Эндометриоз является гинекологическим заболеванием, наблюдаемым у женщин преимущественно в репродуктивном возрасте. Среди женщин с регулярным циклом и при наличии нормоспермии у сексуального партнера эндометриоз может наблюдаться у пациенток с бесплодием в 50% случаев [23]. Эутопический эндометрий, скорее всего, является составной частью патофизиологии эндометриоза и зачастую сопутствует нарушению репродуктивной функции [21]. Среди причин бесплодия при эндометриозе отмечаются нарушения регуляции генов и белков, участвующих в имплантации бластоцисты, и резистентность к прогестерону во время «окна имплантации» [8, 9, 38].

Снижение экспрессии белков из семейства интерлейкина (IL)-6, в том числе и фактора ингибирования лейкоза (LIF), имеет большое значение для эндометрия. LIF был предложен в качестве кандидата в предикторы бесплодия при эндометриозе и/или как одна из возможных причин бесплодия при эндометриозе [13]. Данное семейство цитокинов широко исследуется и играет важную роль для имплантации эмбриона [14, 19]. LIF экспрессируется преимущественно в эутопическом эндометрии во время секреторной фазы, а его рецептор LIFR и гликопротеин gp130 в течение менструального цикла [10, 16]. Однако рядом исследователей [5, 6] отмечается возрастание экспрессии LIFR и gp130 в середине секреторной фазы эндометрия, совпадающее со временем имплантации. LIF с высоким сродством связывается с рецепторным комплексом, образованным LIFR и gp130, для последующей внутриклеточной трансдукционной сигнализации за счет активации JAK/STAT. Этот путь может быть запрещен или подавлен за счет цитокина SOCS1. Последний оказывает аналогичное воздействие и в отношении IL-1 и IL-6 [12, 42]. Роль SOCS1 в женском репродуктивном тракте изучается, и известно, что он экспрессируется клетками желез эндометрия в пролиферативную и секреторную фазы [5].

Эндометриоз сопровождается воспалительными реакциями, что подтверждается повышенным уровнем цитокинов в крови и в перитонеальной жидкости (ПЖ). Это позволило ряду авторов не только обосновать их роль в патогенезе эндометриоза, но и предложить их использовать в качестве предполагаемых биомаркеров для минимально-инвазивной диагностики [20, 22, 25, 37]. Увеличение активности воспалительного процесса в брюшной полости и/или в эутопическом эндометрии может также влиять на наступление беременности у женщин с эндометриозом [27, 31]. Несколько цитокинов были исследованы в ПЖ у больных эндометриозом. Повышение уровня IL-1α, IL-1β и IL-6 сопровождалось снижением подвижности сперматозоидов, фиброзом, изменением в яичниках активности ароматазы, повышением ангиогенеза в ткани эктопического эндометрия и другими эффектами [17, 41, 44].

В настоящем исследовании мы попытались показать, насколько в середине секреторной фазы эндометрия экспрессия IL-1RI, IL6-Rα, LIF, LIFR, gp130 и SOCS1 до хирургического и гормонального (ГнРГ) лечения связана с наступлением беременности у женщин с минимальными проявлениями эндометриоза. Кроме того, проведены измерения этих показателей в сыворотке крови и в П.Ж. Выбор указанных параметров был основан на их значении в проявлениях воспалительных реакций и наступлении беременности. Эти данные нам не встретились в литературе.

Цель исследования — изучить экспрессию IL-1RI, IL6-Rα, LIF, LIF-Rα, gp130, SOCS1 в эутопическом эндометрии в период «окна имплантации» и содержание hsCRP, sIL-1α, sIL-6, LIF, sLIF-R, sgp130 в сыворотке крови и в ПЖ у женщин с эндометриозом и без эндометриоза и провести анализ этих данных в зависимости от наступления беременности в спонтанном цикле в течение 12 мес после хирургического и гормонального лечения.

Под наблюдением находились 43 женщины в возрасте 27—37 лет с перитонеальной формой эндометриоза, диагностированного во время лапароскопии. Все женщины страдали бесплодием. Подбор и рандомизация больных осуществлялись совместно с д.м.н. Т.Е. Самойловой и к.м.н. М.А. Шороховой. Клиническая характеристика больных была представлена нами ранее [4]. Исследование одобрено этическим комитетом ФГБУ «НЦАГиП им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России. Информированное согласие на участие больных в исследовании было получено у всех пациенток. Экспериментальные исследования проведены В.А. Бурлевым и Н.А. Ильясовой.

Критерии включения в исследование: женщины репродуктивного возраста (от 27 до 37 лет); перитонеальная форма эндометриоза I—II стадии, согласно классификации Американского общества репродуктивной медицины [33], бесплодие, отсутствие приема других гормональных препаратов для лечения наружного генитального эндометриоза на протяжении 3 мес перед началом исследования. Клинические проявления наружного генитального эндометриоза: нарушение менструальной функции (мено- и метроррагии), боли в нижних отделах живота и поясничной области различной интенсивности, диспареуния, бесплодие.

Критерии исключения: возраст пациентки старше 37 лет, наружный генитальный эндометриоз IV стадии, аллергические реакции на гозерелина ацетат, беременность, лактация, средней и тяжелой степени экстрагенитальная патология.

Всем пациенткам были выполнены оперативные вмешательства путем лапароскопии с использованием оборудования фирмы «Karl Stors» (Германия): иссечение и/или коагуляция очагов наружного генитального эндометриоза, разделение спаек в области малого таза, сальпингоовариолизис. В процессе операции с целью исключения внутриматочной патологии производилась жидкостная гистероскопия с помощью жесткого гистероскопа с микрогистероскопической насадкой и наружным диаметром 88 мм («Karl Stors», Германия), а также диагностическое выскабливание слизистой матки.

Согласно дизайну исследования, для проведения консервативной терапии после лапароскопии больные получали в послеоперационном периоде курс терапии аналогом ГнРГ (гозерелина ацетат) по 3,6 мг ежемесячно, подкожно в течение 3 мес, интервал между введением препарата 28—30 дней. По окончании консервативного лечения больные наблюдались в течение 12 мес. В течение этого срока у 19 женщин наступила беременность, а у 24 — беременность не наступила. Наступление беременности наблюдалось в нормальных овуляторных циклах, без индукции овуляции или применения методов ВРТ.

Контрольную группу составили 20 пациенток, которым производилась стерилизация с использованием лапароскопического доступа. Эндометриоз в этой группе исключался после тщательного исследования висцеральной и париетальной брюшины на наличие гетеротопических эндометриоидных очагов. Ультразвуковое и гистероскопическое исследования матки позволили исключить у пациенток этой группы наличие аденомиоза.

Ультразвуковое исследование органов малого таза у больных проводилось до оперативного лечения и после окончания курса терапии с помощью аппарата Aloka SSD-2000 с использованием трансвагинального датчика с частотой 7,5 МГц.

Кровь для исследования получали из кубитальной вены в стандартных условиях у всех пациенток утром до операции. ПЖ получали в ходе выполнения лапароскопии из брюшной полости области малого таза без примесей крови. ПЖ центрифугировали в стандартных условиях при 1500 об/мин в течение 10 мин. В работе использовался надосадок. Образцы сыворотки и ПЖ хранили при –70 ˚С до момента исследования. Все образцы биопсии эндометрия были получены в LH+7 (±2), исходя из ежемесячной оценки фазы менструального цикла и дня менструального цикла образцов эндометрия, согласно стандартным критериям [30].

Иммуногистохимический анализ. Иммуногистохимическое окрашивание для IL-1RI, IL6-Rα, LIF, LIF-Rα, gp130, SOCS1 было выполнено в стандартных условиях, как это было описано нами ранее [7, 28, 29]. Использовались следующие первичные антитела: мышиные моноклональные античеловеческие антитела к LIF, ослиные поликлональные античеловеческие антитела к LIF-Rα, ослиные поликлональные античеловеческие антитела к gp130, ослиные поликлональные античеловеческие антитела к SOCS1, кроличьи поликлональные к IL-1RI, мышиные моноклональные к IL6-Rα. Все моноклональные или поликлональные антитела имели класс IgG1. Соответствующий класс иммуноглобулина использовался как отрицательный контроль. Вторичные антитела: биотинизированные лошадиные антимышиные, лошадиные антиослинные, ослиные антикроличьи [29].

Оценка экспрессии IL-1RI, IL6-Rα, LIF, LIF-Rα, gp130, SOCS1 и соответствующее распределение по клеточным элементам выполнены при использовании полуколичественной системы гистологической шкалы (SCORE) [24]: интенсивность окрашивания от 0 (слабое окрашивание) до 3 (самое интенсивное окрашивание). Доказано, что система SCORE является надежным инструментом оценки экспрессии эндометриальных белков по отношению к количественному определению методом RT-qPCR [32].

Анализ сыворотки крови и ПЖ. Определение концентрации в сыворотке крови IL-1α, IL-6, LIF, sLIFR, sgp130 и в ПЖ уровня IL-1α и IL-6 проводилось с использованием стандартных реагентов в соответствии с рекомендациями производителя: QuantikineRHuman IL-1α и IL-6 Immunoassays (DLA50 and D6050; «R&D Systems»), QuantikineRHuman LIF (DLF00; «R&D Systems»), sLIFR Platinum ELISAs (BMS246; eBioscienceR, Inc., San Diego, CA, США) и QuantikineRHuman sgp130 (DGP00; «R&D Systems»). Определение половых и стероидных гормонов проводилось при использовании Immulite 1000 («Siemens Healthcare Diagnostics», Deerfield, IL, США), согласно инструкциям изготовителя. Концентрацию в сыворотке IL-6 и hsCRP определяли при использовании иммуноферментного анализа, согласно инструкциям изготовителя (IL-6 Quantikine, «R&D Systems Europe Ltd.», Abingdon, Соединенное Королевство) и Hs-CRP CAN-CRP-4360 («IBL-America Inc.», Minneapolis, MN, США). Содержание CA-125 определяли при использовании анализатора 2010 Elecsys («Roche Diagnostics», Basel, Швейцария).

Статистический анализ. Для анализа результатов использовали статистические компьютерные программы IBM SPSS Statistics v.20.0 («IBM Corp.», Armonk, NY, США). Результаты исследования представлены как средние±стандартное отклонение (М±SD). В зависимости от конкретных условий применялись: ANOVA, критерий Вилкоксона, U-критерий Манна—Уитни. Различия между группами считались достоверными при p<0,05.

Характеристика больных. Клинические данные у обследованных больных перитонеальной формой эндометриоза с наступившей и ненаступившей беременностью не выявили статистически значимых различий у обследованных пациенток, что соответствовало ранее описанным результатам [3].

Содержание hsCRP, sIL-1α, sIL-6, LIF, sLIF-R, sgp130 в сыворотке крови и ПЖ больных с эндометриозом с наступившей и ненаступившей беременностью (табл. 1). Анализ содержания в крови hsCRP у больных с перитонеальной формой эндометриоза и ненаступившей беременностью показал статистически значимое увеличение этого параметра по отношению к контролю. Также наблюдалось достоверно значимое увеличение в сыворотке крови и в ПЖ содержания sIL-1α у больных с эндометриозом и ненаступившей беременностью по отношению к контрольной группе и больным с наступившей беременностью. Содержание sIL-6 в крови достоверно не различалось у обследованных пациенток, а в ПЖ было увеличено у больных с ненаступившей беременностью по отношению к больным с наступившей беременностью и к контролю. Содержание LIF и sgp130 было достоверно снижено в сыворотке крови у больных с ненаступившей беременностью по отношению к больным с наступившей беременностью и пациентам контрольной группы. Изменения содержания sLIF-R были статистически незначимы.

Анализ ROC-кривой содержания LIF в сыворотке крови для прогнозирования наступления беременности у больных с перитонеальной формой эндометриоза. Учитывая полученные данные о статистически значимых различиях в содержании LIF в крови у больных с ненаступившей беременностью, был проведен анализ ROC-кривой содержания в сыворотке крови LIF для прогнозирования наступления беременности. Расчет ROC-кривой показал, что при уровне LIF меньше 21,1 пг/мл (граница отсечения) чувствительность метода составляет 78,6%, специфичность — 75,7%, площадь под кривой — 0,796 (р<0,001).

Экспрессия IL-1RI, IL6-Rα, LIF, LIF-Rα, gp130, SOCS1 в эутопическом эндометрии в норме и у больных с перитонеальной формой эндометриоза с наступившей и ненаступившей беременностью (табл. 2). Из приведенных в табл. 2 результатов следует, что экспрессия в эутопическом эндометрии IL-1RI, IL6-Rα, LIF, LIF-Rα, gp130, SOCS1 выявляется в поверхностном эпителии и в эпителии желез в контроле у больных эндометриозом с наступившей или ненаступившей беременностью. Учитывая, что для sIL-1α, sIL-6, sLIF-R в крови было проведено определение лигандов, то для этих показателей в эндометрии осуществлялось выявление экспрессии соответствующих рецепторов IL-1RI, IL6-Rα, LIF-Rα. Нами не приведены данные об экспрессии перечисленных показателей в клетках стромы эндометрия, так как эти показатели были низкими и статистически незначимыми.

Установлено, что минимальное статистически значимое значение экспрессии IL-1RI, LIF, LIF-Rα, gp130, SOCS1 наблюдается в поверхностном эпителии эутопического эндометрия и в эпителии желез у больных с эндометриозом и ненаступившей беременностью. Для IL6-Rα статистически значимых различий у обследованных больных не обнаружено.

Следовательно, у больных эндометриозом и ненаступившей беременностью по отношению к больным с наступившей беременностью и нормативным значениям наблюдается снижение экспрессии IL-1RI, LIF, LIF-Rα, gp130, SOCS1 в поверхностном эпителии и эпителии желез эутопического эндометрия в середину секреторной фазы менструального цикла.

Известно, что показатели наступления беременности у больных с минимальными или умеренными проявлениями эндометриоза как в нормальных овуляторных циклах, так и после ЭКО/ИКСИ могут быть улучшены после хирургического лечения, тогда как послеоперационная гормональная терапия не оказывает влияния на наступление беременности [11, 43]. Тем не менее в рандомизированном контролируемом исследовании при назначении в течение 3—6 мес терапия с аналогами ГнРГ было показано влияние этого воздействия для улучшения результатов последующего применения ЭКО/ИКСИ [35]. В то же время не известно, являются ли эти более высокие показатели частоты наступления беременности у больных с эндометриозом после лечения результатом воздействия на эндометрий или на яйцеклетку?

Результаты проведенного нами исследования поддерживают предыдущие наблюдения о снижении экспрессии LIF в эпителии эутопического эндометрия при бесплодии у женщин с эндометриозом [13]. Снижение экспрессии LIF, выявляемое в секреторную фазу эутопического эндометрия, связано с неблагоприятным прогнозом наступления беременности у женщин с необъяснимым бесплодием [16]. Кроме того, у женщин с бесплодием после гистерэктомии в связи с аденомиозом было выявлено снижение содержания LIF в смывах из полости матки. В том же исследовании показано, что содержание LIF в смывах из полости матки у женщины с аденомиозом и без бесплодия не отличалось от контрольных значений LIF [45].

С другой стороны, показаны статистически незначимые различия содержания LIF в смывах из полости матки, которые коррелировали с низким уровнем экспрессии мРНК LIF в эндометрии у 14 бесплодных женщин с I—II стадией эндометриоза по сравнению с контролем [26]. В отличие от результатов E. Dimitriadis и соавт. [13] приходят к выводу о том, что нет никаких дефектов LIF в эутопическом эндометрии по отношению к LIF у женщин с низкой стадией эндометриоза.

В наших исследованиях в эндометрии в середине секреторной фазы экспрессия LIFR и gp130 была локализована преимущественно в эпителии и со слабой экспрессией в строме, как это было опубликовано ранее [6, 10, 36].

Роль LIFR и gp130 в эндометрии и в имплантации неизвестна. Недавно было показано снижение имплантации эмбрионов у мышей с делецией гена gp130 [39]. В эпителии эутопического эндометрия у женщин с необъяснимым бесплодием экспрессия gp130 была снижена [5, 40].

Трансдукция сигнала семейства IL-6 через JAK/STAT у млекопитающих при имплантации эмбриона и развитии трофобласта может регулироваться через белки SOCS [15]. SOCS1 был впервые выявлен в эндометрии человека в 2009 г. в эпителии нормального эндометрия, и было высказано предположение о роли SOCS1 в дисрегуляции эндометрия у женщин с необъяснимым бесплодием [5].

Несколько исследовательских групп попытались определить в сыворотке или плазме крови биомаркеры с достаточной чувствительностью и специфичностью, которые могли быть использованы в качестве диагностических и минимально-инвазивных тестов для раннего выявления эндометриоза. Наиболее перспективной до сих пор является комбинация определения экспрессии IL-6, IL-8 и CA-125, которая была предложена в работе [25]. В нашем исследовании в фазе секреции содержание IL-6 в сыворотке крови не было увеличено у женщин с эндометриозом по сравнению с контрольной группой. То, что мы не смогли воспроизвести эти результаты, конечно, вызывает разочарование и не может быть легко объяснено. При анализе ПЖ мы использовали те же реагенты и статистический метод, как и при анализе сыворотки крови. В ПЖ нами были обнаружены достоверно значимые различия содержания IL-6 между группами.

Клетки крови и эндометриоидные имплантаты являются источником IL-1 и IL-6 в ПЖ [18, 34]. Более 10 лет назад данные о негативных последствиях воздействия этих интерлейкинов на фертильность женщин с эндометриозом были признаны несостоятельными [44]. С тех пор, только в одном исследовании сообщалось о повышении уровня IL-1α в сыворотке крови и ПЖ у бесплодных женщин с эндометриозом по сравнению с контрольной группой женщин с неиммунной формой бесплодия [20]. Уровень IL-1α был самым высоким в ПЖ, и он увеличивался в зависимости от стадии эндометриоза.

Проведенные нами исследования (табл. 3) плотности (инфильтрации) нервного волокна pgp 9.5 в эутопическом эндометрии и экспрессии рецепторов эстрадиола (ЭР), ЭР-α, ЭР-β, прогестерона ПР-A+B, ПР-B в ядрах поверхностного эпителия, эпителия желез и стромальных клетках эндометрия показали, что у больных эндометриозом и с ненаступившей беременностью по отношению к больным с наступившей беременностью и нормой наблюдается увеличение плотности (инфильтрации) нервного волокна pgp 9.5, снижение экспрессии ПР-A+B, ПР-B (down-regulation) и повышение экспрессии ЭР-α (up-regulation). Между экспрессией ПР-A+B, ПР-B в ядрах поверхностного эпителия и эпителия желез у больных эндометриозом и с наступившей беременностью и контрольными показателями у здоровых женщин без эндометриоза таких различий не наблюдалось, а экспрессия ЭР-α была повышена (up-regulation). Показано, что установленные изменения связаны с особенностями фенотипической характеристики эутопического эндометрия, несомненно, могут влиять на рецептивность и приводить к развитию субфертильности при эндометриозе [3].

Продолжением этих исследований являются результаты, подученные в ходе выполнения настоящего исследования (см. табл. 3). Показано, что экспрессия IL-1RI, LIF, LIF-Rα, gp130, SOCS1 при наличии у больных второго фенотипа, а именно ненаступления беременности, характеризуется низкими величинами, за исключением IL6-Rα с умеренной экспрессией.

Суммируя предварительные данные и результаты проведенного исследования, следует отметить низкую экспрессию в эутопическом эндометрии у больных с перитонеальной формой эндометриоза и с ненаступившей беременностью ПР-A+B, ПР-B, IL-1RI, LIF, LIF-Rα, gp130, SOCS1, высокую экспрессию ЭР-α, высокую плотность pgp 9.5. Следовательно, между экспрессией изоформ ядерных рецепторов прогестерона (ПР-A+B, ПР-B), эстрадиола (ЭР-α) и экспрессией интерлейкинов (IL-1RI, LIF, LIF-Rα, gp130, SOCS1) имеется прямая корреляция. Чем ниже экспрессия рецепторов прогестерона и выше экспрессия ЭР-α, тем ниже экспрессия изученных интерлейкинов.

Pros et cons. Данные о каскаде аутокринных, интракринных, паракринных и эндокринных [1] сигнальных путей для LIF, IL-1 и IL-6 представлены на схеме:

— каскад реакций LIF: LIF — лиганд, LIF-Rα — рецептор, gp130 — трансмиттер, SOCS1 — ингибитор. Лиганд (LIF) экспрессируется эпителиальными клетками эндометрия для аутокринных, интракринных и паракринных сигнальных путей, в то время как LIF в сыворотке крови участвует в эндокринной регуляции;

— каскад реакций IL-1: IL-1 — лиганд, IL-1RI — рецептор, gp130 — трансмиттер, SOCS1 — ингибитор. Лиганд (IL-1) экспрессируется эпителиальными клетками эндометрия для аутокринных, интракринных и паракринных сигнальных путей, в то время как IL-1 в сыворотке крови участвует в эндокринной регуляции;

— каскад реакций IL-6: IL-6 — лиганд, IL6-Rα — рецептор, gp130 — трансмиттер, SOCS1 — ингибитор. Лиганд (IL-6) экспрессируется эпителиальными клетками эндометрия для аутокринных, интракринных и паракринных сигнальных путей, в то время как IL-6 в сыворотке крови участвует в эндокринной регуляции.

Учитывая, что gp130 и SOCS1 представляют единую систему молекул, обеспечивающих проведение сигнала для семейства IL-6 и IL-1, его интенсивность и специфичность, следует предположить, что с уменьшением интенсивности экспрессии ПР-A+B, ПР-B и повышением экспрессии ЭР-α снижаются или искажаются сигнальные пути: LIF→ LIF-Rα →gp130→ SOCS1 и/или IL-1→ IL-1RI→ gp130→ SOCS1. На рецепторы LIF-Rα, IL-1RI, IL6-Rα может оказывать воздействие любой вид специфической активации за счет LIF, IL-1, IL-6, но прохождение дальнейшего сигнала в клетке и ответная реакция контролируются gp130 и SOCS1.

Следовательно, как изменение взаимодействий между лигандом и рецептором для прохождения сигнала LIF→ LIF Rα и IL-1→ IL-1RI, так и состояние системы gp130 и SOCS1 сопряженной с ядерными рецепторами ПР-A+B, ПР-B, ЭР-α, обеспечивают специфические прогестерон- и эстрогензависимые реакции и соответствующие преобразования эндометрия: децидуализация→наступление беременности или недецидуализация→ненаступление беременности. Нарушения сигнальных путей могут быть одними из важнейших механизмов, регулирующих специфические реакции эндометрия на наступление беременности. Нарушения прохождения сигнала, а следовательно, невозможность реализации активации специфических метаболических преобразований в поверхностном эпителии и эпителии желез приводят к отсутствию децидуализации в строме и ненаступлению беременности.

Полученные сравнительные результаты экспрессии сигнальных путей для LIF, IL-1, IL-6 показывают, что в эутопическом эндометрии при эндометриозе наблюдается изменение каскада реакций для LIF и IL-1, а для IL-6 этих изменений не обнаружено. Обращает на себя внимание тот факт, что LIF относится к семейству IL-6, но у IL-6 таких изменений нет. Мы понимаем, что использованный иммуногистохимический метод является полуколичественным, в то же время количественное определение изученных параметров в сыворотке крови и ПЖ подтверждает данные, полученные иммуногистохимическим методом. По этическим соображениям в нашем исследовании не было сравнительной группы с включением нелеченных больных с эндометриозом для оценки возможного вклада хирургического лечения и/или лечения ГнРГ в подавление наступления беременности. Еще предстоит сопоставить результаты в сравнительной группе, которые могли бы подтвердить или опровергнуть нарушения экспрессии других молекулярных маркеров эндометрия при отсутствии наступления беременности или влияния хирургического удаления эндометриоидных гетеротопий брюшины и/или лечения ГнРГ. Необходимо отметить, что известные методы лечения эндометриоза (хирургический метод и ГнРГ), как показали наши международные исследования, опубликованные в 2015 г., не влияют на фенотипические свойства эутопического эндометрия и, следовательно, не оказывают воздействия на его состояние и на наступление беременности у больных с перитонеальной формой эндометриоза и бесплодием [7]. Поиск таргетных способов воздействия на фенотипические свойства эндометрия при эндометриозе является весьма перспективным направлением дальнейших исследований. Будут ли успешными эти усилия и будут ли получены стабильные, воспроизводимые и клинически значимые эффекты, покажет только время и многоцентровая международная научная кооперация. Несомненно, что для разработки таких методов необходимы высокотехнологичные и высокостатистически значимые научные результаты.

В опубликованной В.А. Бурлевым статье в 2015 г. показано, что инфламаторный стресс включает два состояния: ангиогенно-инфламаторный стресс и инфламаторно-ангиогенный стресс в зависимости от преобладания в патологическом очаге и особенностей реакции организма на него ангиогенных или инфламаторных компонентов [2]. Для ангиогенно-инфламаторного стресса характерны клинические проявления эндометриоза и спаек малого таза, а для инфламаторно-ангиогенного стресса — хронический сальпингоофорит и хронический эндометрит. Эти разграничения подтверждены соответствующими изменениями на системном уровне и в тканях. Так, для системных изменений при ангиогенно-инфламаторном стрессе характерно увеличение в крови по степени значимости: ангиогенеза, уровня инфламаторных активаторов, инфламаторных белков острой фазы, продуктов деструкции тканей, а для инфламаторно-ангиогенного стресса — уровня инфламаторных активаторов, инфламаторных белков острой фазы, продуктов деструкции тканей, ангиогенеза. Для изменений в тканях (эутопический и эктопический эндометрий, клеточные структуры спаек) при ангиогенно-инфламаторном стрессе характерно увеличение по степени значимости: ангиогенеза, уровня инфламаторных активаторов, снижение уровня инфламаторных ингибиторов, а для инфламаторно-ангиогенного стресса — повышение уровня инфламаторных активаторов, снижение уровня инфламаторных ингибиторов, увеличение ангиогенеза.

Эти данные подтверждаются и углубляются полученными результатами по степени проникновения в проблему (см. схему). Объединяющий механизм для инфламаторных реакций при эндометриозе дополняется сопряжением их с ядерными рецепторами ПР-A+B, ПР-B, ЭР-α в эутопическом эндометрии. Следует предположить, что и в эктопическом эндометрии, и в спайках брюшины могут наблюдаться аналогичные реакции. Нарушения адекватного сопряжения между внешними повреждениями, внутриклеточными посредниками и геномным детерминированием являются весьма существенным основанием для разнообразных клинических проявлений эндометриоза.

Таким образом, проведено сравнительное исследование у женщин с I—II стадией перитонеальной формы эндометриоза и вторичным бесплодием по отношению к контролю. Пациенткам с эндометриозом было проведено хирургическое лечение с последующим лечением аналогами ГнРГ, после этого у них в течение 12-месячного периода осуществлялась регистрация наступления беременности. Показано снижение экспрессии LIF, LIF-Rα, gp130 и SOCS1 в эутопическом эндометрии больных в группе с ненаступившей беременностью. Кроме того, у этих больных наблюдалось в сыворотке крови снижение содержания LIF и увеличение содержания IL-1α выше нормативных значений. Содержание IL-1α и IL-6 в ПЖ было также выше в группе больных с ненаступившей беременностью. Полученные данные о выявлении в сыворотке крови уровня LIF меньше 21,1 пг/мл и снижении экспрессии LIF, LIF-Rα, IL-1RI, gp130, SOCS1 в поверхностном эпителии и в эпителии желез эндометрия могут быть использованы для прогноза наступления беременности у больных с перитонеальной формой эндометриоза.

Благодарности. Выражаем благодарность professor Matts Olovsson и medical doctor Christian Moberg, Department of Women’s and Children’s Health, Uppsala University, Uppsala, Sweden за участие в обсуждениях и поддержку. Работа выполнена по теме: «Изучение ассоциации между эндометриальными маркерами и фертильностью у женщин с и без эндометриоза» (госрегистрация России в НТИМИ № 0465/03/10). Финансовая, научная, правовая и политическая поддержка осуществлялась Шведской Королевской Академией наук, Шведским медицинским Исследовательским Советом (гранд № 8683), Фондом планирования семьи в Уппсале, Университетом Уппсалы, Швеция, ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова», Минздрава России и Минздравом России.