Потенциал функции яичников, отражающий количество и качество фолликулов в яичниках в данный момент, обозначается термином «овариальный резерв» [1]. Понятие «овариальный резерв» напрямую относится к женской фертильности, поэтому все технологии, способные нарушить, восстановить или сохранить способность пациентки к зачатию, рассматриваются с позиций влияния на овариальный резерв.

Овариальный резерв оценивается по нескольким маркерам, наиболее информативным из которых признается антимюллеров гормон (АМГ) [2, 3]. В постнатальной жизни АМГ продуцируется клетками гранулезы яичников, причем максимально интенсивно он производится преантральными и малыми антральными фолликулами и практически не синтезируется на финальных стадиях фолликулогенеза [4]. АМГ теснее связан с числом антральных фолликулов, которое подсчитывается при ультразвуковом исследовании, чем фолликулостимулирующий гормон или ингибин-В [5, 6]. Одним из преимуществ уровня АМГ плазмы крови является его низкая вариабельность от цикла к циклу, чем он отличается от других маркеров [7], несмотря на легкие изменения на протяжении каждого менструального цикла [8]. Благодаря этим особенностям определение уровня АМГ в плазме крови используется для оценки повреждений яичников при хирургических вмешательствах, а также прогноза исходов применения программ вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) [5, 9-11]. На протяжении биологической репродуктивной жизни женщины уровень АМГ в плазме крови снижается очень медленно и доходит до неопределяемых значений за 5 лет до менопаузы [12], что позволяет использовать его как суррогатный маркер овариального резерва и предиктор преждевременной недостаточности яичников (ПНЯ) [13].

Не только возраст, но и другие обстоятельства способны оказать влияние на функциональный потенциал яичников. Воспалительные заболевания органов малого таза, эндометриоз, субклинические токсические воздействия, лекарственные и хирургические вмешательства, наконец, генетическая предрасположенность - все это определяет растущую распространенность ПНЯ среди современных женщин.

Хирургические вмешательства на репродуктивных органах малого таза могут нарушить функцию яичников как из-за потери овариальной коры, так и в результате повреждающего воздействия на кровоток [14]. Парадокс состоит в том, что целью операций часто является восстановление фертильности при заболеваниях, ассоциированных с бесплодием. Наиболее ярким примером подобного нежелательного исхода является эндометриоз, особенно эндометриома яичников.

Актуальность проблемы снижения фертильности при эндометриозе дала импульс к проведению многочисленных исследований по оценке овариального резерва. Результаты этих исследований неоднозначны. Согласно некоторым из них, даже минимальный/умеренный эндометриоз I-II стадии по классификации ASRM связан с достоверным снижением уровня АМГ у бесплодных женщин по сравнению с женщинами, имеющими трубно-перитонеальную причину бесплодия [15]. У пациенток с эндометриомами уровень АМГ был существенно ниже, чем у сравнимых по возрасту и антропометрическим показателям женщин, оперированных по поводу тератомы [16]. Аналогичные показатели были получены при сравнении показателя у женщин с тяжелым эндометриозом (III-IV стадия по ASRM) и здоровых фертильных женщин того же возраста в исследовании случай-контроль [17]. По данным других авторов [18], отмечено снижение содержания АМГ у больных с эндометриомами по сравнению со здоровыми женщинами. Однако крупное поперечное исследование, включившее 313 женщин с диагностированным эндометриозом и 413 женщин без эндометриоза (контроль), выявило достоверные различия в уровне АМГ только в группе женщин, перенесших операцию по поводу эндометриоидных кист яичников [19].

По-видимому, эндометриомы представляют особую опасность для овариального резерва. Яичниковая кора, окружающая кисту и составляющая ее стенку, отличается от здоровой ткани низкой плотностью фолликулов и потерей кортикоспецифичной стромы [20, 21]. По качеству этой условной стенки кисты можно опосредованно судить об активности эндометриоидного процесса. Показано, что через 3 мес после операции уровень АМГ достоверно выше у тех женщин, стенка кисты которых содержала здоровую овариальную ткань, по сравнению с пациентками, у которых такой ткани не обнаруживалось [22].

Таким образом, на сегодня можно считать признанным, что эндометриоз способен негативно влиять на овариальный резерв, в большей степени это характеризует эндометриомы, но прогностические маркеры неблагоприятных исходов эндометриоза в отношении овариального резерва нам пока не известны.

В отличие от противоречивых результатов оценки влияния эндометриоза на овариальный резерв двух мнений относительно эффекта удаления эндометриом не существует. Установлено, что цистэктомия эндометриомы приводит к большему снижению уровня АМГ в плазме крови, чем удаление других доброкачественных опухолей [23, 24]. Среди многочисленных исследований [25, 26] только одно, в котором исходный уровень АМГ был ниже, чем в аналогичных испытаниях, не продемонстрировало снижения концентрации гормона после операции. Итоговые метаанализы исследований, посвященные результатам хирургического лечения эндометриом, показали, что цистэктомия, действительно, редуцирует овариальный резерв у больных эндометриозом [27, 28], что подтверждают данные недавнего поперечного контролируемого исследования [19].

Измерение содержания АМГ в сыворотке крови сделало возможным осуществить количественную оценку хирургического вмешательства на яичниках и сформировать несколько проблемных вопросов для обсуждения. Первый из них связан с частотой и факторами риска послеоперационного снижения овариального резерва. Вероятно, лапароскопическая цистэктомия двусторонних эндометриом вызывает более выраженное снижение уровня АМГ, чем односторонняя цистэктомия [23, 24]. Через месяц после операции относительное снижение показателя АМГ от исходного уровня было достоверно более значимым у пациенток, перенесших билатеральную цистэктомию, и коррелировало также со стадией эндометриоза по ASRM [29]. Авторы исследования, длившегося в течение года, связали немедленное послеоперационное снижение уровня АМГ с потерей объема коры после эксцизии, а долговременное уменьшение - с другими факторами, включая редукцию овариального кровотока [30]. Наконец, в исследовании, включившем 193 пациентки, перенесших лапароскопическую цистэктомию по поводу эндометриомы, было продемонстрировано снижение уровня АМГ после операции вне зависимости от возраста пациентки, размеров кист и наличия одностороннего или двустороннего поражения [31].

Еще одним проблемным вопросом является определение роли примененной хирургической техники в нанесении ущерба яичникам. Каутеризация и вапоризация стенки кисты могут иметь преимущества в сбережении овариального резерва [14], так же как и включение в комплекс лечебных мероприятий гормональных препаратов. В одном из исследований наблюдались лучшие исходы по уровню АМГ при использовании трехэтапного ведения больных с применением ирригации во время первой лапароскопии, последующим назначением аналогов гонадолиберина (ГнРГ) и вапоризации кисты во время второй лапароскопии по сравнению с одномоментным удалением кисты с помощью стрипинга [32]. Биполярная электрокоагуляция может повредить кору яичников, но не все рандомизированные контролируемые исследования (РКИ) подтверждают эту гипотезу. Так, в сравнительном РКИ применение биполярной коагуляции с целью гемостаза сопровождалось примерно тем же снижением уровня АМГ через 3, 6 и 12 мес после лапароскопической цистэктомии двусторонних эндометриом, как и при наложении швов [33]. В другом РКИ, сравнивавшем эффекты биполярной коагуляции и гемостатической матрицы при односторонней цистэктомии [34], обнаружено, что через месяц после операции уровень АМГ существенно снижался в группе женщин, перенесших биполярную коагуляцию, но через 3 мес различия между группами исчезали. Напротив, при сравнении в РКИ исходов лапароскопической цистэктомии с биполярной коагуляцией и лапаротомической цистэктомии с ушиванием яичника уровень АМГ был достоверно ниже в группе «лапароскопия + биполярная коагуляция» через 6, 12 и 18 мес наблюдения при одинаковых исходных данных [35].

Рассматривая вопросы сохранения овариального резерва, надо понимать, что уровень АМГ отражает не число фолликулов в яичнике, т. е. не истинный их запас, а количество и качество когорты, вступившей в фолликулогенез. Если отбор когорты происходит из здоровых примордиальных фолликулов, то уровень АМГ, снизившийся после хирургического вмешательства, может восстановиться. В ряде РКИ рост содержания АМГ в сыворотке крови наблюдался через неделю, 1 и 3 мес после операции [23, 34, 36]. Но, в противоположность этим наблюдениям, другие авторы отмечают постепенное снижение или сохранение стабильно сниженного уровня АМГ после хирургического вмешательства [18, 33, 37, 38]. В одной из работ отмечено, что уровень АМГ в сыворотке крови после хирургического вмешательства постепенно снижается у пациенток с билатеральными эндометриомами в случаях исходного размера кист, равного или превышающего 5 см [37]. Можно прогнозировать снижение уровня АМГ в ближайшие сроки после операции по поводу эндометриом. В течение года содержание АМГ в сыворотке крови может восстановиться или не восстановиться [30], но однозначно предсказать динамику этого процесса сегодня не представляется возможным.

Измерение уровня АМГ в практике ведения больных эндометриозом имеет ту же цель, что в других областях гинекологии, - оценить овариальный резерв для прогнозирования фертильности, исходов ВРТ и возможных негативных последствий медицинских вмешательств в виде наступления преждевременной недостаточности яичников [39-41]. Но прогнозирование не может являться самоцелью, гораздо более важно найти способы сохранить овариальный резерв, подвергающийся агрессивным воздействиям болезни или лечения.

Поиск способов защиты овариального резерва начался в областях онкологии и терапии. Известно, что лечение злокачественных или тяжелых аутоиммунных заболеваний у большого числа пациенток приводит к ПНЯ, клинически выражающейся в необратимой аменорее и бесплодии. Риск ПНЯ зависит от кумулятивного действия химиопрепарата и возраста женщины к началу лечения и ассоциирован с гибелью фолликулярного аппарата яичников и истощением овариального резерва [42, 43]. Каждый месяц химиотерапии уменьшает продолжительность репродуктивного периода жизни женщины, в среднем, на 1,5 года [44], с вариациями, зависящими от возраста пациентки и вида химиотерапии. Химиотерапия рака молочной железы связана с длительной аменореей не менее чем у 40% больных. У женщин 35-40 лет частота преждевременной менопаузы достигает 50%, а ранняя менопауза после 40 лет наступает у 85% пациенток [45]. Преждевременная/ранняя менопауза приводит к возникновению вазомоторных, психовегетативных симптомов, сексуальной дисфункции, значительно ухудшая качество жизни пациенток и становясь причиной тяжелого психологического дистресса [46, 47]. Сохранение овариальной функции у данной категории больных является одной из актуальнейших проблем по причине как сохранения фертильности, так и уменьшения риска развития симптомов эстрогенного дефицита [48].

Одной из стратегий сохранения овариального резерва у больных, страдающих онкологическими или тяжелыми аутоиммунными заболеваниями, является применение аналогов ГнРГ. Эта группа препаратов уже более 10 лет используется с целью предохранения яичников у женщин, получающих химиотерапию [49-53]. В метаанализе, включившем 7 контролируемых исследований (320 пациенток), установлено, что использование аналогов ГнРГ во время химиотерапии достоверно связано с сохранением овариальной функции (относительный риск - ОР 1,7; 95% доверительный интервал - ДИ 1,4-2,2) [55]. Недавний метаанализ, включивший уже 11 РКИ (1062 пациентки), продемонстрировал существенно более высокую частоту восстановления спонтанных менструаций у женщин, применявших аналоги ГнРГ, по сравнению с пациентками, получавшими только химиотерапию (отношение шансов - ОШ 2,57; 95% ДИ 1,65-4,01) [56]. В контролируемых испытаниях, включавших группы женщин с аутоиммунными заболеваниями (например, системная красная волчанка) при использовании химиопрепарата в сравнении с химиопрепаратом + аналоги ГнРГ, агонисты показали достоверно лучшие результаты по сохранению овариальной функции (достоверно более высокий уровень АМГ). И хотя эта протекция не была полной - уровень АМГ снижался по сравнению с пациентками, не получавшими химиолечение [57], авторы исследований считают применение аналогов ГнРГ у молодых женщин, получающих химиотерапию, целесообразным и обоснованным.

Механизмы, благодаря которым аналоги ГнРГ способны сохранять овариальный резерв: прекращение секреции ФСГ, снижение маточно-яичниковой перфузии, активация рецепторов гонадолиберина, up-регуляция внутрияичниковых антиапоптических молекул, таких как сфингозин-l-фосфат, и протекция недифференцированных стволовых клеток [58]. Предполагается, что агонисты могут действовать на растущий пул фолликулов на гонадотропиннезависимых стадиях, о чем свидетельствуют не ассоциированные с уровнями гонадотропинов, ингибина В и эстрадиола колебания содержания АМГ после введения аналогов ГнРГ [59]. Именно эти колебания уровня АМГ стали поводом для опасений в отношении снижения овариального резерва при использовании аналогов ГнРГ при эндометриозе.

Как бы не парадоксально звучало это опасение в свете имеющихся данных по профилактике повреждения овариального резерва с помощью аналогов ГнРГ, влияние этой группы препаратов на овариальный резерв требует обсуждения. К сожалению, нынешний уровень знаний не позволяет понять механизмы, посредством которых секреция АМГ связана с гонадолиберином и его агонистами, можно только предполагать, что они реализуются через факторы аутокринной и паракринной регуляции на уровне самого яичника. Известно, что аналоги ГнРГ, связываясь со специфическими рецепторами I и II типов, оказывают значительное тканевое действие на репродуктивные органы, в том числе яичники [60]. Применение этих препаратов снижает уровень белка мидкайна - фактора роста, участвующего в процессе овуляции и связанного с ангиогенезом, хемотаксисом, митотической активностью, воспалением, избыточная экспрессия которого в фолликулярной и перитонеальной жидкостях обнаружена у больных наружным генитальным эндометриозом [61, 62]. Эффективность аналогов ГнРГ связывают также с уменьшением чувствительности тканей к тромбину, участвующему в воспалительной, пролиферативной и гемостатической реакциях [63], снижением экспрессии сосудистого эндотелиального фактора роста [64] и др. Существенные изменения в экспрессии разнообразных ростовых факторов, бесспорно, должны отразиться на секреции АМГ, который и сам является представителем семейства трансформирующего фактора роста β. Взаимоотношения между ростовыми факторами, как и функции АМГ, плохо изучены, но принимая во внимание их существование, можно легко разрешить диссонанс в представлениях о действии аналогов ГнРГ на секрецию АМГ и овариальный резерв: временное снижение секреции АМГ при использовании аналогов ГнРГ отражает не гибель преантральных и малых антральных фолликулов (путь к ПНЯ), а уменьшение их гормональной активности (путь к сохранению овариального резерва).

В контексте «оздоравливающего» действия аналогов ГнРГ на яичники и улучшения рецептивности эндометрия становится понятной концепция применения от 3 до 6 инъекций этих препаратов перед экстракорпоральным оплодотворением у пациенток с эндометриозом [65]. Но и вне связи с программами ВРТ применение аналогов ГнРГ у женщин, страдающих бесплодием, ассоциированным с эндометриозом, является вполне обоснованным. Это подтверждается исследованием, продемонстрировавшим лучшие исходы хирургического лечения с применением предоперационного введения аналогов ГнРГ [32], а также исследованием, в процессе которого оценивалась частота наступления беременности после удаления эндометриом у женщин, применявших и не применявших аналоги ГнРГ на втором этапе лечения [66]. Постоперационная терапия в виде 6 инъекций аналога ГнРГ продемонстрировала достоверно лучший результат по таким показателям, как сохранение дооперационного уровня ФСГ (95,3% женщин группы исследования по сравнению с 82,2% женщин группы контроля) и частота рецидивов эндометриоза (12,5 и 24,7% соответственно) при последующем наблюдении. Главным результатом исследования стал достоверно более высокий (57,1) процент наступления беременности у женщин, получивших после операции терапию аналогом ГнРГ, по сравнению с пациентками, лечение которых ограничилось только операцией (36,8%).

Аналоги ГнРГ представлены большой группой препаратов, эквивалентных по своей эффективности [67]. В частности, бусерелин в дозе 3,75 мг (Бусерелин Депо) широко используется в программах ВРТ [68] и лечении эндометриоза [69]. Накопленные на сегодня данные свидетельствуют о положительном влиянии всех представителей группы аналогов ГнРГ на овариальный резерв, в том числе у пациенток с эндометриозом, подвергающихся риску ПНЯ после операций на яичниках. Разумное использование аналогов ГнРГ у больных эндометриозом, планирующих деторождение, позволит снизить риск бесплодия и неудач программ ВРТ.

Конфликт интересов отсутствует .