Эндометриоз — состояние, которое определяется как присутствие клеток, идентичных эндометрию (внутренний слой матки), за пределами матки. В результате развивается хроническая эстрогензависимая воспалительная реакция. По статистике, это заболевание выявляется у 5—10% женщин репродуктивного возраста [1]. В Российской Федерации в 2014 г. были зарегистрированы более 92 тыс. женщин с впервые выявленным эндометриозом, а распространенность заболевания превысила 281 тыс. случаев [2]. Это в несколько раз меньше, чем в зарубежных экономически развитых странах, в связи с чем можно предположить, что число больных эндометриозом женщин в России недооценено.

Эндометриоз часто вызывает болевые симптомы в брюшной и тазовой областях, особенно во время менструаций, половых актов, дефекации, сопровождается синдромом хронической усталости, а также может приводить к бесплодию: у 25—50% женщин с бесплодием диагностируют эндометриоз и 30—50% женщин с эндометриозом страдают бесплодием [3, 4].

Согласно российским клиническим рекомендациям, основными задачами медикаментозного лечения эндометриоза являются [5]:

— уменьшение интенсивности болей;

— лечение бесплодия;

— предотвращение прогрессирования;

— профилактика рецидивов заболевания, что уменьшает необходимость выполнения радикального оперативного вмешательства и позволяет сохранить репродуктивную функцию женщин.

Для медикаментозного лечения эндометриоза используются специфические и неспецифические подходы к терапии. Неспецифическая терапия направлена лишь на купирование симптомов, наиболее часто с этой целью назначаются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и другие обезболивающие [6]. Специфические методы лечения направлены на устранение системных нарушений и оказывают комплексное антиэстрогенное, противовоспалительное и иммуномодулирующее действие. Распространенные методы гормональной терапии включают комбинированные оральные контрацептивы (КОК), прогестагены, агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона (аГнРГ), андрогены и антипрогестагены.

В российской реальной практике чаще всего для лечения эндометриоза используются аГнРГ и естественные аналоги прогестерона, в особенности дидрогестерон. Эффективность дидрогестерона не подтверждается данными клинических исследований [7]. Терапия аГнРГ очень эффективна, однако в качестве побочных эффектов сопровождается признаками снижения уровня эстрогенов (включая приливы, сухость влагалища, головную боль и снижение либидо) и деминерализацией костной ткани [8]. Для уменьшения частоты и выраженности гипоэстрогенных побочных реакций без влияния на эффективность применения аГнРГ используется так называемая терапия прикрытия: низкие дозы эстрогенов и прогестинов, тиболон и т. д. Даже при использовании терапии прикрытия использование аГнРГ для лечения эндометриоза ограничено сроком 6 мес с целью предотвращения развития побочных эффектов.

Диеногест — пероральный прогестаген, который исследовался в различных дозировках в длительных клинических исследованиях в сравнении с плацебо и активными препаратами в Европе и Японии [8—12]. Препарат показал высокую эффективность и безопасность, был одобрен в качестве монотерапии для лечения эндометриоза в странах Европы, Японии, Австралии, Сингапуре и др., рекомендован российскими клиническими рекомендациями по лечению эндометриоза [5, 13].

До настоящего времени в нашей стране не проводилось фармакоэкономического анализа альтернативных подходов к лекарственному лечению эндометриоза, что послужило предпосылкой нашего исследования.

Цель исследования — сравнительная фармакоэкономическая оценка применения диеногеста в сравнении с аГнРГ для специфического медикаментозного лечения эндометриоза.

Для достижения цели исследования были поставлены следующие задачи:

1) анализ сведений об эффективности и безопасности диеногеста в сравнении с аГнРГ;

2) расчет затрат на применение диеногеста в сравнении с аГнРГ для специфического лечения эндометриоза.

Исследование проводилось в период с мая по сентябрь 2015 г. Проведен поиск клинических исследований и систематических обзоров эффективности препаратов для специфической терапии эндометриоза в базе биомедицинских публикаций Medline. Обнаруженные публикации проанализированы на предмет дизайна и достоверности полученных результатов.

Результаты клинических исследований и систематических обзоров позволили использовать для сравнения диеногеста с аГнРГ метод минимизации затрат — частный случай анализа «затраты—эффективность», при котором проводится оценка медицинских технологий, характеризующихся равной эффективностью, но разной стоимостью [14, 15]. В проводимом анализе не учитывался один из известных и применяемых на практике представителей этого класса — гозерелин (золадекс). Методическое качество исследований данного препарата не позволяет сравнить его с более современными методами лечения. Прямые сравнения гозерелина проводились в начале—середине 90-х годов прошлого века с отсутствием лечения либо с даназолом, который мало представлен на российском рынке. Кроме того, препарат не упомянут в современных систематических обзорах [7, 16].

Эффективность дидрогестерона, согласно систематическому обзору [7], также нельзя считать доказанной, в связи с чем его сравнение с диеногестом в фармакоэкономическом анализе теряет смысл. Тем не менее мы рассчитали затраты на гозерелин и дидрогестерон с целью иллюстрации соотношения рациональных и нерациональных расходов на лечение эндометриоза.

Рассчитаны затраты на рассматриваемые препараты для специфической терапии эндометриоза; дополнительно для всех аГнРГ в расчет включалась стоимость терапии прикрытия комбинированным препаратом дроспиренон + эстрадиол. Затраты рассчитывались на 6-месячный период лечения ввиду ограниченной длительности приема аГнРГ.

В качестве источника информации о форме выпуска препаратов, а также дозировке и курсе приема использовались инструкции по их применению. Цена упаковок препаратов, заложенная в расчеты, представляла собой средние отпускные цены из аптек в России за июль 2015 г. из базы данных IMS Health, по инструкциям определялось число упаковок, необходимое для 6-месячной терапии (табл. 1).

Бусерелин, согласно инструкции по применению, для лечения эндометриоза показан в двух различных лекарственных формах: назальный спрей и раствор для инъекций. Поэтому в расчет была взята средневзвешенная стоимость курса бусерелина в зависимости от частоты выписки рецептов по обеим лекарственным формам и диагнозу «эндометриоз». Для этого были получены данные IMS Health об общем количестве проданных упаковок бусерелина за июль 2015 г. по лекарственным формам. Параллельно был произведен расчет доли выписки каждой формы бусерелина для лечения эндометриоза, где источником служили данные актуальных маркетинговых исследований^​1​᠎. Количество проданных упаковок бусерелина по каждой лекарственной форме умножалось на долю выписки по показанию «эндометриоз», в результате было получено количество упаковок бусерелина каждой лекарственной формы, проданных для лечения эндометриоза. Для каждой лекарственной формы была рассчитана ее доля в общих продажах бусерелина, которая умножалась на цену соответствующей формы. В результате была получена средневзвешенная стоимость лечения эндометриоза бусерелином (табл. 2).

Проведен односторонний анализ чувствительности результатов расчетов к колебаниям цен на препараты: рассчитана цена каждого из препаратов сравнения, при которой меняется выявленная закономерность (теряется экономическая выгода наиболее экономичной альтернативы).

В заключение было оценено возможное влияние более широкого использования самой экономичной альтернативы на расходы здравоохранения (при условии финансирования диеногеста в рамках одной из программ льготного лекарственного обеспечения). Расчет производился на 100 пациенток для 10, 30 или 100% внедрения наиболее экономичного вида лечения в сравнении со 100% применением любой другой альтернативы.

Анализ сведений об эффективности диеногеста в сравнении с аГнРГ и дидрогестероном

Эффективность и безопасность диеногеста в сравнении с лейпрорелином, бусерелином и трипторелином изучались в трех рандомизированных клинических испытаниях (РКИ) [8, 11, 12]. Во всех трех исследованиях диеногест в дозе 2 мг/сут обладал сходной эффективностью с аГнРГ по снижению выраженности симптомов. Основным показателем эффективности являлось абсолютное изменение уровня тазовой боли, ассоциированной с эндометриозом, измеренного в начале и конце исследования с помощью визуальной аналоговой шкалы (ВАШ). В 2 из 3 исследований диеногест показал лучшую переносимость. Применение диеногеста было ассоциировано со значительно меньшим числом нежелательных явлений, обусловленных гипоэстрогенией (головная боль, приливы, сухость влагалища, снижение либидо, нарушения сна), чем применение лейпрорелина. По сравнению с бусерелином диеногест меньше влиял на снижение минеральной плотности костной ткани. Профиль клинической безопасности диеногеста и трипторелина был одинаковым, за исключением частоты мажущих выделений, которые чаще возникали в группе диеногеста (61,6% по сравнению с 25,4%), и приливов, которые чаще возникали в группе трипторелина (61,2% по сравнению с 9,6%).

В 2015 г. опубликован систематический обзор 9 РКИ, в котором было подтверждено, что диеногест в дозе 2 мг/сут превосходит по своей эффективности плацебо по критерию снижения выраженности болей в тазу (27,4 мм против 15,1 мм по ВАШ; p<0,0001) и сопоставим с бусерелином, лейпрорелином, лейпрорелина ацетатом и трипторелином по степени контроля ассоциированных с эндометриозом симптомов. Длительная терапия диеногестом — 24—52 нед в дозе 2 мг/сут — также эффективно снижала выраженность болей в тазу (–22,5±32,1 и –28,4±29,9 мм по ВАШ соответственно) при хорошей переносимости [16].

Не обнаружено прямых сравнительных клинических исследований эффективности и безопасности диеногеста и дидрогестерона. Однако при оценке данных литературы об эффективности дидрогестерона было выявлено, что даже трехкратное превышение суточной дозировки препарата (до 60 мг в день) не ведет к значительному купированию болевого синдрома и эффект статистически достоверно не отличается от эффекта плацебо [7]. Таким образом, широкое использование дидрогестерона в российской практике лечения эндометриоза можно назвать необоснованным.

Затраты на лечение одной пациентки с эндометриозом в течение 6 мес составили: при применении лейпрорелина — 54 864 руб., трипторелина — 55 398 руб., бусерелина — 28 794 руб. и диеногеста — 14 201 руб. Общие затраты на лечение и величина вклада терапии прикрытия в общую стоимость лечения аГнРГ представлены на рисунке.

Среди альтернатив с равной эффективностью диеногест — самый экономически оправданный способ лечения, поскольку приводит к экономии от 4339 до 44 725 руб. на одну пациентку в расчете на 6 мес.

Следует отметить, что стоимость 6-месячного лечения гозерелином и дидрогестероном, эффективность которых, как отмечено выше, в сравнении с современными способами лечения не доказана, оказалась выше стоимости лечения диеногестом и составила: 58 926 руб. для гозерелина, 18 540 руб. для дидрогестерона и 14 201 руб. для диеногеста.

Анализ чувствительности позволил выявить диапазон изменения цен на препараты, при которых диеногест перестанет приводить к экономии в сравнении с рассматриваемыми альтернативами:

— снижение стоимости дидрогестерона как минимум на 23,4% от исходного значения, заложенного в расчеты (аГнРГ — в 3—6,7 раза в зависимости от препарата);

— увеличение стоимости диеногеста более чем на 30,0%.

Однако столь значительные колебания цен маловероятны. Нами был проведен анализ колебаний средних цен на препараты в течение более длительных временных промежутков и, исходя из них, рассчитана стоимость курсов лечения препаратами сравнения (табл. 3).

Диеногест оказался экономичнее на всех проанализированных временных интервалах, так как в течение достаточно длительного времени не происходит значительного колебания средних цен. Таким образом, имеющие место в практике небольшие изменения цены отдельных препаратов незначительно влияют на конечный результат расчетов. Это доказывает устойчивость полученных при фармакоэкономической оценке результатов.

Нами также был произведен расчет стоимости лечения 100 пациенток для каждого варианта медикаментозного лечения. Затем было определено изменение общих расходов на выбранную популяцию при 10, 30 или 100% внедрении диеногеста вместо каждой из альтернатив. Результаты оценки представлены в табл. 4.

Более широкое использование диеногеста вместо аГнРГ и дидрогестерона может привести к уменьшению расходов от 400 тыс. до 4,4 млн рублей в расчете на 100 пациенток. Потенциально это может привести к значительной экономии средств здравоохранения.

Хирургический метод лечения эндометриоза во многих случаях является основным. Однако после хирургического лечения с каждым годом возрастает риск рецидива заболевания: через 1—2 года он составляет 15—21%, спустя 5 лет — 36—47%, через 5—7 лет — 50—55% [5]. Повторные операции в случае рецидива обычно проходят в большем объеме, в результате чего синдром тазовой боли усиливается. При таких условиях очень важно правильно выбирать время для первого хирургического вмешательства, а в остальной период проводить медикаментозную терапию. Важно это и с фармакоэкономической точки зрения, поскольку повторные операции и лечение более тяжелой стадии заболевания усугубляют его бремя. Поэтому стратегия лечения эндометриоза должна быть долгосрочной и включать хирургическое лечение и медикаментозную терапию.

В настоящее время недостаточно качественных сравнительных клинических исследований эффективности различных способов терапии эндометриоза. Поскольку среди специфических методов медикаментозного лечения есть высокоэффективные, необходимым является их сравнение с хирургическими методами, а также с комбинацией хирургических и медикаментозных методов. Однако таких прямых сравнительных исследований не было обнаружено. Поэтому мы проанализировали затраты (по данным на 2015 г.) на специфические методы медикаментозного лечения эндометриоза, для которых были найдены результаты прямых сравнительных клинических исследований и систематические обзоры.

В настоящей статье проанализированы цены на препараты, действие которых направлено на патогенетическое лечение очагов эндометриоза. Из-за отсутствия специфичности действия при анализе не рассматривались НПВП и прочие обезболивающие препараты, а также КОК; последние и не имеют показаний для лечения эндометриоза. Таким образом, в качестве альтернатив медикаментозного лечения рассмотрены аГнРГ и прогестагены. Как показали проведенные расчеты, среди рассмотренных способов лечения эндометриоза наиболее экономичным является применение диеногеста.

Большинство медикаментозных методов лечения эндометриоза ограничены сроком применения, не превышающим 6 мес. В первую очередь это касается аГнРГ. Диеногест также назначается на 6 мес, однако лечение препаратом может быть продолжено по решению лечащего врача. Поскольку полугодовой срок подходит для лечения с использованием любой из рассмотренных альтернатив, в статье для расчетов был использован именно этот период. Однако даже в случае лечения диеногестом в течение года затраты на него будут ниже, чем полугодовое лечение лейпрорелином и трипторелином, или сопоставимы с полугодовым курсом бусерелина.

Существующие исследования по анализу стоимости болезни, а также опубликованные мнения экспертов говорят о том, что экономическое бремя эндометриоза крайне велико. Как следствие, проблема эндометриоза и его основного последствия — бесплодия вызывает повышенный интерес специалистов [17, 18]. В этой связи полученные в проведенном нами исследовании данные о том, что высокоэффективная медикаментозная терапия способна не только обеспечить длительное (более 6 мес) купирование болевых симптомов, но и привести к экономии затрат, представляются важными.

Использование прогестерона (диеногеста) для лечения женщин, больных эндометриозом, в России так же эффективно, как использование аГнРГ, но может привести к значительному снижению издержек, в том числе из-за отсутствия необходимости применения терапии прикрытия. Также диеногест требует меньших расходов, чем дидрогестерон, эффективность которого для лечения эндометриоза не подтверждена убедительными доказательствами. Таким образом, использование диеногеста в реальной российской практике лечения эндометриоза вместо дидрогестерона целесообразно и оправдано. Более широкое использование диеногеста для лечения эндометриоза в России может привести к значительной экономии бюджета здравоохранения.

Конфликт интересов отсутствует.