В последние годы отмечается четкая тенденция к росту частоты эндометриоза, который занимает одно из лидирующих мест в структуре гинекологических заболеваний. По данным отечественной официальной статистики [1], за 10 лет заболеваемость возросла на 72,9%. При этом негативная тенденция сложилась не только в России, но и во всем мире, где эндометриоз вошел в пятерку самых распространенных гинекологических заболеваний. По данным разных авторов, эндометриоз встречается в популяции у 5—10% всех женщин репродуктивного возраста и у 20—30% женщин с первичным и вторичным бесплодием. В наши дни им болеет в среднем каждая десятая женщина репродуктивного возраста, или 176 млн во всем мире [2]. Заболевание характеризуется разрастанием эндометриоидных гетеротопий в виде желез и стромы эндометрия вне матки, которые сходны по строению и функции с эндометриальной тканью. Нередко эндометриоз сочетается с другими гормонально обусловленными заболеваниями, в частности, миомой матки, гиперпластическими процессами эндометрия и рядом других. Патогенез эндометриоза до конца не изучен. Большая роль (наряду с другими факторами) в настоящее время отводится ретроградному забросу менструальной крови и фрагментов эндометрия из матки в брюшную полость и имплантации участков эндометрия путем диссеминации эндометриоидной ткани по кровеносным и лимфатическим сосудам [2]. К наиболее значимым факторам, определяющим, произойдет ли имплантация клеток эндометрия, попавших в брюшную полость при ретроградной менструации, относят следующие.

1. Воспалительная реакция создает наиболее благоприятную почву для адгезии и инвазии эктопированных клеток эндометрия. Как было установлено, между повышенной активностью металлопротеиназ, с особой интенсивностью разрушающих мезотелий, и увеличенным содержанием провоспалительных цитокинов интерлейкина-1 (ИЛ-1), фактора некроза опухоли и трансформирующего фактора роста в перитонеальной жидкости существует отчетливая связь.

2. Длительность менструального кровотечения, состояние цервикального канала (при его сужении объем ретроградной крови возрастет) и маточно-трубного просвета определяют объем менструальной крови в полости матки и вероятность эндометриоза.

3. Способностью к внедрению в ткани обладают не все попавшие в брюшную полость железистые фрагменты эндометрия, а только отдельные клетки. Кроме того, эндометриоидные клетки очень жизнеспособны — они поддерживают пролиферативную активность и способствуют прорастанию сосудов в область эндометриоидной гетеротопии. В эндометриоидных очагах под влиянием фермента ароматазы происходит синтез эстрадиола из андростендиона и тестостерона, проникающих в гетеротопии из периферической крови. Таким образом, эндометриоидные имплантаты совершенно автономно могут продуцировать эстрогены и в условиях локального гиперэстрогенизма стимулировать свой рост и развитие. Гиперэстрогенный фон также поддерживается благодаря относительному дефициту прогестерона, который может возникать вследствие уже упомянутых генетических нарушений и, в частности, дефекта фермента 17β-гидроксистероиддегидрогеназы, обусловливающих нарушения на уровне прогестероновых рецепторов [2].

Основным клиническим симптомом эндометриоза, как известно, является дисменорея различной степени выраженности. Причиной болезненных менструаций являются циклические менструальноподобные изменения в эндометриоидных гетеротопиях, которые секретируют жидкость, содержащую простагландины, являющиеся мощными стимуляторами маточных сокращений и тонуса сосудов. Диспареуния, предменструальные и постменструальные кровяные выделения, гиперполименорея, дизурия и бесплодие — вот неполный перечень клинических проявлений и жалоб больных с эндометриозом.

Эндометриозом в большинстве своем страдают женщины репродуктивного возраста, у которых крайне важно сохранить фертильность. Основными методами лечения эндометриоза являются хирургический и медикаментозный, каждый из которых имеет свои показания и противопоказания, преимущества и недостатки, и в принципе цели и место каждого из них в ведении больных определены. Принцип сохранения фертильности заложен в Глобальный консенсус по ведению больных эндометриозом 2013 г. [3] и разработанных на его основе российских Клинических рекомендаций по ведению больных эндометриозом 2014 г. [4], где отражена новая стратегия — терапия по возможности должна быть консервативной. А именно — эндометриоз следует начинать лечить медикаментозно и лишь при отсутствии положительного эффекта на протяжении 6 мес решать вопрос о целесообразности оперативного вмешательства. Однако, даже если спустя 6 мес необходимость в хирургическом удалении очагов эндометриоза сохраняется, прекращать фармакотерапию, согласно Глобальному консенсусу, не следует: «…в рутинной практике медикаментозное лечение по отношению к хирургическому следует использовать в качестве вспомогательного, причем как до операции, так и после — для профилактики рецидивов эндометриоза…» [3]. В настоящее время наряду со ставшими уже традиционными медикаментозными методами лечения эндометриоза, такими как использование антипрогестинов (даназол и его аналоги, мифепристон), агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона — а-ГнРГ (бусерелин, гозерелин и др.), активно применяется и изучается использование контрацептивных препаратов в лечении этого сложного заболевания. Этому методу фармакотерапии в последние годы уделяется особое внимание ввиду его высокой приемлемости и относительно небольшого числа побочных реакций. Для фармакотерапии, в соответствии с консенсусом и рекомендациями [3, 4], предложены препараты первой линии:

— комбинированные гормональные контрацептивы;

— прогестины;

— нестероидные противовоспалительные средства, анальгетики.

К препаратам второй линии относятся:

— агонисты ГнРГ + возвратная терапия;

— левоноргестрелвыделяющая внутриматочная система.

При этом выбор препарата и длительность терапии в первую очередь зависят от клинического варианта эндометриоза (симптомов и стадии по данным лапароскопии) и во многом — от возраста женщины и сроков до планируемой беременности. Цель медикаментозной терапии эндометриоза — остановить его прогрессирование путем подавления секреции эстрогенов яичниками, в частности, наиболее активного из них — 17β-эстрадиола, подавить овуляцию, индуцировать гипоэстрогению, вызвать атрофию очагов эндометриоза. Гормональные препараты для лечения эндометриоза начали применяться с 1970 г. Вначале это были гестагены — синтетические аналоги прогестерона. В дальнейшем, с 1980 г., лидирующее место в лечении заняли даназол и его аналоги, а с 1990 г. в клиническую практику стали внедряться а-ГнРГ. Препараты всех трех групп применяются как монотерапия при малых формах эндометриоза и в составе комплексной терапии для предоперационной подготовки и послеоперационного противорецидивного лечения [5]. Даназол долгое время был референтным методом терапии эндометриоза. Путем подавления секреции гонадотропинов препарат вызывает обратимую медикаментозную аменорею, подавляет секрецию эстрадиола яичниками и оказывает непосредственное тормозящее действие на эндометриоидные очаги. Но в процессе его применения у большинства пациенток (до 8,5%) возникают побочные реакции: прибавка массы тела, симптомы гиперандрогении (уменьшение молочных желез, гирсутизм, отеки, депрессия и др.), что обусловлено его андрогенным и анаболическим действием, в частности, изменением толерантности к глюкозе. Действие а-ГнРГ также опосредованно через гипоталамус—гипофиз, в результате чего происходит уменьшение гонадотропной, а затем и яичниковой секреции и атрофия эндометриоидных очагов. Аналоги ГнРГ не дают андрогенный и анаболический эффекты, но могут оказывать отрицательное влияние на костный метаболизм, вызывая иногда при применении более чем в течение 3 мес резорбцию костной ткани. Состояние, возникающее при их применении, — это медикаментозная менопауза с частым развитием менопаузального синдрома, иногда требующего применения менопаузальной гормональной терапии.

История применения гестагенов самая давняя. Начиная с 50-х годов XX века стало известно, что комбинация относительно больших доз пероральных эстрогенов и гестагенов инициирует аменорею и изменения эндометрия, имитирующие ранние стадии беременности. В 1956 г. R. Kistner пришел к выводу, что подавление менструальных кровотечений и индукция псевдобеременности в эндометрии могут быть терапевтически полезными для женщин с эндометриозом. Однако автор использовал дозировки, воспринимающиеся сегодня как очень высокие (до 0,6 мг/сут этинилэстрадиола и 40 мг/сут норэтинодрела), что обусловливало ряд побочных реакций в связи с необходимостью длительного лечения и остаточным андрогенным эффектом.

Внедрение новых гестагенных компонентов и снижение дозировок эстрогенов, эффективность современных комбинированных пероральных контрацептивов (КОК) значительно повысились, особенно в комплексной противорецидивной терапии. Побочные реакции при их применении менее выражены, они не влияют на метаболические процессы, не возникает медикаментозная аменорея, в связи с чем эта группа лекарственных средств особенно приемлема для пациенток молодого возраста. Однако в ряде исследований было показано, что основные побочные эффекты, возникающие при приеме КОК, проявляются в свободный от приема препарата семидневный интервал. С целью снижения числа побочных реакций, а также учитывая, что действие КОК зависит от длительности применения и достигает максимума в конце цикла лечения, а в течение последующих 7 дней интервала уровень естественных гонадотропинов повышается, была предложена схема пролонгированного приема комбинированных пероральных контрацептивов [6]. В настоящее время длительное использование (в схемах пролонгированного приема) низкодозированных пероральных контрацептивов, содержащих 20 мкг этинилэстрадиола, успешно применяется в качестве поддерживающей терапии после полного курса приема а-ГнРГ у пациенток с эндометриозом. Такая схема наиболее показана пациенткам с частичным уменьшением боли на фоне применения а-ГнРГ, нуждающимся в продолжительной терапии и планирующим наступление беременности. Длительный прием низкодозированных пероральных контрацептивов также применяется у женщин с рецидивирующими болями в области малого таза после хирургического вмешательства по поводу эндометриоза [7].

P. Sulak и соавт. [8], изучавшие возможность применения схем длительного использования КОК, отметили, что при стандартной схеме их применения (21 день с интервалом 7 дней) женщины испытывают ряд проблем, связанных с менструациями, во время перерыва приема КОК. В проспективном открытом клиническом исследовании было показано, что 74% женщин, получавших КОК в пролонгированном режиме (63 дня приема таблеток с последующим семидневным перерывом), отметили уменьшение выраженности беспокоивших их жалоб и симптомов [8]. Применение только гестагенов (норэтистерол, дидрогестерон и др.) в непрерывном режиме и в необходимых, т. е. больших дозах, даже при использовании производных прогестерона, приводило к неизбежным «прорывным» и длительным кровотечениям, метаболическим нарушениям, что снижало приемлемость метода.

Прогресс в контрацепции, совершенствование прогестагенов позволили создать соединения с новыми свойствами, что определило новые возможности для дифференцированной терапии. Прогестаген диеногест был назван «гибридным» прогестагеном, так как в отличие от других он обладает свойствами производных как прогестерона, так и норстероидов. Позднее, после изучения свойств диеногеста, на его основе был синтезирован комбинированный контрацептивный препарат, что открыло новые возможности в лечении эндометриоза контрацептивными гормонами [10]. Диеногест — первый прогестаген, структурно близкий 19-нортестостерону, обладает клинически значимой антиандрогенной активностью и практически не влияет на метаболизм липидов, что определяет его сходство с производными прогестерона. Подобно 19-норстероидам, он обладает высокой биодоступностью, в связи с чем для биологического действия достаточно небольших доз. При сочетании с этинилэстрадиолом он обеспечивает хороший контроль цикла (отсутствие межменструальных кровотечений) и обладает выраженными гестагенными свойствами в связи с высокой специфичностью к гестагенным рецепторам. С производными прогестерона его роднит относительно слабое антигонадотропное и сильное периферическое действие, проявляющееся в подавлении секреции 17β-эстрадиола яичниками, отсутствие андрогенной активности и достаточно выраженный антиандрогенный эффект. Путем клинических исследований было показано, что диеногест способен активно влиять на клинические проявления эндометриоза как опосредованно — через подавление секреции эстрадиола яичниками, так и непосредственно на эндометриоидные гетеротопии, оказывая при этом еще и антиандрогенное действие на кожу и практически не влияя на метаболические процессы. Чрезвычайно важным является то, что для этого необходима значительно меньшая терапевтическая доза, чем при использовании ряда других прогестагенов. Было проведено множество экспериментальных и клинических исследований, касающихся эффективности различных доз диеногеста, его влияния на липидный и углеводный обмен, влияния непосредственно на эндометриоидные гетеротопии. В ряде исследований, в которых сравнивались эффективность и приемлемость аналогов гонадолиберина и диеногеста, выявлена перспективность применения диеногеста при эндометриозе, особенно у молодых женщин.

С. Moore и соавт. [9] приводят данные о 267 пациентках с эндометриозом, которые получали лечение диеногестом в течение 6 мес. По их данным, эффективность его была сравнима с даназолом и а-ГнРГ, однако безопасность и толерантность — значительно выше. Результаты эндоскопии после 6 мес лечения объективно свидетельствовали о полном исчезновении эндометриоидных гетеротопий или их частичной ремиссии у 85% больных. При дальнейшем наблюдении в течение 6 мес рецидивы заболевания отмечены только у 7,7% женщин. Приемлемость препаратов была высокой. Системные побочные эффекты проявлялись в виде тошноты, головной боли, депрессии; частота их была небольшая (10,5%). При этом многие женщины отметили улучшение состояния кожи, уменьшение акне, гирсутизма. Не было выявлено существенных изменений артериального давления, массы тела, функций печени, липидного спектра крови [9]. В ряде последующих работ было показано, что диеногест оказывает выраженное прямое ингибирующее действие на пролиферацию эндометриоидных гетеротопий, вызывая почти полную их регрессию. М. Cosson и соавт. (2002), сравнивая результаты лечения эндометриоза диеногестом и декапептилом, показали одинаковую их эффективность. Однако, как отметили авторы, «диеногест представляет собой новую терапевтическую альтернативу а-ГнРГ ввиду лучшей переносимости».

Прогестагены обычно используют для терапевтических целей в комбинации с эстрогенами, так как применение в виде монотерапии в непрерывном режиме снижает их приемлемость и нередко побуждает пациенток и врачей к отказу от этого метода лечения. Основная причина — «прорывные» кровотечения в связи с быстрой атрофией эндометрия, так как он более чувствителен к гестагенному влиянию, чем эндометриоидная ткань. Добавление малой дозы полусинтетического эстрогена (этинилэстрадиол) позволяет избежать этого эффекта. Клинические исследования показали, что КОК, содержащий диеногест, хорошо контролирует циклы. Межменструальные и «прорывные» кровотечения при обычной контрацептивной схеме приема препарата наблюдались крайне редко. Вместе с тем гипоменорея и аменорея встречались значительно чаще. Так, по данным С. Moore и соавт. [9], число женщин со скудными менструациями возросло в 2—3 раза при увеличении длительности приема препарата с целью контрацепции, аменорея возникла у 10% пациенток. Однако то, что снижало приемлемость диеногеста при контрацепции (гипо- и аменорея), оказалось весьма положительным при лечении эндометриоза [8]. Чрезвычайно важным является антиандрогенный эффект препарата, реализующийся через снижение уровня общего тестостерона (на 20—40%) и свободного тестостерона (на 45—60%). Из 11 000 женщин, получавших КОК, содержащий диеногест, в течение 6 циклов, 73% после окончания лечения отметили значительное улучшение состояния кожи, исчезновение или уменьшение акне. В ряде исследований было показано отсутствие отрицательного влияния препарата на липидный спектр крови, углеводный обмен и параметры гемостаза, что и определяет его хорошую приемлемость [7].

В последние годы подверглись пересмотру режимы применения контрацептивных гормонов. Отмечена четкая тенденция к уменьшению интервала между циклами приема таблеток, что обеспечивает больший ингибирующий эффект в отношении гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы и меньшее число побочных реакций. Внедряются в клиническую практику схемы так называемой пролонгированной контрацепции, когда препараты применяются в непрерывном режиме более 60 и 80 дней. Этот режим особенно перспективен для использования с лечебной целью, в том числе и для лечения эндометриоза. Уже в настоящее время можно говорить о положительном опыте применения КОК по продленной схеме. В целом, как свидетельствуют зарубежный опыт и отечественные исследования, интервал между циклами приема не должен превышать 4 дней при традиционной схеме лечения, при этом длительность лечения индивидуальна. Обобщая данные литературы и собственный клинический опыт, мы полагаем, что КОК, в состав которых входит диеногест, можно рекомендовать в следующих ситуациях:

— как самостоятельный метод, когда хирургическое лечение не показано или противопоказано;

— в качестве средства предоперационной терапии;

— для противорецидивной терапии.

Однако следует отметить, что вопрос о пролонгированной схеме лечения должен решаться строго индивидуально для каждой конкретной пациентки с учетом возможных показаний и противопоказаний.

Таким образом, в настоящее время сохраняется актуальным применение КОК в лечении эндометриоза, что базируется на результатах клинических исследований. Но всегда следует помнить, что лечение должно быть своевременным и дифференцированным, а показания к выбору терапии взвешенными.