Эффективность индукции суперовуляции при сниженном фолликулярном резерве

Индукция суперовуляции является важнейшим этапом программы ВРТ. Одной из проблем при ее проведении является «бедный ответ», который встречается в 9-24% случаев [1]. Немолодой возраст пациентки, раннее истощение яичников, хирургические вмешательства на яичниках, особенно неоднократные, - факторы, приводящие к снижению фолликулярного резерва и ответа на индукцию суперовуляции.

Критериями для прогноза «бедного ответа» на стимуляцию яичников является наличие 2 из 4 признаков: возраст женщин 40 лет и старше, показатель антимюллерова гормона <0,5-1 нг/мл, количество антральных фолликулов 5 и менее, количество ооцитов, полученных в предыдущих программах ЭКО 3 и менее (консенсус ESHRE, Болонские критерии). При наличии данных критериев одной стимуляции, как правило, достаточно для подтверждения прогноза «бедного ответа» и двух эпизодов плохого ответа на максимальную стимуляцию достаточно при отсутствии перечисленных критериев - у молодых пациенток и у пациенток с нормальными показателями тестов овариального резерва.

Несмотря на множество существующих подходов к индукции суперовуляции - использование агонистов (а) и антагонистов (ант) ГнРГ, прайминг контрацептивами, эстрогенами, андрогенами [1, 5, 7, 14], введение высоких доз гонадотропинов [2], применение модифицированных протоколов, включающих препараты с антиэстрогенным действием и др., - проблема преодоления «бедного ответа» до сих пор не решена и чрезвычайно актуальна, поскольку является одной из основных причин неудач при лечении бесплодия с помощью ВРТ. Причем самой трудной задачей является получение беременности после ВРТ у немолодых женщин с низким фолликулярным резервом.

В последние годы появились сообщения о положительных результатах применения у таких пациенток минидоз аГнРГ. Авторы [10] показали, что им удалось увеличить число получаемых ооцитов до 4-5. Длинный протокол с аГнРГ позволяет получить большее количество ооцитов при пункции, чем при использовании антГнРГ. аГнРГ подавляют продукцию эндогенного ФСГ и стимулируют синхронный рост фолликулов, позволяя получить когорту одинаковых по размеру фолликулов. Протоколы с применением антГнРГ позволяют эндогенному ФСГ запустить пул нескольких лидирующих фолликулов перед введением экзогенного ФСГ. В результате когорта фолликулов, получаемых при использовании протоколов с антГнРГ, более гетерогенна по размерам по сравнению с использованием длинного протокола.

Цель настоящей работы - оценить эффективность индукции суперовуляции в протоколах с минидозами аГнРГ у пациенток с низким фолликулярным резервом.

Проведен ретроспективный анализ результатов ЭКО и ЭКО/ИКСИ у 92 пациенток в возрасте 29-44 лет с низким фолликулярным резервом за 2008-2014 гг. Пациентки были разделены на две группы в зависимости от протокола стимуляции. Основную (1-ю) группу исследования составили 48 пациенток, у которых стимуляция суперовуляции проводилась по длинному протоколу с минидозами аГнРГ. Группу сравнения (2-ю) составили 44 пациентки с применением антГнРГ.

Критерии включения: наличие в анамнезе плохого ответа яичников на стимуляцию (менее 3 яйцеклеток в протоколе с антГнРГ и максимальными дозами гонадотропинов, антимюллеров гормон менее 0,5-1,1 нг/мл; количество антральных фолликулов 5 и менее).

В основной группе индукция суперовуляции проводилась по длинному протоколу с минимальными дозами аГнРГ с 21-го дня менструального цикла - по 0,05 МЕ в сутки в течение 6 дней, далее по 0,025 МЕ в сутки, ежедневно, до введения триггера овуляции. Со 2-го дня менструального цикла начинали введение гонадотропинов - Мерионал в дозе 225 МЕ (рис. 1).

В группе сравнения (2-я) пациенткам назначали со 2-го дня менструального цикла гонадотропины в дозе 225 МЕ (Мерионал, IBSA) и с 6-го дня цикла антГнРГ (Цетротид 0,25 МЕ, «Merck Serono»). Дозу гонадотропинов в обеих группах корректировали с 6-го дня стимуляции, в зависимости от ответа яичников (рис. 2).

Эффективность стимуляции яичников оценивали по концентрации эстрадиола E₂ в день введения триггера, числу полученных фолликулов, ооцитов, частоте оплодотворения и частоте наступления беременности.

Средний возраст пациенток составил 36,5±7,5 года. Длительность бесплодия статистически не различалась между исследуемыми группами и составляла 3,5±3 года.

Результаты программы ЭКО пациенток, включенных в исследование, представлены в табл. 1.

Частоту наступления клинической беременности рассчитывали по возрастным группам (табл. 2).

Таким образом, при сравнении протоколов с минидозами аГнРГ и антГнРГ получено статистически значимое различие в продолжительности стимуляции (12,5±1,35 дня против 10,8±1,22 дня), в уровне эстрадиола в день введения триггера, количестве полученных фолликулов и ооцитов, а также в частоте наступления беременности: 41% в 1-й группе и 32% - во 2-й.

В проведенном исследовании установлено, что длинный протокол с минимальными дозами аГнРГ более эффективен по сравнению с антГнРГ. Возможно, это связано с тем, что у пациенток со сниженным фолликулярным резервом при отсутствии десенситизации гипофиза происходит уменьшение фолликулярной фазы стимулированного цикла и, как результат, образуется меньшее число фолликулов.

Сравнению коротких и длинных протоколов в программах ВРТ посвящено много исследований [4, 7, 9, 10], и в большинстве из них описано преимущество коротких протоколов для пациенток с «бедным ответом». При классическом длинном протоколе существует опасность глубокой десенситизации гипофиза. В длинных протоколах с минимальными дозами гонадотропинов угнетение функции гипофиза минимально, что и дает возможность при относительно невысоких дозах гонадотропинов получать большее число фолликулов.

Результаты проведенного исследования свидетельствуют об эффективности длинного протокола с малыми дозами аГнРГ у женщин с прогнозируемым «бедным ответом» на индукцию суперовуляции в программах ВРТ.

Конфликтинтересовотсутствует.