Метаболический синдром (МС) является одной из наиболее частых причин ановуляторного бесплодия, ранних потерь беременности у женщин репродуктивного возраста. Частота данной патологии составляет около 30—35% в структуре нарушений репродуктивной функции и достигает 70% среди пациенток с рецидивирующими гиперпластическими процессами эндометрия. Таким образом, МС является одним из самых распространенных заболеваний молодых женщин [1]. Избыточное содержание в организме жировой ткани сопровождается метаболическими, гормональными, сосудистыми и провоспалительными нарушениями [2], вследствие чего, целесообразным представляется рассмотреть существующие представления о взаимодействиях между МС, ожирением и репродуктивной системой женщин.

Определения метаболического синдрома

МС рассматривается как комбинация нарушений, комплекс которых ассоциируется с повышением риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и сахарного диабета [3]. В настоящее время специалистами используется несколько определений МС.

ВОЗ в 1999 г. дала определение МС как сочетание сахарного диабета, нарушенной гликемии натощак, нарушения толерантности к глюкозе или инсулинорезистентности с двумя из нижеследующих критериев: отношение окружности талии и окружности бедер (ОТ/ОБ) >0,90 у мужчин и >0,85 у женщин, уровень триглицеридов сыворотки крови >150 мг/дл или липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) <35 мг/дл у мужчин и <39 мг/дл у женщин, мочевая экскреция альбумина >20 мкг/мин и артериальное давление >140/90 мм рт.ст. [4].

Американская ассоциация клинических эндокринологов (AACE) в 2003 г. модифицировала определение МС как: высокий риск инсулинорезистентности, индекс массы тела (ИМТ) >25 кг/м² или ОТ >102 см у мужчин и >88 см у женщин в сочетании с двумя из следующих параметров: уровень глюкозы натощак >110 мг/дл или постпрандиальный >140 мг/дл, АД >130/85 мм рт.ст., уровень ЛПВП <40 мг/дл у мужчин и 50 мг/дл у женщин, уровень триглицеридов > 150 мг/дл [5].

Национальный совет по информированию и коррекции холестерина у взрослых (NCEP-ATP III) принял новое определение МС, наличие не менее трех из нижеследующих отклонений: ОТ >102 см у мужчин и >88 см у женщин, уровень триглицеридов сыворотки крови >150 мг/дл, уровень ЛПВП < 40 мг/дл у мужчин и <50 мг/дл у женщин, АД >130/85 мм рт.ст., сывороточный уровень глюкозы >110 мг/дл [6]. Определение было незначительно скорректировано в 2005 г. [7].

Международная федерация диабета (IDF) в 2005 г. предложила пересмотренное определение МС, разработанное на основе предшествующих определений ВОЗ и NCEPATP III, подчеркивая важность висцерального ожирения в качестве основного признака синдрома. IDF рассматривает висцеральное ожирение, оцениваемое с помощью измерения окружности живота, в качестве основного условия диагностики. Висцеральное ожирение определялось с помощью специальных критериев в каждой этнической популяции на основании данных измерения окружности талии, полученных в региональных исследованиях [8].

Ожирение влияет на гипоталамо-гипофизарную ось на протяжении всей жизни женщины, оказывая влияние на процессы полового созревания и будучи ассоциированным с повышенным риском гиперандрогении и дисфункции яичников. Признаки М.С. в первую очередь ожирение и инсулинорезистентность часто встречаются у пациенток, страдающих синдромом поликистозных яичников (СПКЯ); ассоциация гиперинсулинемии и гиперандрогении при СПКЯ хорошо известна. При сравнении сопоставленных по возрасту когорт пациенток с СПКЯ (n=129) и контрольной группы женщин с регулярным менструальным циклом и отсутствием гирсутизма (n=177) [9] частота МС у пациенток с СПКЯ в 11 раз превысила таковую в контрольной группе 47,3% (95% ДИ 35,3—56,9) и 4,3% (ДИ 95% 1,9—7,6; p<0,001). При дальнейшем сравнении подгрупп по возрастам риск МС у пациенток с СПКЯ был выше во всех возрастных подгруппах (p<0,001). Следует отметить, что крупное когортное исследование с участием 1223 пациенток с СПКЯ и 277 здоровых пациенток показало, что при сопоставлении групп женщин по ИМТ частота встречаемости МС была сходной для женщин с СПКЯ и женщин контрольной группы при использовании 3 из 4 определений МС (МС встречался несколько чаще у женщин с СПКЯ при использовании определения NCEP ATP III) [10]. Хотя частота МС была выше среди женщин с СПКЯ, различие в первую очередь было обусловлено более высокими значениями ИМТ у последних. Можно заключить, что СПКЯ не является фактором риска МС, не зависящим от абдоминального ожирения.

Абдоминальное ожирение ассоциируется с повышением уровня инсулина в крови, что ведет к подавлению синтеза глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), в печени и повышению выработки яичниковых андрогенов [11]. Усиление ароматизации андрогенов в периферической жировой ткани ведет к повышению уровня эстрогенов в крови. Гиперандрогения приводит к апоптозу клеток гранулезы яичников, тогда как периферическая конверсия андрогенов в эстрогены подавляет секрецию гонадотропинов [12].

Ожирение ассоциируется со снижением уровня антимюллерова гормона (АМГ), показателя овариального резерва. Также у женщин, страдающих ожирением, имеет место повышение уровня C-реактивного белка в фолликулярной жидкости, что указывает на наличие прямого эффекта метаболизма женщины в отношении микросреды овариальных фолликулов и является маркером воспаления и оксидативного стресса [13].

Ряд исследований был посвящен изучению гормональных (гонадотропины, половые стероиды, ГСПГ, АМГ, ингибин B) и биологических (менструальный цикл, фертильность) параметров у женщин с МС.

Половые гормоны и ГСПГ

В американском когортном исследовании SWAN c участием 3302 женщин различного этнического происхождения показано у женщин с ИМТ <25 кг/м² концентрация ЛГ и ФСГ выше по сравнению с таковой у женщин с большей массой тела [14]. В сравнительном исследовании, проведенном у фертильных женщин, выявлено снижение уровня ЛГ и ФСГ у пациенток с повышенной массой тела или ожирением (n=22) по сравнению с женщинами контрольной группы (n=10) [15]. Тем не менее у женщин пременопаузального возраста с ожирением и без такового различий в уровне ЛГ и ФСГ не наблюдается [16, 17].

При исследовании [18] у 29 женщин с тяжелой степенью ожирения наблюдалось повышение продукции тестостерона, дигидротестостерона и дельта-4-андростендиона по сравнению с женщинами с нормальной массой тела. В исследовании, проведенном у 33 женщин в пременопаузе, страдающих ожирением, висцеральный тип ожирения ассоциировался со снижением концентрации ГСПГ и соотношения свободного эстрадиола, и свободного тестостерона [19]. В кросс-секционном исследовании с охватом 543 женщин у пациенток c МС наблюдалось увеличение индекса свободных андрогенов по сравнению с контрольной группой, что ассоциировалось с абдоминальным ожирением и повышением диастолического артериального давления [20]. В исследовании, с включением 362 женщин постменопаузального возраста с МС также было отмечено повышение индекса свободных андрогенов, при этом различий в уровне общего тестостерона не наблюдалось. С повышением индекса свободных андрогенов ассоциировались гиперинсулинемия и гипергликемия [21]. В исследовании когорты 2961 женщины (возраст 42—52 года) имела место выраженная ассоциация уровня андрогенов и в особенности ГСПГ с ИМТ, окружностью талии и ОБ/ОТ. Уровень ГСПГ отрицательно коррелировал с МС (ОШ 0,32; 95% ДИ 0,26—0,39) [22].

В рамках исследования Women’s Health Study у 212 женщин постменопаузального возраста концентрация эстрадиола и тестостерона и у пациенток с МС была повышена, равно как и индекс свободных андрогенов, в то время как уровень ГСПГ был снижен [23]. В исследовании, проведенном у женщин в возрасте 65 лет и старше, МС был диагностирован у 145 из 512 пациенток; с учетом коррекции по возрасту показатели биодоступного тестостерона были ниже, а уровень ГСПГ выше при наличии МС. С учетом различных гормонов и факторов помех уровень ГСПГ явился единственным ассоциирующимся с МС фактором [24].

В другом исследовании с привлечением 125 женщин в пременопаузе и 104 — в постменопаузе различий в среднем уровне ГСПГ выявлено не было. Тем не менее отрицательная корреляция уровня ГСПГ с параметрами МС была отмечена лишь у женщин в постменопаузе с ожирением [25]. Данное обстоятельство подкрепляется исследованием группы бесплодных женщин, у которых низкий уровень ГСПГ ассоциировался с ИМТ [13].

В исследовании [26] у 344 женщин (возраст 65—98 лет) уровень общего и свободного тестостерона ассоциировался с абдоминальным ожирением и повышением концентрации глюкозы натощак. В метаанализе 52 обсервационных исследований, 20 из которых включали женщин, было отмечено повышение уровня общего и свободного тестостерона у женщин с МС (общий тестостерон: среднее различие 0,14 нмоль/л, 95% ДИ 0,07—0,20; свободный тестостерон: стандартизированное среднее различие 0,52 пмоль/л, 95% ДИ 0,33—0,71) по сравнению с пациентками без такового [27].

Ингибин B , АМГ и кисспептин

В проспективном когортном исследовании, охватившим 436 женщин репродуктивного возраста, уровень ингибина B обладал негативной ассоциацией с ИМТ. У женщин пременопаузального возраста с ИМТ >25 кг/м² имело место значимое снижение уровня ингибина B (41,8 пг/мл) по сравнению с пациентками с нормальной массой тела (58,4 пг/мл; p<0,001). С другой стороны, женщины в постменопаузе с ИМТ >30 кг/м² характеризовались значимым повышением уровня ингибина B по сравнению с женщинами с нормальной массой тела (29,1 пг/мл по сравнению с 26,7 пг/мл; p<0,001) [28]. В другом исследовании у 22 фертильных пациенток с повышенной массой тела или ожирением были отмечены более низкие значения уровня ингибина B по сравнению с 10 фертильными женщинами с нормальной массой тела [17]. Наконец, в лонгитюдном исследовании, проведенном у женщин в период пременопаузы (возраст 35—47 лет), уровень ингибина B был ниже, чем у страдающих ожирением [29].

В кросс-секционном исследовании с участием 122 здоровых женщин позднего репродуктивного возраста уровень АМГ был на 65% ниже у женщин, страдающих ожирением по сравнению с женщинами с нормальной массой тела (0,016 нг/мл по сравнению с 0,046 нг/мл). ИМТ характеризовался значимой ассоциацией с уровнем АМГ даже после коррекции в отношении менопаузального статуса, возраста, расовой принадлежности и дней цикла [30]. Данные наблюдения были подтверждены в другом кросс-секционном исследовании с участием 36 здоровых женщин в возрасте от 40 до 52 лет. Уровень ингибина B был также снижен на 24% у страдающих ожирением пациенток по сравнению с женщинами с нормальной массой тела [31]. С другой стороны, в еще одном кросс-секционном исследовании различий в отношении уровня АМГ между сопоставленными по возрасту группами пациенток в пременопаузальном периоде (50 страдающих ожирением пациенток и 50 с нормальной массой тела) выявлено не было [17]. Более того, у 87 женщин с СПКЯ (54 — с нормальной массой тела и 33 — с повышенной массой тела), а также у 50 женщин контрольной группы (28 — с нормальной массой тела и 22 — с повышенной массой тела) была выявлена положительная корреляция между уровнем АМГ и оценкой гомеостатической модели инсулинорезистентности (HOMA-IR), уровень свободного тестостерона, индексом свободных андрогенов, содержанием общего холестерина и уровнем холестерина ЛПНП и отрицательная корреляция между уровнем АМГ и холестерином ЛПВП [32]. Еще в одном исследовании 259 женщин пременопаузального возраста с ожирением и без такового была выявлена статистически значимая корреляция уровня АМГ и ИМТ [33].

В клиническом исследовании, в котором участвовали 28 женщин, страдающих избыточной массой тела или ожирением с СПКЯ, 28 женщин — с нормальной массой тела и СПКЯ, и 12 женщин контрольной группы с избыточной массой тела или ожирением, у пациенток с нормальной массой тела и СПКЯ, и женщины контрольной группы с ожирением имели место значимо более высокие показатели уровня кисспептина по сравнению со страдающими избыточной массой тела или ожирением женщинами с СПКЯ [34]. Более того, уровень кисспептина в плазме крови отрицательно коррелировал с ИМТ, индексом свободных андрогенов и показателями инсулинорезистентности. Уровень кисспептина в плазме крови также стал предметом изучения в исследовании у 19 девушек подросткового возраста с СПКЯ, 23 взрослых женщин с СПКЯ и 20 девушек подросткового возраста контрольной группы; была отмечена положительная корреляция с уровнем ЛГ, тестостерона и глюкозы через 2 ч после приема пищи. Уровень кисспептина был выше у девушек с СПКЯ по сравнению с пациентками контрольной группы [35].

Нарушения менструального цикла

В когортном исследовании с включением женщин разного этнического происхождения было установлено, что женщинам с избыточной массой тела присущи более продолжительные и менее регулярные менструальные циклы, что поддерживает предположение о негативном влиянии ожирения на желтое тело [14]. В кросс-секционном исследовании с участием 1300 студенток университетов, страдающих ожирением, риск увеличения длительности и нарушения менструальных циклов был выше [36]. В кросс-секционном исследовании с охватом 266 фертильных женщин с избыточной массой тела или ожирением у женщин с олигоменореей (21,4%) отмечались большие параметры окружности талии, ИМТ и уровня инсулина по сравнению с женщинами с регулярными циклами. Тем не менее значимая взаимосвязь с олигоменореей была установлена лишь для окружности талии [37]. Показано, что у женщин пременопаузального возраста ожирение и повышенная инсулинорезистентность ассоциируются с ранним менархе (p<0,003) [38]. Кросс-секционное исследование с участием 322 самоанок, частота ожирения среди которых является одной из наиболее высоких в мире, показало, что 13,7% страдают олиго- или аменореей. Нарушения месячных ассоциировались с повышенным ИМТ. Окружность талии и уровень инсулина были выше у женщин с нарушениями месячных [39]. В еще одном недавнем исследовании когорты, страдающих ожирением девушек-подростков у 42% пациенток имели место менструальные нарушения [40].

Фертильность

В исследовании случай—контроль было осуществлено сравнение наблюдений 2527 замужних нерожавших женщин с ановуляторной субфертильностью и 46 718 замужних многорожавших женщин. Относительный риск бесплодия был значимо выше для женщин с ИМТ >23,9 кг/м². Повышенный ИМТ у пациенток в возрасте 18 лет являлся прогностическим фактором ановуляторного бесплодия независимо от наличия СПКЯ [41]. Данные наблюдения получили подтверждение в сравнительном исследовании, проведенном у 597 женщин с ановуляторным бесплодием и 1695 первородящих женщин контрольной группы [42]. Относительный риск ановуляторного бесплодия у женщин с ожирением составил 3,1% (95 ДИ 2,2—4,4) по сравнению с женщинами с ИМТ 20—24,9 кг/м². Также было установлено, что молодые женщины, страдающие ожирением (средний возраст 23 года) характеризуются меньшей вероятностью наступления бесплодия на протяжении 12 мес половой жизни без предохранения после коррекции на факторы помех (ОР 0,69) по сравнению с женщинами с нормальной массой тела [43]. В другом обсервационном исследовании, в котором участвовали 2112 беременных женщин, ИМТ >25 кг/м² ассоциировался с увеличением времени до наступления беременности [44]. Обследование 7327 беременных женщин показало, что избыточная масса тела и ожирение ассоциировались со снижением плодовитости (ОШ 0,92; 95% ДИ 0,84—1,01 и 0,82, 0,72—1,95 соответственно) по сравнению с женщинами с нормальной массой тела [45].

Гормональные механизмы

В качестве возможных факторов взаимодействия МС и репродуктивной системы рассматривается ряд гормонов, в первую очередь лептин, грелин, адипонектин и резистин. В последнее время возможной роли адипокинов в нарушениях репродуктивной функции уделяется большое внимание специалистов [46]. Следует отметить, что сывороточный уровень адипокинов в настоящее время не рассматривается в качестве маркера СПКЯ как такового [47].

Лептин участвует в регулировании потребления пищи, энергозатрат организма, в накоплении жира и сигнальной системе инсулина. При постоянной массе тела уровень лептина отражает количество жира в организме, тогда как при наборе или потере массы тела уровень лептина указывает на наличие энергетического дисбаланса [48]. Помимо роли в обеспечении сигнала прекращения набора массы тела лептин участвует в адаптации организма к снижению потребления энергии и жировых запасов. Ряд опосредованных лептином нейроэндокринных изменений оказывает влияние на репродуктивную ось женщин. Применение лептина у женщин с его недостаточностью восстановило уровень гонадотропинов и эстрадиола, привело к увеличению объема яичников и наступлению пубертата. Аналогичный эффект назначения лептина имело при гипоталамо-гипофизарной аменорее [49].

Адипонектин является инсулиносенситизирующим соединением, снижающим выработку глюкозы печенью и усиливающим активность в ней инсулина [50]. Адипонектин обладает сильной обратной корреляцией с риском развития сахарного диабета; его концентрация повышается со снижением массы тела. Низкий уровень адипонектина ассоциируются с инсулинорезистентностью и гиперинсулинемией [51]. Адипонектин регулирует секрецию гормонов и экспрессию генов в соматотрофах и гонадотрофах гипофиза, подавляя выработку ЛГ и соматотропина. Уровень адипонектина снижен у женщин с СПКЯ [52].

Тем не менее в недавнем критическом обзоре J. Kawwass и соавт. [53] поставили под сомнение наличие непосредственного влияния лептина или адипонектина на ухудшение параметров репродуктивной функции у лиц с ожирением.

Уровень грелина, гормона аппетита, ассоциирующийся с желанием приема пищи и уменьшающийся после приема таковой [54—56], снижен у пациентов с ожирением, при этом постпрандиальное снижение уровня гормона у них сглажено [57]. Предполагается, что грелин является непрямым ингибитором секреции ЛГ [58], хотя эффекты данного гормона в отношении репродуктивной оси остаются предметом изучения.

В настоящее время общепризнанным является влияние МС и ожирения на функцию половых желез, нормальная активность которых во многом зависит от энергетического равновесия организма. Фертильность женщины в огромной мере зависит от функционирования гипоталамо-гипофизарной оси, вследствие чего МС, ожирение и репродуктивные проблемы могут обладать взаимосвязанными механизмами. Уточнение их является задачей будущих исследований.

Повышение встречаемости ожирения и МС в популяции требует от клиницистов раннего выявления и тщательного ведения таких пациенток. Изменение образа жизни, сбалансированная диета и повышенная физическая активность весьма важны для коррекции метаболических нарушений и снижения рисков со стороны сердечно-сосудистой системы, что важно как для самих пациенток, так и для их будущего потомства.

Конфликт интересов отсутствует.