не является специфичным для эндометриоза и не может служить основой перспективного диагностического теста.
Эпигенетические изменения и резистентность к прогестерону
Наряду с результатами исследований, выявивших изменения в эпигенетической регуляции генов в эутопическом эндометрии при эндометриозе, многие данные свидетельствуют об отсутствии каких-либо дифференциальных уровней метилирования генов. Это означает неспецифичность эпигенетических изменений и ставит под сомнение их роль в патогенезе эндометриоза. В статье О. Koukora и соавт. [10] описано гипометилирование гена циклооксигеназы (COX-2), что опосредованно стимулирует активность ароматазы и способствует повышению локального синтеза эстрогена. Y. Wu и соавт. [11] в результате исследования показали, что промоторная область гена HOXA10 гиперметилирована в эутопическом эндометрии пациенток с эндометриозом. Гиперметилирование гена подавляет его активность, что объясняет снижение экспрессии HOXA10 в эутопическом эндометрии пациенток с эндометриозом.
При эндометриозе в эндометрии происходит снижение экспрессии рецептора к прогестерону, что приводит к ослабленному ответу на прогестерон и нарушению экспрессии прогестерон-ассоциированных генов, включающих и ген HOXA10, в эутопическом эндометрии [12]. Резистентность к прогестерону, наблюдаемую при эндометриозе, обусловливают следующие нарушения: изменение экспрессии рецепторов прогестерона, А и В, белков шаперонов FKBP52 и ко-регуляторов HIC-5/ARA55 [13—15]. Активация провоспалительных факторов транскрипции может конкурировать с рецепторами прогестерона за ограниченное количество ко-регуляторов и даже нарушать взаимодействие между рецепторами и такими факторами транскрипции, как FOXO1 или HOXA10 [16].
Эндометриальные нервные волокна
В функциональном слое эндометрия и в миометрии пациенток с эндометриозом выявлены нервные волокна, чего не бывает в отсутствие данного заболевания [17]. В исследовании N. Tokushige и соавт. [18] показано увеличение концентрации маркера нейрональных клеток PGP9.5 и рецептора нейротрофического фактора роста NGFp75 в функциональном слое эндометрия пациенток с эндометриозом. Авторы исследований утверждают, что наличие сенсорных и адренергических нервных волокон в стенке матки пациенток с эндометриозом может играть важную роль в генерации боли. В исследовании группы авторов под руководством академика РАН Л.В. Адамян [19] выявлено, что при эндометриозе происходит ремоделирование нервных волокон и нервных окончаний, а повышение экспрессии PGP9.5, NGF и рецептора NGF — NGFRp75 обеспечивает новообразование нервных волокон и возникновение болевого синдрома.
Прогестины и комбинированные оральные контрацептивы уменьшают плотность нервных волокон в функциональном и базальном слоях эндометрия и миометрия, что способствует нивелированию боли. Кроме того, показано, что экспрессия NGF и NGFRp75 значительно снижена у женщин, получающих гормональную терапию [17, 18]. Однако нервные волокна в эндометрии и миометрии обнаруживаются не только у женщин с эндометриозом, но и у пациенток с аденомиозом и миомой матки [20].
Оценка плотности нервных волокон в биоптатах эутопического эндометрия предложена в качестве метода ранней минимально инвазивной диагностики эндометриоза [17]. Следует отметить, что для подтверждения эффективности данного метода необходимы дополнительные масштабные исследования.
Ангиогенез в эндометрии
V. Bourlev и соавт. [21] сравнили плотность микрососудов, пролиферативную активность и ангиогенез в эутопическом эндометрии у женщин с эндометриозом и не имеющих данного заболевания. Исследователи выявили, что при эндометриозе значительно повышается плотность микрососудов, усиливается экспрессия фактора роста эндотелия сосудов A (VEGF-A) в железистом эпителии, а также экспрессия рецептора VEGFR-2 в сосудах эндометрия. A. Hey-Cunningham и соавт. [22] впервые выявили повышение плотности не только кровеносного, но и лимфатического микрососудистого русла матки при эндометриозе.
Рецептивность эндометрия
Prokineticin-1 (PROK1) — ангиогенный фактор, играющий немаловажную роль в функционировании эндометрия в периимплантационный период и на ранних сроках беременности. PROK1 участвует в регуляции множества генов, задействованных в процессе имплантации бластоцисты; и экспрессия данного фактора гораздо важнее в данный период, чем локальный ангиогенез. Несмотря на то что при эндометриозе происходит усиление ангиогенеза в эндометрии, уровень экспрессии PROK1 значительно снижается или даже не выявляется у данных пациенток [23]. Во время имплантации необходимы определенные молекулы клеточной адгезии, присутствующие как на трофэктодерме бластоцисты, так и на клетках эндометрия. Данные молекулы включают интегрины и лиганды внеклеточного матрикса, работа которых регулируется множеством гормонов, цитокинов и факторов роста. Одним из маркеров нарушения рецептивности эндометрия является anb3-интегрин, экспрессия которого совпадает с «окном имплантации». Скорость синтеза одной из субъединиц anb3-интегрина находится под прямым контролем фактора транскрипции HOXA10. Ряд исследований [24, 25] показал, что экспрессия как HOXA10, так и anb3-интегрина снижается в эутопическом эндометрии женщин с эндометриозом. Таким образом, эпигенетические изменения в эндометрии пациенток с эндометриозом приводят к нарушению процесса имплантации и снижению фертильности.
Локальный синтез эстрогена в эутопическом эндометрии
Ароматаза является ключевым ферментом в процессе конверсии андрогенов в эстрогены. Исследования показали, что экспрессия ароматазы отсутствует в нормальном эндометрии, однако наблюдается в образцах эутопического эндометрия при эндометриозе [26, 27].
Также при эндометриозе выявляется недостаточность фермента 17b-гидроксистероиддегидрогеназы II типа, ответственного за инактивацию эстрадиола путем превращения в эстрон. Локальный синтез эстрогена стимулирует экспрессию COX-2 и синтез простагландина Е2 (PGE2), что в свою очередь повышает активность ароматазы и соответственно также способствует локальному синтезу эстрогена (см. рисунок)
Оценена роль и других ферментов, задействованных в биосинтезе эстрогенов: стероидной сульфатазы (STS), ответственной за гидролиз неактивной формы сульфата эстрона в активную форму эстрогена, и сульфотрансферазы (SULT 1E1), катализирующей обратную реакцию. В ряде исследований [29] выявлены повышение экспрессии гена STS и снижение экспрессии гена SULT 1E1 в эутопическом эндометрии пациенток с эндометриозом, что также свидетельствует об изменении локальной продукции эстрогенов.
Аберрантный иммунный ответ
В ходе исследований [30] обнаружено, что стромальные клетки эутопического эндометрия при эндометриозе оказывают значительный ингибирующий эффект на цитотоксичность NK-клеток. Показано, что экспрессия растворимой молекулы межклеточной адгезии-1 (sICAM-1) выше в стромальных клетках эутопического эндометрия при эндометриозе, чем в эндометрии женщин без данного заболевания [31]. Связывание ICAM-1 с функциональным лимфоцитарным антигеном 1-го типа (LFA-1), расположенным на поверхности NK-клеток, активирует данные клетки. Когда циркулирующий фрагмент sICAM связывается с LFA-1, он ингибирует связывание NK-клеток с ICAM-1 на клетках-мишенях и таким образом подавляет активацию NK-клеток. Исследования показали, что при эндометриозе нарушается функция и T-лимфоцитов [32]. R. Steele и соавт. [33] выявили, что при данном заболевании снижается цитотоксичность Т-лимфоцитов по отношению к клеткам эндометрия. Механизм, с помощью которого клетки эндометрия «избегают» цитотоксического эффекта Т-лимфоцитов, обусловлен белком FasL, вырабатываемым клетками эутопического эндометрия. Соединение FasL-экспрессирующей клетки с Fas-несущим лимфоцитом приводит к апоптозу Fas-несущей клетки. Экспрессия FasL в стромальных клетках эутопического эндометрия значительно увеличивается при эндометриозе [34]. Таким образом, эутопический эндометрий способствует апоптозу окружающих лимфоцитов, обеспечивая резистентность клеток эндометрия к цитотоксическому эффекту.
В исследовании M. Berbic и соавт. [35] выявлено, что количество регуляторных лимфоцитов, контролирующих силу и продолжительность иммунного ответа, существенно увеличивается в эутопическом эндометрии пациенток с эндометриозом; это снижает активность иммунного ответа и способствует возникновению очагов эндометриоза.
Заключение
Отсутствие единой теории этиологии и патогенеза эндометриоза, а также эффективных биомаркеров для ранней диагностики, способствует изучению различного биологического материала пациенток с эндометриозом для открытия новых граней в понимании этого загадочного заболевания.
Результаты многих исследований, выполненных на протяжении последнего десятилетия, доказывают, что эутопический эндометрий пациенток с эндометриозом значительно отличается от эндометрия женщин, не имеющих данного заболевания. Данные исследования необходимы для уточнения этиологии и патогенеза эндометриоза, а также для выявления новых потенциальных биомаркеров данного заболевания. Возможно, в перспективе именно анализ биоптата эутопического эндометрия позволит диагностировать эндометриоз на ранней стадии.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Сведения об авторах
Азнаурова Яна Борисовна — аспирант, кафедра репродуктивной медицины и хирургии, Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова. +79646291966, yaznaurova@mail.ru
Адамян Лейла Владимировна — академик РАН, профессор, д.м.н., заведующая кафедрой репродуктивной медицины и хирургии, Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова.
Осипова Агнесса Арнольдовна — к.м.н., доцент кафедры репродуктивной медицины и хирургии, Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова.