Персонифицированный подход к прогнозированию преэклампсии

Преэклампсия (ПЭ) — осложнение беременности, характеризующееся полиорганной недостаточностью с нарушением функций жизненно важных органов, является одной из главных причин заболеваемости и смертности матери и плода [5].

Несвоевременная диагностика, недооценка степени тяжести из-за преобладания стертого и атипичного течения, несоответствие клинической картины и тяжести патофизиологических изменений в организме матери и плода приводят к повышению частоты нераспознанных тяжелых форм ПЭ.

В связи со сказанным особую актуальность приобретают исследования, направленные на изучение возможностей прогнозирования развития и тяжести течения ПЭ еще до наступления беременности или в самых ранних ее сроках, что представляет собой очень непростую задачу, так как многие вопросы этиологии и патогенеза этого осложнения беременности остаются все еще открытыми [9].

Вместе с тем не вызывает сомнений, что ПЭ является патологией многофакторной природы, в основе развития которой лежит носительство определенных генетических изменений (мутаций, однонуклеотидных замен), обусловливающих недостаточность процессов адаптации материнского организма к новым условиям, возникающим при беременности, и вызывающих такие патологические состояния, как гемодинамические нарушения маточно-плацентарного кровообращения, тромбофилии, оксидативный стресс [3, 4, 6]. Вклад генетических факторов в развитие ПЭ составляет более 50%, при этом вклад материнских генов превышает генетическую компоненту плода [1].

Для идентификации генной сети, формирующей предрасположенность к ПЭ, тестировались более 70 генов-кандидатов, ответственных за функционирование системы свертывания крови и фибринолиза, липидного обмена, эндотелия и ангиогенеза, иммунной и эндокринной систем и детоксикации [2]. Однако результаты проведенных исследований являются противоречивыми и не дают полного представления о структуре генетической предрасположенности к данному осложнению беременности. Указанное обстоятельство диктует необходимость продолжения исследований в этом направлении, накопления и систематизации полученных данных, верификации значимости каждого выявленного генетического маркера на независимых выборках.

В настоящем исследовании впервые изучалась роль генов ренин-ангиотензиновой системы, в частности, полиморфных вариантов генов AGTR1 (А1166С) и AGTR2 (С4599А) в формировании предрасположенности к развитию ПЭ.

Цель исследования — разработка подхода к персонифицированному прогнозированию ПЭ на основе клинико-анамнестических и генотипических предикторов.

Материалом исследования явились анамнестические и генетические данные, полученные от 97 беременных и родильниц, находившихся в стационаре филиала Городской клинической больницы № 68 Департамента здравоохранения Москвы «Родильный дом № 8» для родоразрешения в период с 2013 г. по 2015 г. и давшие письменное информированное согласие на участие в данном исследовании. Из 97 беременных и родильниц 49 пациенток страдали ПЭ средней и тяжелой степени (основная группа), у 48 пациенток беременность протекала без осложнений (контрольная группа).

Критериями включения пациенток в основную группу являлись: наличие верифицированного диагноза ПЭ, возраст от 18 до 40 лет, одноплодная беременность. Критериями включения пациенток в контрольную группу являлись: физиологическое течение беременности, доношенная беременность и возраст от 18 до 40 лет. Критериями исключения из обеих групп являлись: отсутствие таких экстрагенитальных заболеваний, как системные аутоиммунные, эндокринные заболевания; наличие у плода аномалий развития, резус-конфликт, наличие специфических инфекций, нейроинфекций, черепно-мозговых травм в анамнезе, нейродегенеративных заболеваний, опухолей головного мозга, вредных привычек (курение, злоупотребление алкоголем, наркотиками).

Определение аллельных вариантов генов рецепторов ангиотензина II проводили на ПЦР-Амплификаторе «Тэрцик-2» (производство «Сибэнзим») с последующей рестрикцией полученных ампликонов эндонуклеазой.

Для регистрации материала исследования была создана база данных в Excel. Анализ полученных клинико-анамнестических и генотипических данных осуществляли методами бинарной и многофакторной математической статистики. Сравнение групп проводили с помощью критерия Стьюдента. Различия считали достоверными при р<0,05. При многофакторном анализе использовалась байесовская процедура (пошаговый дискриминантный анализ). Сравнение групп наблюдения друг с другом проводили с помощью непараметрических критериев достоверности различий (χ², точный критерий Фишера). Доверительные интервалы вычислялись с помощью биномиального распределения по методу Бонферрони (учет «многократных сравнений») [7, 8].

Сравнительный анализ анамнестических данных выявил ряд признаков, которые достоверно чаще (при р<0,05) наблюдались у беременных с ПЭ по сравнению с контрольной группой:

— хронические воспалительные заболевания (тонзиллит, фарингит, бронхит); 36,73 и 16,6% соответственно);

— сердечно-сосудистые заболевания: гипертоническая болезнь, вегетососудистая дистония (30,61 и 12,5%), варикозная болезнь (18,36 и 8,3%);

— метаболический синдром (36,73 и 4,2%);

— эндометрит (26,5 и 4,1%);

— синдром поликистозных яичников (14,2 и 2%);

— плацентарная недостаточность в предыдущих беременностях (12,2 и 4,1%);

— преждевременные роды (8,1 и 2%);

— семейный анамнез, отягощенный гипертонической болезнью (73,5 и 27,1%);

— ПЭ (14,2 и 2%).

При сравнительной оценке частоты встречаемости аллелей и генотипов полиморфизма (A1166C) гена AGTR1 достоверных различий между беременными основной и контрольной групп не выявлено.

При сравнительной оценке частоты встречаемости аллелей и генотипов полиморфизма AGTR2 (С4599А) оказалось, что частота встречаемости генотипа 4599СС среди женщин с ПЭ статистически значимо выше, чем в контрольной группе.

Таким образом, сравнительный анализ анамнестических и генотипических данных позволил выявить 22 признака, статистически достоверно отличавших пациенток с ПЭ от пациенток с физиологически протекающей беременностью.

Завершающим этапом исследования явился многофакторный анализ выявленных анамнестических и генотипических данных, в результате которого была выбрана оптимальная совокупность из 12 наиболее информативных признаков, которые правомерно рассматривать в качестве предикторов развития тяжелой формы ПЭ (табл. 1).

На основе выявленных предикторов ПЭ с помощью пошагового дискриминантного анализа построен прогностический тест (байесовское «решающее правило»), имеющий вид таблицы (табл. 2), в которой перечислены 12 признаков с градациями и весовыми коэффициентами (коэффициентами решающего правила). Пороговое значение, на основе которого проводится интерпретация полученного результата, составляет 0.

Для решения вопроса об имеющемся риске развития ПЭ следует провести тестирование пациентки с помощью «решающего правила», затем соответствующие значения весовых коэффициентов суммировать. Сумма весовых коэффициентов, представляющая собой значение со знаком + (положительное), указывает на риск развития ПЭ и чем выше значение, тем тяжелее степень П.Э. Если же сумма весовых коэффициентов представляет собой значение со знаком – (отрицательное), это означает, что у пациентки минимальный риск развития ПЭ.

Для оценки эффективности разработанного прогностического теста исследуемая и контрольная группы были объединены. В так называемую «экзаменационную» (смешанная) выборку были случайно отобраны 32 пациентки. Для каждой из этих пациенток определялась ее принадлежность к исследуемой или контрольной группе с помощью решающего правила. Как оказалось, чувствительность решающего правила составляет 89,5%, специфичность — 84,6%, точность — 87,5%, что позволяет рекомендовать его использование на этапе планирования беременности или в самых ранних ее сроках.

Конфликт интересов отсутствует.