Беременность у женщин, больных сахарным диабетом (СД) 1 типа, ассоциирована с повышенным риском осложнений со стороны матери и плода. В частности, увеличивается вероятность преэклампсии, многоводия, преждевременного отслоения плаценты и преждевременных родов. У детей от матерей, больных СД, повышается частота врожденных пороков развития, макросомии, гипогликемии и респираторного дистресс-синдрома новорожденных. Известно, что риски, связанные с СД, можно минимизировать с помощью комплекса мероприятий по оптимизации гликемического контроля до наступления беременности, а также во время беременности. Женщины могут избежать многих осложнений, если запланируют беременность, отложив ее наступление до стабилизации течения СД с нормализацией уровня глюкозы в крови и оптимальной коррекции таких осложнений, как диабетическая ретинопатия. Таким образом, планирование беременности с помощью адекватных мер контрацепции является одним из ключевых моментов в организации помощи больным СД женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом [1].

К наиболее эффективным контрацептивам относятся комбинированные гормональные средства. Имеются сообщения о том, что комбинированные оральные контрацептивы (КОК) могут негативно сказываться на углеводном и липидном обмене. Однако данные, полученные в популяции здоровых женщин [2, 3], а также выводы Кокрановского обзора, посвященного оценке безопасности гормональной контрацепции при СД, показывают, что низкодозированные КОК практически не влияют на метаболизм глюкозы и инсулинемию [4]. В соответствии с рекомендациями ВОЗ, обновленными в 2015 г., преимущества КОК превосходят возможные или доказанные риски, связанные с их применением у больных СД 1 типа, т. е. этот метод контрацепции рекомендован для применения при СД 1 типа [5]. Разумеется, назначение КОК больным СД 1 типа требует индивидуального подхода. К противопоказаниям для использования КОК при СД 1 типа относят наличие осложнений СД (нейропатия, нефропатия, ретинопатия, макрососудистые осложнения), стаж диабета более 20 лет, а также дополнительные факторы сердечно-сосудистого риска (табакокурение, артериальная гипертензия, отягощенная по тромбоэмболическим заболеваниям наследственность, либо тромбоэмболии/тромбофилические состояния в анамнезе, сопутствующие атеросклеротические заболевания) и другие общие противопоказания для их применения [1, 4, 5].

Классический режим назначения КОК предполагает прием активных таблеток в течение 21 или 24 дней с последующим 7- или 4-дневным безгормональным промежутком соответственно. Таким образом воспроизводится естественный усредненный 28-дневный менструальный цикл. В последние годы все большую популярность как среди врачей, так и среди пациенток приобретают пролонгированные режимы приема КОК, при которых активные таблетки принимаются значительно дольше обычных 21 или 24 дней, а время перерыва выбирает либо сама пациентка (гибкий пролонгированный режим), либо они исходно детерминированы (например, каждые 90 или каждые 120 дней). Согласно одному из исследований, более чем у 47% женщин во время 7-дневного перерыва происходит созревание фолликула до преовуляторного размера, дальнейший рост которого подавляется началом приема следующей упаковки препарата. Хорошо, конечно, что система не «выключается» полностью и функция яичников не нарушается. Однако перерыв в приеме гормональных контрацептивов приводит к нарушению установившейся на фоне их приема монотонности, которая обеспечивает «консервацию» репродуктивной системы. Таким образом, при классической схеме приема мы «дергаем» систему, фактически «включая» и «выключая», не давая организму полностью привыкнуть к новой гормональной модели функционирования. Пролонгированный режим позволяет «выключать» систему и «заводить» ее реже - 1 раз 3-4 месяца. Когда нет перерыва в приеме гормональных контрацептивов, происходит стабильное подавление гонадотропных гормонов, в яичниках не созревают фолликулы и в организме устанавливается монотонная модель гормонального фона. Именно этим и объясняется снижение или полное исчезновение менструальных симптомов и лучшая переносимость контрацепции в целом. На фоне пролонгированного приема женщины практически перестают сталкиваться с такими распространенными проблемами, как головная боль, дисменорея, напряжение в молочных железах, отечность [6].

В 2008 г. в РФ зарегистрирован дроспиренон-содержащий КОК Джес (этинилэстрадиол 20 мкг, дроспиренон 3 мг в активной таблетке). Режим приема препарата с целью контрацепции в соответствии с инструкцией по медицинскому применению предполагает прием препарата с 1-го дня менструации по 1 таблетке последовательно из упаковки в течение 28 дней (24 активные таблетки светло-розового цвета, затем 4 таблетки плацебо белого цвета), после чего цикл повторяется для поддержания контрацепции. Классические режимы приема КОК дают возможность приема активных таблеток из второй упаковки без перерыва на неактивные из первой упаковки при желании пациентки отсрочить наступление менструальноподобных кровотечений, однако не более, чем до конца второй упаковки, после чего делается 4-дневный перерыв на прием плацебо. В 2015 г. в РФ был одобрен препарат Джес во флекс-картридже, упаковка которого представляет картридж, содержащий 30 активных таблеток, аналогичных по составу активным таблеткам Джес. К упаковке таблеток прилагается девайс размером с мобильный телефон. Картридж, содержащий 30 таблеток, вставляется в девайс, который напоминает о необходимости выпить таблетку, руководит действиями женщины в случае пропуска таблетки и показывает, в какое время можно сделать 4-дневную паузу в приеме препарата, если пациентка предпочитает планировать наступление менструальноподобных кровотечений в запланированное время. Максимальный запрограммированный срок непрерывного приема препарата составляет 120 дней, после этого девайс подскажет пациентке сделать 4-дневный перерыв. Учитывая преимущества пролонгированного режима приема КОК, мы провели исследование, посвященное сравнению пролонгированного и стандартного режимов дозирования КОК у больных СД 1 типа.

Цель исследования - оценить контрацептивную эффективность, безопасность и переносимость приема КОК, содержащего 20 мкг этинилэстрадиола и 3 мг дроспиренона (Джес, «Байер Фарма АГ») в режиме 120/4 (120 дней приема активных таблеток с последующим 4-дневным периодом приема плацебо) в сравнении со стандартным режимом 24/4 у больных СД 1 типа в течение 120 дней.

Задачи исследования:

1) сравнить контрацептивную эффективность оцениваемого КОК в двух режимах дозирования (120/4 и 24/4 в течение 120 дней) у больных СД 1типа;

2) сравнить переносимость и безопасность оцениваемого КОК в двух режимах дозирования (120/4 и 24/4 в течение 120 дней) у больных СД 1 типа по таким параметрам, как длительность мажущих выделений и кровотечений за период исследования, в том числе длительность «внеплановых» кровотечений/выделений; стабильность гликемического контроля по оценке динамики потребности в инсулине и по динамике уровня гликированного гемоглобина; динамика липидного профиля; динамика окружности талии; частота других нежелательных реакций.

Под «плановыми» кровотечениями/мажущими выделениями понимается кровотечение/выделения, развившиеся в течение 8 дней после приема последней активной таблетки цикла, под «внеплановыми» кровотечениями/мажущими выделениями - любые кровотечения/мажущие выделения, не подходящие под определение «плановых».

В исследование включались больные СД 1 типа женщины с сохраненным репродуктивным потенциалом, без клинически выраженных микро- или макрососудистых осложнений, ведущие активную половую жизнь и желающие применять методы контрацепции.

Критерии исключения:

• СД 1 типа в состоянии декомпенсации, кетоацидоз;

• наличие в анамнезе инфаркта миокарда и/или тромбозов/эмболий любой локализации;

• другие сосудистые заболевания;

• повышенный уровень креатинина или мочевины в крови;

• микроальбуминурия или более выраженная протеинурия;

• узловая форма кистозно-фиброзной мастопатии;

• наличие на момент исследования каких-либо онкологических заболеваний;

• отсутствие навыков самоконтроля СД;

• неконтролируемая артериальная гипертензия;

• заболевания сердца (фибрилляция предсердий, клапанные пороки, ишемическая болезнь сердца);

• цереброваскулярная болезнь;

• панкреатит с выраженной гипертриглицеридемией в настоящее время или в анамнезе;

• печеночная недостаточность или тяжелые заболевания печени, в том числе опухоли печени (доброкачественные и злокачественные);

• острая или тяжелая хроническая почечная недостаточность;

• надпочечниковая недостаточность;

• вагинальное кровотечение неясного генеза;

• применение методов контрацепции, за исключением барьерных или физиологических методов, в течение 3 мес до включения в исследование;

• беременность или подозрение на беременность;

• физиологическая лактация;

• повышенная чувствительность к любому из компонентов и противопоказания к применению препарата Джес;

• табакокурение;

• индекс массы тела менее 18 кг/м² или более 25 кг/м²;

• окружность талии более 80 см;

• диабетическая ретинопатия;

• диабетическая нейропатия;

• клиренс креатинина менее 90 мл/мин/1,73 м²;

• микроальбуминурия;

• длительность СД 1 типа более 20 лет;

• наличие заболеваний, при которых, по мнению врача-исследователя, участие пациентки в исследовании подвергает ее здоровье риску, либо которые нуждаются в назначении эстрогенных и/или гестагенных препаратов по медицинским показаниям.

В течение исследования запрещалось применение других методов контрацепции, кроме назначенных в рамках исследования.

Проведение исследования было одобрено локальным этическим комитетом ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России и осуществлялось в соответствии с принципами Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации (в редакции от 2013 г., Форталеза, Бразилия) и международным стандартом проведения клинических исследований GCP (качественная клиническая практика).

В исследование вошли 60 больных СД 1 типа, соответствующие критериям отбора и подписавшие форму информированного согласия на участие в исследовании. Возраст больных колебался от 18 до 40 лет. Методом случайной выборки в зависимости от получаемого метода контрацепции участницы исследования были рандомизированы в одну из следующих групп. В 1-ю группу вошли 30 больных СД 1 типа, которым была прописана схема приема контрацептива Джес с 1-го дня очередной менструации по стандартной схеме: последовательный прием 28 таблеток (24 светло-розовых активных, затем 4 белых - плацебо), прием активных таблеток из новой пачки предписано начинать на следующий день после окончания приема таблеток из предыдущей пачки, явка в клинический центр на второй визит запланирована на 140-й день от приема первой таблетки, т. е. через 5 полных циклов приема препарата. Во 2-ю группу вошли 30 больных СД 1 типа, которым назначалась схема приема 120 активных (светло-розовых) таблеток контрацептива Джес с 1-го дня очередной менструации в непрерывном режиме, после чего назначен перерыв на 4 дня (в эти дни дана инструкция принимать по 1 белой таблетке контрацептива Джес), затем со 125-го дня рекомендовано возобновить прием активных таблеток Джес по стандартной схеме (24/4); явка в исследовательский центр назначалась также на 140-й день от приема первой таблетки Джес в рамках исследования.

Предусмотрено три визита. Первый визит (скрининг), на котором проводился сбор анамнеза, сведений о сопутствующей терапии, о суточной дозе инсулина, физикальное обследование, включая антропометрию, оценка жизненно важных параметров (частота сердечных сокращений, артериальное давление, частота дыхания, температура тела), оценка тактильной, вибрационной и температурной чувствительности для исключения диабетической нейропатии, осмотр офтальмологом для исключения диабетической ретинопатии, а также проводился забор образцов венозной крови для выявления уровня гликированного гемоглобина, холестерина, триглицеридов, мочевины, креатинина, хорионического гонадотропина человека (чХГ). Кроме того, при контакте перед визитом скрининга пациентку предупреждали о необходимости сбора суточной мочи для определения микроальбуминурии. При соответствии больной критериям отбора в исследование она приглашалась в исследовательский центр на визит рандомизации (через 3-5 дней после визита скрининга), на котором проводилось физикальное обследование, а также тест на беременность с помощью тест-полоски; после повторной оценки критериев включения/исключения больная рандомизировалась в одну из групп. С целью соблюдения предписанного режима приема препарата и оценки его переносимости каждой пациентке выдавался дневник в формате ежемесячного календаря. В 1-й день очередной менструации пациентка звонила врачу-исследователю, составлялся индивидуальный график приема активных светло-розовых таблеток и белых таблеток плацебо препарата Джес. В дневнике пациентка ежедневно отмечала прием препарата, суточную дозу инсулина, а также наличие мажущих кровяных выделений или кровотечений из половых путей, появление других симптомов. Третий визит назначался на 140-142-й день от приема первой активной таблетки препарата Джес в рамках исследования. Повторялись все процедуры визита скрининга, оценивался дневник пациентки.

Статистический анализ осуществлялся с помощью пакета программ Statistica 6,0 («StatSoftInc», США). Нормальность распределения признаков оценивалась с помощью критерия Шапиро-Уилка. При описании нормально распределенных переменных указывалось среднее и стандартное отклонение (M±s). Сравнение переменных в динамике для нормально распределенных количественных признаков проводилось с использованием t-критерия для зависимых выборок. Сравнение количественных показателей в разных группах осуществлялось при помощи критерия Манна-Уитни (для двух групп). Качественные показатели представлялись в виде абсолютного числа наблюдений. Различия считались статистически значимыми при p<0,05.

В исследование рандомизированы 60 больных СД 1 типа, по базальным характеристикам группы были сопоставимы (табл. 1).

Беременности не было ни у одной из пациенток в обеих исследуемых группах.

В табл. 2 и 3 представлена динамика оцениваемых параметров в группе стандартного режима и в группе пролонгированного режима приема Джес.

Статистически достоверных различий между оцениваемыми параметрами, измеренными исходно и спустя 140 дней после начала приема Джес, не отмечалось в обеих группах. Антропометрические параметры (масса тела, окружность талии), потребность в инсулине, уровень гликированного гемоглобина, уровень холестерина и триглицеридов существенно не изменялись, что свидетельствует об отсутствии влияния обеих схем дозирования Джес на метаболические параметры в течение 140 дней наблюдения.

На рис. 1 представлены характеристики кровотечений на фоне двух режимов дозирования КОК Джес.

Как видно из данных рис. 1, общая продолжительность кровотечений и мажущих выделений за 140 дней исследования была значимо меньше у больных, получавших пролонгированный режим КОК, по сравнению со стандартным (36,2±6,4 дня против 29,7±5,7 дня; p<0,05). При этом количество дней кровотечений было статистически значимо больше в группе стандартного режима (23,1±4,2 дня против 9,3±2,5 дня; p<0,05), а продолжительность мажущих выделений была статистически значимо больше в группе пролонгированного режима (20,4±3,2 дня против 13,1±2,2 дня; p<0,05). Обращает на себя внимание значительно большая средняя продолжительность «внеплановых» кровотечений за 140 дней исследования при использовании пролонгированного режима по сравнению со стандартным режимом (19,3±4,5 дня против 5±0,8 дня; p<0,05), причем в обеих группах в большинстве случаев развивались мажущие выделения.

На рис. 2 представлены сравнительные данные о количестве больных, у которых регистрировались другие нежелательные реакции.

По результатам офтальмологического обследования, оценки вибрационной, тактильной и температурной чувствительности, исследования почечной функции, ни у одной пациентки в обеих группах не отмечено ухудшения со стороны глазного дна или появления признаков диабетической нефро- или нейропатии.

С момента одобрения оральных гормональных контрацептивов длительное время их использовали по схеме 21/7: 21 день приема активных таблеток - 7 дней безгормональный интервал [7]. Значительно позже появились КОК с режимом дозирования 24/4, при котором отмечалось более стабильное подавление функции яичников и меньшие колебания гормонального фона [8]. В то же время даже при новой схеме сохранялся «физиологический» подход, согласно которому каждые 4 нед должны наступать менструальноподобные кровотечения. Как врачи, так и пациентки самостоятельно прибегали к модификациям этого официально одобренного режима с целью управления менструальноподобными кровотечениями, снижения частоты проявлений дисменореи, а также с лечебной целью [6]. Первое сообщение о возможности пролонгированных схем гормональной контрацепции было опубликовано в 1977 г. В этом исследовании применялась схема приема КОК, содержащего 50 мкг этинилэстрадиола и 250 мкг линэстренола, по схеме 84/7 в течение года. Среди 196 принявших участие добровольцев 82% женщин отмечали уменьшение количества кровотечений отмены и связанных с ними симптомов, многие заявили о том, что предпочли бы пролонгированный режим дозирования обычному [9]. В 2000 г. P. Sulak [10] показал, что почти все побочные эффекты, встречающиеся при применении КОК (боли внизу живота и головная боль, требующие приема обезболивающих препаратов, отечность, дискомфорт в молочных железах), в значительно большей степени выражены во время 7-дневного перерыва в приеме. Автор назвал их «симптомами отмены» [10]. Результаты опубликованного в 2002 г. исследования P. Sulak и соавт. [11] показали, что на пролонгированном режиме (с увеличением длительности приема активных таблеток до 9-104 нед) в течение 5 лет наблюдения предпочли остаться 46% женщин, которым было предложено попробовать такую схему с целью снижения выраженности «симптомов отмены». Значимая часть участниц исследования в течение 7 лет наблюдения по разным соображениям перестали принимать КОК, поэтому среди всех женщин, продолживших прием КОК, доля выбравших пролонгированный режим значительно больше. Увеличение длительности приема активных таблеток и уменьшение безгормонального интервала снижают частоту и тяжесть «симптомов отмены». В 2003 г. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (Food and drug administration, FDA) впервые одобрило пролонгированный режим приема КОК, содержащего этинилэстрадиол и левоноргестрел, по схеме 84/7 [6]. С этого времени было проведено достаточно большое количество крупных рандомизированных интервенционных и наблюдательных исследований, в которых показаны эффективность и безопасность пролонгированных/непрерывных схем приема КОК, сопоставимые со стандартным 28-дневным циклом приема этих контрацептивов, а также уменьшение количества побочных эффектов во время кровотечения отмены, таких как боли в молочных железах, внизу живота, головная боль [12].

У больных СД необходимо планирование беременности, так как наступление беременности на фоне плохого контроля заболевания чревато большим количеством осложнений со стороны как матери, так и плода. При выборе метода контрацепции больные СД ориентируются на те же параметры, что здоровые женщины: контрацептивная эффективность метода и его безопасность. Прием КОК в стандартном режиме у больных СД 1 типа без сосудистых осложнений также эффективен и безопасен, как у здоровых женщин [1-5]. В то же время исследований, специально посвященных оценке эффективности и безопасности пролонгированных режимов дозирования КОК у женщин с СД 1-го типа, нам найти не удалось. Применение таких режимов у больных СД обосновано не только уменьшением частоты побочных эффектов, но также тем фактом, что менструальноподобные кровотечения во время перерыва в приеме препаратов могут быть связаны с ухудшением гликемического контроля. Таким образом, уменьшение количества таких кровотечений, связанных с резкими колебаниями содержания половых гормонов, может привести к более стабильному течению СД.

Мы провели исследование эффективности и безопасности пролонгированного (120/4) режима приема препарата Джес, активные таблетки которого содержат этинилэстрадиол 20 мкг и дроспиренон 3 мг, в сравнении со стандартным режимом (24/4) в течение 140 дней. В соответствии с критериями включения пациентки вели активную половую жизнь, отсутствие беременности к концу исследования свидетельствует об одинаковой контрацептивной эффективности обеих схем дозирования КОК Джес.

Показатели качества гликемического контроля (уровень гликированного гемоглобина, суточная потребность в инсулине) не изменялись через 140 дней приема препарата в обеих группах и не различались между собой. Также сопоставимо стабильными оставались параметры липидного обмена (холестерин, триглицериды), не отмечено снижения скорости клубочковой фильтрации или появления микроальбуминурии (исключено появление диабетической нефропатии), при осмотре офтальмологом и оценке различных видов чувствительности показано отсутствие признаков диабетической ретинопатии и нейропатии. Не изменялись антропометрические параметры (ИМТ, окружность талии). Частота масталгии и болей в животе была одинаковой в обеих группах, на головную боль жаловались 5 пациенток в группе стандартного режима и 4 - в группе пролонгированного режима дозирования. Разница в частоте возникновения тошноты/рвоты, диареи и симптомов ОРВИ представляется клинически незначимой, так как связь с приемом исследуемого препарата маловероятна, и указанные симптомы при наблюдении за женщинами в общей популяции на протяжении почти 5 мес также не редкость.

При сравнении профиля кровотечений при стандартном и пролонгированных режимах выявлено, что общее количество дней кровотечений/мажущих выделений за период исследования (140 дней) было значимо меньше в группе пролонгированного режима. Наши данные согласуются с результатами крупного многоцентрового рандомизированного исследования, проведенного C. Klipping и соавт. [14]. В течение первых 90 дней исследования среднее количество дней кровотечений/мажущих выделений в группе стандартного режима дозирования оказалось 22,6, в группе пролонгированного режима - 21,7, при этом мажущие выделения продолжались 8 и 12,7 дня, а кровотечения 14,6 и 9 дней соответственно. В нашем исследовании также показано, что мажущие выделения в группе пролонгированного режима дозирования продолжались дольше, чем в группе стандартного режима. Это связано с известным феноменом увеличения частоты и длительности мажущих кровяных выделений на фоне пролонгированного режима приема КОК. Их частота возрастает в первые месяцы приема препаратов, но уже к 3-му циклу их частота снижается и, как правило, они исчезают полностью. Кроме этого, общая продолжительность мажущих кровяных выделений на фоне пролонгированного режима меньше, чем сумма всех дней кровотечений при классической схеме приема [6]. Наше исследование продолжалось 140 дней, при этом в режиме пролонгированного приема препарата полностью пройден только первый 120-дневный цикл непрерывного приема КОК. С учетом данных, полученных C. Klipping и соавт. [14], пролонгирование исследования наиболее вероятно привело бы к значимому снижению общего количества дней кровотечений/мажущих выделений в группе пролонгированной терапии, а также к постепенному уменьшению длительности «внеплановых» мажущих выделений и кровотечений. Также следует учитывать небольшой размер выборки в нашем исследовании (по 30 больных в каждой группе), его пилотный характер, что может приводить к уменьшению мощности исследования и точности получаемых результатов. Для сравнения укажем, что в исследование C. Klipping и соавт. [14] были рандомизированы 1166 здоровых пациенток в 37 клинических центрах Германии, Канады и Нидерландов, а продолжительность исследования составила 2 года.

Таким образом, в нашем пилотном исследовании показано, что пролонгированный режим дозирования (120/4) препарата Джес является эффективной и безопасной альтернативой классической схеме (24/4) у больных СД 1 типа. Пролонгированная схема предотвращает развитие беременности, не оказывает влияния на углеводный и липидный обмен, сопровождается приемлемой частотой нежелательных реакций при уменьшении общей продолжительности кровотечений/мажущих выделений. Для формулировки более точных и научно обоснованных выводов относительно эффективности, безопасности и переносимости пролонгированного режима приема КОК Джес у больных СД 1 типа необходимо проведение крупных длительных рандомизированных клинических исследований.

Конфликт интересов отсутствует.